<EMI ID=1.1> La présente invention concerne des dérivés éthers de 3-amino-l,2-propanodiol sous forme de sels d'addition à bonne tolérance physiologique.
<EMI ID=2.1>
pr�panodiol, qui contiennent des rentes aliphatiques inférieurs ramifiés, liés au groupe amino, et jouissent de propriétés pharmacologiques intéressantes, sont décrits par exemple dans
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
adrénergiques et s'emploient pour cette raison comme moyens
<EMI ID=5.1>
On admet,d'après les relations existant entre la constitution chimique et l'activité pharmacodynamique des
<EMI ID=6.1>
propanodiol est absolument nécessaire pour conférer à ces corps des propriétés thérapeutiques. Il s'ensuit que des dérivés de 3-amino-l,2-propanodiol qui contiennent des restes d'éthers non aromatiques en position 1, doivent être dépourvus d'effets physiologiques et il était donc imprévisible que les dérivés éthers hydro-aromatiques ou arylaliphatiques de 3-amino-l,2propanodiol se révéleraient comme étant des inhibiteurs 8 adrénergiques.
La présente invention a comma objet la préparation de nouveaux dérivés de 3-amino-le2-propanodiol sous forme de sels d'addition, qui se distinguent par une bonne tolérance
<EMI ID=7.1>
et peuvent faire office d'inhibiteurs 8-adrénergiques à très faible degré de toxicité.
<EMI ID=8.1>
vention, qui sont des sels d'addition répondant à la for-
<EMI ID=9.1>
physiologique:
<EMI ID=10.1>
où R représente un radical cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, R' représente un radical isopropyle, butyle tertiaire, cyclohexyle ou benzyle et HX représente un acide
<EMI ID=11.1>
teurs actifs des récepteurs 0-adrénergiques et sont sensiblement moins toxiques que les préparations analogues connues. C'est grâce à ces propriétés que les composés selon l'invention se prêtent à l'emploi comme produits pharmaceutiques dans la pratique clinique.
Les composés selon l'invention contiennent des noyaux cyclopentylé ou cyclohexyle non polaires tridimensionnels au lieu des noyaux phényle ou naphtyle plans et partiellement polaires, présents dans les groupes de composés connus. Les composés IVa et IVb-XVb s'obtiennent selon l'invention par un procédé caractérisé par le fait qu'un cyclo-alkyloxy-époxy ou un arylalkyloxy-époxyde
répondant à la formule générale
<EMI ID=12.1>
(I-III), où R
est un radical cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, réagit
<EMI ID=13.1>
la formule générale R'NH2, où R' est un radical isopropyle, butyle tertiaire, cyclohexyle ou benzyle, dans un rapport
<EMI ID=14.1> basique de 3-amino-l,2-propanodiol ainsi obtenu est transforme avec un acide organique ou inorganique dans une proportion de 1,0-1,S =le par mole de base, au sein d'un mélange réactionnel composé de dissolvants organiques à polarité faible ou modérée, en un sel qui se distingue par une bonne tolérance physiologique et répond à la formule générale précédente. Des composés de ce groupe sont les
<EMI ID=15.1>
et les tableaux ci-après .
Les composés intermédiaires, à savoir les époxydes I-III, s'obtiennent à partir d'alcools répondant à la formule générale ROH, où R représente un radical cyclo-
<EMI ID=16.1>
2,3-époxypropane (épichlorhydrine) en présence d'éthërate
de trifluorure de bore comme catalyseur, le mélange réactionnel étant ensuite traité, sans élimination du dérivé halogène ainsi formé, avec une solution aqueuse de soude caustique
(50%) à 20-25[deg.]C en vue de la séparation de l'époxyde correspondant. Tous les composés en question ont été préparés suivant ce schéma.
Les composés selon l'invention exercent les
effets physiologiques suivants: ils ont une influence sur
<EMI ID=17.1>
teurs et exercent un effet antispasmodique. C'est surtout l'effet exercé par ces composés sur les récepteurs
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
Un des avantages de l'invention consiste en ce
<EMI ID=20.1>
de sels à bonne tolérance physiologique, dont la molécule contient des noyaux cyclopentyliques ou cyclohexyliques non polaires, exercent un effet inhibiteur prononcé sur les
<EMI ID=21.1>
particulièrement faible.
L'invention est illustrée par la description détaillée des exemples suivants, dans lesquels est également
<EMI ID=22.1>
arylalkyloxy-époxydes, à partir desquels s'effectue la synthèse des composés en question.
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1>
dans un ballon à trois tubulures, équipé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux, d'un thermomètre et d'un entonnoir séparateur, de telle manière que la température du mélange réactionnel ne s'élève pas au-dessus de 55[deg.]C. L'addition dure trois heures, après quoi le mélange réactionnel cet encore agité pendant 3 heures à la température donnée. On
<EMI ID=26.1>
goutte a goutte à température ordinaire 28 g d'une solution
<EMI ID=27.1>
agiter pendant 4 heures à la température donnée et on'laisse le mélange réactionnel au repos jusqu'au lendemain. Le précipité de chlorure de sodium ainsi formé est éliminé par filtration et le filtrat est lavé avec de l'eau distillée
<EMI ID=28.1>
tillé sous vide (15mm de Hg). On obtient ainsi 70,30 g d'une
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1> condenseur à reflux et d'un entonnoir séparateur. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 15 heures à une température
<EMI ID=32.1> à la fin de la réaction. L'excès d'isopropylamine est éliminé par distillation et le produit est fractionné sous vide.
On recueille après la première distillation une fraction
dont le point d'ébullition s'élève à 137[deg.]C à 6 mm de Hg.
On obtient 9,93 g d'un liquide huileux incolore (77% de la
<EMI ID=33.1>
de produit pur (rendement: 61,3% de la quantité théorique). La base se sépare par cristallisation après 2 heures (point
<EMI ID=34.1>
Formule brute: C12H25N02. Poids moléculaire: 215,34 Teneurs mesurées : 67,10% de C - 11,65% de H - 6,61% de N
<EMI ID=35.1>
c) Chlorhydrate de l-cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropyl- <EMI ID=36.1>
On dissout 2,58 g (0,012 mole) de 1-cyclohexyloxy2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (base) (IV), obtenu par le procédé décrit ci-dessus (lb), dans 1 ml d'éther anhydre et on ajoute à la solution ainsi obtenue 0,48 g (0,0132 mole) d'acide chlorhydrique (4,74 ml d'une solution d'acide
<EMI ID=37.1>
100 ml de solution) en de petites portions successives en agitant et en refroidissant. On obtient ainsi un produit huileux, qui cristallise par trituration. On laisse la masse au repos jusqu'au lendemain, après quoi on isole le
<EMI ID=38.1>
propane, qui s'est séparé sous forme de minces cristaux, on le lave avec de l'éther absolu et on le sèche par évaporation sous vide.
<EMI ID=39.1>
après recristallisation du produit brut à partir de sa solution dans un mélange d'éther absolu et de dioxane (60:1).
<EMI ID=40.1>
5,18% de N
<EMI ID=41.1>
5,56
<EMI ID=42.1>
On ajoute graduellement, en de petites portions, 0,25 g (0,0022 mole) d'acide maléique, dissous dans de
<EMI ID=43.1>
dans de l'éther absolu, ce qui donne un liquide huileux, qui cristallise rapidement. Le produit cristallisé est séparé par filtration du mélange réactionnel, lavé avec de
<EMI ID=44.1>
tion à partir de solution dans un volume 50 fois plus grand d'un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) donne
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
Teneurs mesurées : 57 , 81% de C - 9,07% de H - 3,95% de N
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
On ajoute graduellement, en de petites portions, 1,26 g (0,0055 mole) d'acide picrique, dissous dans 1 ml
<EMI ID=49.1>
hexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (base) (IV), préparé par le procédé décrit ci-dessus (lb). Cela donne un liquide huileux, qui cristallise lentement. On agite le produit cristallisé pendant 2 heures dans la solution-mère
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
On ajoute goutte à goutte en 3 heures 111,00 g
(1,2 mole) d'épichlorhydrine à un mélange de 103,20 g
(1,2 mole) de cyclopentanol (point de fusion: 137[deg.]C) et de
<EMI ID=53.1>
tubulures, équipé d'un condenseur à reflux, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un entonnoir séparateur, après quoi
<EMI ID=54.1>
de �oude caustique à 50% et de nouveau laissé au repos jusqu'au lendemain, après quoi on en sépare par filtration le chlorure de sodium (53 g) précipité pendant la réaction. Le produit liquide est lavé avec de l'eau distillée jusqu'à ce qu'il accuse un pH de 7 et puis séché sur du sulfate de sodium et fractionné sous vide. La première fraction
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
point de fusion s'élève à 80-84[deg.]C à 14 mm de Hg.
b) l-cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropane (base)(XI)
<EMI ID=58.1>
mole) de l-cyclopentyloxy-2,3-époxypropane, préparé par le procédé décrit ci-dessus (4a), à 9,64 g (0,09 mole) de benzyl-
<EMI ID=59.1>
on élimine l'excès de benzylamine par distillation et on
<EMI ID=60.1>
la quantité théorique) de l-cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylamino-propane à point d'ébullition de 172-175[deg.]C à 3 mm de Hg.
<EMI ID=61.1>
Teneurs mesurées: 72,80% de C - 8,90% de H - 5,95% de N
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1> pane (XIb)
On ajoute en agitant 1,30 g (0,011 mole) d'acide
<EMI ID=64.1>
préparé par le procédé décrit ci-dessus (4b). Il se forme un précipité blanc, qui est isolé par filtration après 5-6 heures, lavé trois fois avec 10 ml d'éther et séché à 70[deg.]C. On obtient
<EMI ID=65.1>
point de fusion de 86-91[deg.]0. Ce produit brut est recristallisé deux fois, d'abord à partir de sa solution dans de l'acétate d'éthyle (1:25) et puis à partir de sa solution dans un volume 30 fois plus grand d'un mélange d'acétate d'éthyle
et de n-hexane (1:1), ce qui donne 3,00 g de produit pur à
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
Teneurs mesurées: 62,17% de C - 7,90% de H - 3,90% de K
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
propane (XVb) a) l-benzyloxy-2,3-époxypropane (III)
On ajoute goutte à goutte 111,60 g (1,2 mole)
<EMI ID=70.1>
le mélange réactionnel au repos jusqu'au lendemain. On ajoute alors goutte à goutte 90 g (2,3 mole) d'une solution
<EMI ID=71.1>
On continue à agiter pendant 5 heures à cette même tempéra-
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
avec de l'eau distillée pour ramener le pH à 7. On sèche sur du sulfate de sodium et on purifie par fractionnement sous vide. On obtient ainsi comme deuxième fraction 78 g (39% de la valeur théorique) de 1-benzyloxy-2,3-époxypropane à point
<EMI ID=74.1>
décrit ci-dessus (5a), en agitant à 19,20 g (0,18 mole) de benzylamine dans un ballon à trois tubulures, équipé d'un agitateur,d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir séparateur et d'un thermomètre. On continue à agiter pendant 15
<EMI ID=75.1>
benzylamine est éliminé par distillation et le produit liquide est purifié par fractionnement sous vide. On obtient <EMI ID=76.1>
quide huileux,dont la température d'ébullition s'élève à
210-212[deg.]C à 2,5 mm de Hg.
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
(XVb)
On ajoute goutte à goutte en agitant 1,28 g (0,11
<EMI ID=80.1>
après 5-6 heures par filtration, lavé deux fois chaque fois avec 20 ni d'éther et sèche à 70[deg.]C. Rendement: 3,30 g
<EMI ID=81.1>
Le produit brut est recristallisé à partir de sa solution dans un volume 30 fois plus grand d'un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,56 g de cristaux aciculaires blancs à point de fusion de 89-91[deg.]C.
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
Les éthers de 3-amino-l,2-propandiol, mentionnés
<EMI ID=84.1>
décrits dans les exemples 1,4 et 5 ci-dessus.
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
Remarques
(1) Le rapport molaire époxyde: amine est égal à 1:1,5.%
(2) L'intervalle de température est caractérisé par deux va-
<EMI ID=91.1>
terminale du mélange réactionnel. Ce dernier est, dans
les présents cas, maintenu à la température d'ébullition pendant toute la durée de la réaction. Dans certains cas, la température a été maintenue aussi constante que possible.
<EMI ID=92.1>
une seule valeur de température.
(3) Le mélange réactionnel a été chauffé pendant une durée
totale de 16 heures, dont 9 heures à 100[deg.]C et 7 heures à
<EMI ID=93.1>
(4) Ces données on trait à la première fraction de distillation.
(5) Après des fractionnements répétés, le rendement est égal
à 58% de la valeur théorique.
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
Remarques
(1) Les composés ont été étudiés au point de vue pharmacologique sous les numéros de code ici mentionnés.
(2) La transformation de la base en maléate se fait avec 1,1
mole d'acide maléique; dissous dans de l'éther absolu, pour 1 mole de base. Dans les cas VIIIb-XIVb, on a employé de l'éther ordinaire.
(3) Les dissolvants ont été employés soit à l'état pur, soit
sous forme de mélanges dans les proportions indiquées. Il s'agit de n-hexane (hex.) et d'acétate d'éthyle.
(4) Parties volumétriques ou mélanges volumétriques pour 1 partie pondérale de bimaléate.
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
REVENDICATIONS
1.- Dérivés éthers de 3-amino-l,2-propanodiol sous forme de sels d'addition à bonne tolérance physiologique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante:
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
cyclohexyle ou benzyle, et HX représente un acide organique ou inorganique, monobasique ou dibasique.
2.- Procédé de préparation de dérives éthers de
<EMI ID=105.1>
<EMI ID = 1.1> The present invention relates to ethers derivatives of 3-amino-1,2-propanodiol in the form of addition salts with good physiological tolerance.
<EMI ID = 2.1>
pr � panodiol, which contain branched lower aliphatic annuities, linked to the amino group, and enjoy interesting pharmacological properties, are described for example in
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
adrenergic and are therefore used as means
<EMI ID = 5.1>
It is admitted, from the relationship between the chemical constitution and the pharmacodynamic activity of
<EMI ID = 6.1>
propanodiol is absolutely necessary to give these bodies therapeutic properties. It follows that 3-amino-1,2-propanodiol derivatives which contain non-aromatic ether residues in position 1, must be devoid of physiological effects and it was therefore unpredictable that the hydro-aromatic ether derivatives or 3-amino-1,2propanodiol arylaliphatics would appear to be 8-adrenergic inhibitors.
The present invention has as an object the preparation of novel derivatives of 3-amino-le2-propanodiol in the form of addition salts, which are distinguished by good tolerance.
<EMI ID = 7.1>
and can act as very low toxicity 8-adrenergic inhibitors.
<EMI ID = 8.1>
vention, which are addition salts corresponding to the
<EMI ID = 9.1>
physiological:
<EMI ID = 10.1>
where R represents a cyclohexyl, cyclopentyl or benzyl radical, R 'represents an isopropyl, tertiary butyl, cyclohexyl or benzyl radical and HX represents an acid
<EMI ID = 11.1>
active agents of O-adrenergic receptors and are significantly less toxic than known analog preparations. It is thanks to these properties that the compounds according to the invention are suitable for use as pharmaceutical products in clinical practice.
The compounds according to the invention contain three-dimensional nonpolar cyclopentyl or cyclohexyl rings instead of the planar and partially polar phenyl or naphthyl rings present in the groups of known compounds. The compounds IVa and IVb-XVb are obtained according to the invention by a process characterized in that a cyclo-alkyloxy-epoxy or an arylalkyloxy-epoxy
responding to the general formula
<EMI ID = 12.1>
(I-III), where R
is a cyclohexyl, cyclopentyl or benzyl radical, reacts
<EMI ID = 13.1>
the general formula R'NH2, where R 'is an isopropyl, tertiary butyl, cyclohexyl or benzyl radical, in a ratio
<EMI ID = 14.1> basic 3-amino-l, 2-propanodiol thus obtained is converted with an organic or inorganic acid in a proportion of 1.0-1, S = le per mole of base, in a reaction mixture composed of organic solvents of low or moderate polarity, in a salt which is distinguished by good physiological tolerance and corresponds to the preceding general formula. Compounds of this group are the
<EMI ID = 15.1>
and the tables below.
The intermediate compounds, namely the epoxides I-III, are obtained from alcohols corresponding to the general formula ROH, where R represents a cyclo- radical.
<EMI ID = 16.1>
2,3-epoxypropane (epichlorohydrin) in the presence of etherate
of boron trifluoride as catalyst, the reaction mixture then being treated, without removing the halogen derivative thus formed, with an aqueous solution of caustic soda
(50%) at 20-25 [deg.] C for the separation of the corresponding epoxide. All the compounds in question were prepared according to this scheme.
The compounds according to the invention exert the
physiological effects: they have an influence on
<EMI ID = 17.1>
tors and exert an antispasmodic effect. It is especially the effect exerted by these compounds on the receptors
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
One of the advantages of the invention is that
<EMI ID = 20.1>
salts with good physiological tolerance, the molecule of which contains nonpolar cyclopentyl or cyclohexyl rings, exert a pronounced inhibitory effect on
<EMI ID = 21.1>
particularly weak.
The invention is illustrated by the detailed description of the following examples, in which is also
<EMI ID = 22.1>
arylalkyloxy-epoxides, from which the synthesis of the compounds in question takes place.
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1> <EMI ID = 25.1>
in a three-necked flask, equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and separating funnel, so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 55 [deg.] C. The addition lasts three hours, after which the reaction mixture is further stirred for 3 hours at the given temperature. We
<EMI ID = 26.1>
drop by drop at room temperature 28 g of a solution
<EMI ID = 27.1>
stir for 4 hours at the given temperature and the reaction mixture is allowed to stand overnight. The sodium chloride precipitate thus formed is removed by filtration and the filtrate is washed with distilled water.
<EMI ID = 28.1>
vacuum filtered (15mm Hg). This gives 70.30 g of a
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1> reflux condenser and separator funnel. The reaction mixture is heated for 15 hours at a temperature
<EMI ID = 32.1> at the end of the reaction. The excess of isopropylamine is removed by distillation and the product is fractionated under vacuum.
A fraction is collected after the first distillation
boiling at 137 [deg.] C at 6 mm Hg.
9.93 g of a colorless oily liquid (77% of the
<EMI ID = 33.1>
of pure product (yield: 61.3% of the theoretical amount). The base separated by crystallization after 2 hours (point
<EMI ID = 34.1>
Molecular Formula: C12H25N02. Molecular weight: 215.34 Contents measured: 67.10% of C - 11.65% of H - 6.61% of N
<EMI ID = 35.1>
c) 1-Cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropyl- hydrochloride <EMI ID = 36.1>
2.58 g (0.012 mol) of 1-cyclohexyloxy2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (base) (IV), obtained by the process described above (lb), are dissolved in 1 ml of anhydrous ether and added to the solution thus obtained 0.48 g (0.0132 mol) of hydrochloric acid (4.74 ml of a solution of
<EMI ID = 37.1>
100 ml of solution) in successive small portions, stirring and cooling. An oily product is thus obtained, which crystallizes by trituration. The mass is left to stand overnight, after which the
<EMI ID = 38.1>
propane, which has separated out as thin crystals, is washed with absolute ether and dried by evaporation in vacuo.
<EMI ID = 39.1>
after recrystallization of the crude product from its solution in a mixture of absolute ether and dioxane (60: 1).
<EMI ID = 40.1>
5.18% N
<EMI ID = 41.1>
5.56
<EMI ID = 42.1>
0.25 g (0.0022 mole) of maleic acid, dissolved in water, is gradually added in small portions.
<EMI ID = 43.1>
in absolute ether, which gives an oily liquid, which crystallizes quickly. The crystallized product is separated by filtration from the reaction mixture, washed with
<EMI ID = 44.1>
tion from solution in 50 times the volume of a mixture of n-hexane and ethyl acetate (1: 1) gives
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
Contents measured: 57.81% C - 9.07% H - 3.95% N
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
1.26 g (0.0055 mol) of picric acid, dissolved in 1 ml, are gradually added in small portions.
<EMI ID = 49.1>
hexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (base) (IV), prepared by the method described above (lb). This gives an oily liquid, which crystallizes slowly. The crystallized product is stirred for 2 hours in the stock solution
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
111.00 g are added dropwise over 3 hours.
(1.2 mol) epichlorohydrin to a mixture of 103.20 g
(1.2 mol) of cyclopentanol (melting point: 137 [deg.] C) and of
<EMI ID = 53.1>
tubing, fitted with a reflux condenser, stirrer, thermometer and separating funnel, after which
<EMI ID = 54.1>
of 50% caustic and again left to stand overnight, after which the sodium chloride (53 g) precipitated during the reaction was filtered off. The liquid product is washed with distilled water until it reaches a pH of 7 and then dried over sodium sulfate and fractionated in vacuo. The first fraction
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
melting point is 80-84 [deg.] C at 14 mm Hg.
b) 1-cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropane (base) (XI)
<EMI ID = 58.1>
mole) of 1-cyclopentyloxy-2,3-epoxypropane, prepared by the process described above (4a), to 9.64 g (0.09 mole) of benzyl-
<EMI ID = 59.1>
the excess benzylamine is removed by distillation and
<EMI ID = 60.1>
the theoretical amount) of 1-cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylamino-propane with a boiling point of 172-175 [deg.] C at 3 mm Hg.
<EMI ID = 61.1>
Measured contents: 72.80% of C - 8.90% of H - 5.95% of N
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1> pane (XIb)
1.30 g (0.011 mol) of acid are added with stirring
<EMI ID = 64.1>
prepared by the method described above (4b). A white precipitate forms, which is isolated by filtration after 5-6 hours, washed three times with 10 ml of ether and dried at 70 [deg.] C. We obtain
<EMI ID = 65.1>
melting point 86-91 [deg.] 0. This crude product is recrystallized twice, first from its solution in ethyl acetate (1:25) and then from its solution in a 30 times greater volume of a mixture of acetate. ethyl
and n-hexane (1: 1) to give 3.00 g of pure product at
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
Measured contents: 62.17% of C - 7.90% of H - 3.90% of K
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
propane (XVb) a) 1-benzyloxy-2,3-epoxypropane (III)
111.60 g (1.2 mol) are added dropwise
<EMI ID = 70.1>
the reaction mixture to stand overnight. 90 g (2.3 mol) of a solution are then added dropwise.
<EMI ID = 71.1>
Stirring is continued for 5 hours at the same temperature.
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
with distilled water to bring the pH to 7. Dry over sodium sulfate and purify by fractionation in vacuo. As a second fraction, 78 g (39% of the theoretical value) of 1-benzyloxy-2,3-epoxypropane at the point
<EMI ID = 74.1>
described above (5a), stirring with 19.20 g (0.18 mol) of benzylamine in a three-necked flask, equipped with a stirrer, a reflux condenser, a separating funnel and 'a thermometer. We continue to stir for 15
<EMI ID = 75.1>
benzylamine is removed by distillation and the liquid product is purified by vacuum fractionation. We get <EMI ID = 76.1>
oily quid, the boiling point of which is
210-212 [deg.] C at 2.5 mm Hg.
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
(XVb)
1.28 g (0.11
<EMI ID = 80.1>
after 5-6 hours by filtration, washed twice each time with 20 µl of ether and dried at 70 [deg.] C. Yield: 3.30 g
<EMI ID = 81.1>
The crude product is recrystallized from its solution in a 30 times greater volume of a mixture of n-hexane and ethyl acetate, which gives 2.56 g of white needle crystals with a melting point of 89 -91 [deg.] C.
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
The ethers of 3-amino-1,2-propandiol, mentioned
<EMI ID = 84.1>
described in Examples 1, 4 and 5 above.
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
Notes
(1) The epoxide: amine molar ratio is equal to 1: 1.5.%
(2) The temperature interval is characterized by two va-
<EMI ID = 91.1>
end of the reaction mixture. The latter is, in
in the present cases, maintained at the boiling temperature throughout the reaction period. In some cases, the temperature was kept as constant as possible.
<EMI ID = 92.1>
only one temperature value.
(3) The reaction mixture was heated for a period of time
total of 16 hours, including 9 hours at 100 [deg.] C and 7 hours at
<EMI ID = 93.1>
(4) These data relate to the first distillation fraction.
(5) After repeated splits, the yield is equal
at 58% of the theoretical value.
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
Notes
(1) The compounds have been studied pharmacologically under the code numbers mentioned herein.
(2) The transformation of the base into maleate is done with 1.1
mole of maleic acid; dissolved in absolute ether, for 1 mole of base. In cases VIIIb-XIVb, ordinary ether was used.
(3) The solvents were used either in their pure state or
in the form of mixtures in the proportions indicated. These are n-hexane (hex.) And ethyl acetate.
(4) Volumetric parts or volumetric mixtures per 1 part by weight of bimaleate.
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
CLAIMS
1.- Ether derivatives of 3-amino-1,2-propanodiol in the form of addition salts with good physiological tolerance, characterized in that they correspond to the following general formula:
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
cyclohexyl or benzyl, and HX represents an organic or inorganic, monobasic or dibasic acid.
2.- Process for the preparation of ether derivatives of
<EMI ID = 105.1>