<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Nouveaux compost h4t4rocYC11quo8 de la guanidine et leur préparation.
La présente invention a pour objet de nou-
EMI1.2
veaux dérivée hètérocycliques de la gubnidine répondant à la formule générale 1
EMI1.3
dans laquelle.
Rl et R2 représentent chacun un groupe alkyle infé- rieur, R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou la groupe méthyle et Y et Z représentent, le premier, une liaison directe et, le second, un groupe -NH2 ou bien, le
<Desc/Clms Page number 2>
premier, un groupe NH et, le second, l'hy- ' drogène, ainsi que les sels d'addition que forment ce$ composés avec des acides*
Les deux groupes alkyles qui occupent les positions 2 et 6 du noyau pipéridinique peuvent avoir la configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre.
L'invention concerne également un procédé permettant de -- préparer, ces nouveaux composés, procède selon lequel on fait réagir un dérivé de l'hydrazine ré- pondant à la formule II
EMI2.1
dans laquolle R1 et R2 ont les significatoins données ci- dessus, soit 8) avec le sel d'addition que forme, avec un acide minéral, une S-alkyl-isothio-urée répondant à la formule III
EMI2.2
@ dans laquelle R et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, soit b) avec le sel d'addition que forme, avec un acide minéral, un dérivé du pyrazole répondant à la formule IV .
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
dans laquelle R3 et R4 ont les significations données plus haut et R et R' représentent chacun l'hydrogène ou le. groupe méthyle, soit c) avec un cyanamide répondant à la formule V
N = C - NH - R3 (V) dans laquelle R3 a la signification donnée plus haut, en présence d'un équivalent d'un acide, ou selon lequel d). on fait réagir un composé répondant à la formulo VI
EMI3.2
. dans laquelle R1 et R ont los significations indi- quées ci-dessus et X représente un resto d'acide réac- tif, avec une amino-guanidine répondant à la formule
VII .
EMI3.3
dans laquelle R3 et R ont los marnes significations que ci-dessus, on libère éventuellement la base du sel obtenu et on traite
<Desc/Clms Page number 4>
cotte base, si on 10 désire, par un acide minéral ou orga- nique.
Uno caractéristique commune des variantes opératoires qui viennent d'être exposées est que l'on in- troduit, dans le groupe hydrazino du composé II ou de l'amino-guanidine VII, respectivement un reste amidine ou un reste pipéridino-éthyle, Cette substitution peut se faire aussi bien sur l'atome d'azote secondaire que sur l'atome d'azote primaire et elle donne naissance à un composé de formule la ou à un composé de formule Ib :
EMI4.1
En général, il se forme dans la réaction un mélange des deux isomères possibles, mélange dans lequel le composé la prédomine quantitativement.
La structure des isomère. la et Ib se déduit du spectre de résonance magnétique nucléaire.
Pour réaliser le procédé de l'invention on peut par exemple opérer de la façon suivante.
<Desc/Clms Page number 5>
Au composé hydrazinique II dans un sol- vant approprié, comme par exemple l'eau ou des mélanges d'eau et d'alcanols inférieurs, on ajoute un sel minéral d'une S-alkyl-isothio-urée III, de préférence un chlorure, un iodure ou un sulfate. On laisse reposer le mélange pendant quelque temps à la température ambiante, et/ou on le chauffe pendant quelques heures à l'ébullition ! au cours de la réaction il se dégage un alkyl-morcaptan.
. Selon une variante du procédé on fait réagir le composé II avec des sels d'addition résultant de l'union d'acides minéraux à des amidino-pyrazolos ou à leurs produits de substitution nucléaire simples (for- mule IV), par exemple ..vec le l-amidino-3.5-diméthyl- pyrazole, dans un solvant approprié, à la température am- biante ou à température élevée.
Selon une autre variante du procédé on peut également faire réagir le composé II avec un cyanamide (formule V) dans un solvant approprié, comme l'éthanol, et en présence d'un équivalent d'un acide. Lorsque le composé hydraziniquo II n'est pas utilisé sous forme d'un de ses sels d'addition d'acides, il faut ajouter un acide, par exemple de l'acido sulfurique, à la solution réactionnelle, On opère a la température ambiante ou à température élevée.
Enfin on peut également arriver aux pro- duits finals I en faisant réagir un composé de formule VI, dans laquelle X désigne un reste d'acide réactif, plus particulièrement le chlore ou le brome, avec une amino- guanidine de formule VII. La réaction so fait à température élevée et dure de 1 heure à plusieurs heures. On peut
<Desc/Clms Page number 6>
éventuellement la réaliser en présence d'un solvant conve- nable.
Le produit final obtenu par l'une ou l'autre dos variantes précédentes est en général un mélange de sels d'addition d'acides des composés la et Ib.
Par cristallisation de ce produit brut dans un solvant polaire, comme par exemple des alcaols inférieurs ou un mélange d'un alcanol et d'eau, on isole le composé la pur sous forme d'un de ses sels d'addition d'acides, tandis que le sol correspondant du composé Ib reste dans la liqueur more. Si l'on veut isoler les doux produits de réaction la et Ib on peut séparer le produit réactionnel on ses constituants par cristallisation fractionnéo et/ou par chromatographie d'adsorption,
A partir des sels d'addition d'acides obtenus on peut préparer les bases libres la et Ib, do la manière habituelle, en particulier au moyen d'un échan- geur d'anions préalablement traité par un agent alcalin.
Pour préparer des sols d'addition d'aci- dos on fait réagir les bases libres avoc des acides miné- raux ou organiques, par exemple avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydriquo, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide fumariquo, l'acide maléiquo, l'acide tartrique
EMI6.1
et l'acide benzeno-sulfonique.
Les nouveaux dérivés do la guanidine, plus particulièrement la N-amino-N-(2-(cis-2.6-diméthyl-
EMI6.2
pipridino)-thyl]-9uanidino, so signalent par do pré- cieuses propriétés pharmacodynamiques. C'ost ainsi qu'ils provoquent, déjà à faibles dosos, sur les rats et los chiens hyportoniquos éveillés, une baisse importante do
<Desc/Clms Page number 7>
la pression sanguine, baisse qui se déclencha relative- ment vite et se maintient longtemps ot que l'on observo même lorsque les produits ont été administrée par la voio perorale. Par contre, la pression sanguine d'animaux d'essais normotondus n'est modifiée que pour dos dosos beaucoup plus élevéos.
Les composés on question ont une très faible toxicité et ils sont bien tolérés, même à dos doses relativement élevées, pendant dos durées assez longues..
Los nouveaux composés diffèrent, par leur type d'action, des antihypertansours connus jusqu'ici.
C'est ainsi que leur effet hypotenseur n'est précédé d'au- cune phase sympathomimétique 1'élévation do la prossion, du comme c'est le cas pour les autres bloqueurs/sympathique appartenant à la série de la guanidine, Contrairement aux antihypertonseurs du type des bloqueurs de ganglions, les composésde l'invention font preuve tout au plus d'une action éphémère de blocage des ganglions. En comparaison des antihypertonseurs de la série de la réserpine, ils se signalent par la faiblesse de leur composante sédative.
Les composés n'interviennent dans le ,métabolisme de la dihydroxy-phényl-alanine (DOPA) ni par une inhibition de la mono-amino-oxydase, ni par une . inhibition de la décarboxylase,
Los nouveaux dérivés do la gunaidine doivent donc trouver des applications comme médicaments, plus particulièrement pour le traitement do l'hypertension.
La dose quotidienne moyenne variera ontro 50 ot 500 mg.
<Desc/Clms Page number 8>
Les composés répondant aux formulas II et VI, que l'on utilise comme corps do départ, peuvent être préparés à partir dos 2.6-dialkyl-pipéridines cis ou trans, par exemple de la manière décrite ci-dessous. a) On prépare d'abord un dérivé N-hydroxy-éthylique en faisant réagir la dialkyl-pipéridine soit avec ,l'oxyde- d'éthylène, soit avec un Gster d'acide halogène-acétique, ester puis on réduit le groupe/avec l'hydrure double de lithium et d'aluminium.
On transforme le dérivé hydroxy- 'éthylique on un composé répondant à la formule VI dans laquelle X représente un reste d'acide réactif, par exemple la chlore, le brome ou un groupe toluène- sulfonique. A partir do ce composé VI on peut obtenir directement un composé do formule II par réaction avec l'hydrazine ou l'hydrato d'hydrazine ! mais l'on peut aussi faire réagir le composé VI avec une hydrazine acylée et éliminer ensuite le groupe acyle du composé formé, qui répond à la formule VIII
EMI8.1
' par hydrolyse alcaline, b) A partir do la 2.6-dialkyl-pipéridine on prépare,
au moyen de cyanure do potassium ot du formaldéhyde ou
<Desc/Clms Page number 9>
par réaction avec le bromacétonitrile ou le chloracétoni- trile en présence d'un accepteur d'acides, un dérivé cyano-méthylique répondant à la formule IX
EMI9.1
ou, au moyen du chloracétamide ou du bromacétamido, un expose répondant a la formule X
EMI9.2
on réduit la composé IX ou X, par exemple avec l'hydruro double de lithium et d'aluminium, en composé amino-éthyli- que correspondant répondant à la formule XI
EMI9.3
et on fait réagir co dernier avec la chloramino:
Les amidino-pyrazoles répondant à la for- mule IV,dans laquelle R3 et/ou R4 représentent le groupe méthyle, sont des composés que l'on no connaissait pas encore mais quo l'on peut prépaer à partir dos amino- guanidines correspondantes répondnat à la formule VII.
<Desc/Clms Page number 10>
C'est ainsi qu'on prépare par exemple, par réaction avec
EMI10.1
l'acétyl-ac4tone, les 1-amidino-3.5-diméthyl-pyrazoles méthylde sur le 9Foupe.9uanidino.
Los exemples suivants illustrent la pr6- sente invention sans aucunement on limiter la portée.
Les points de fusion ot les points d'ébullition y sont donnés non corrigés.
EXEMPLE 1 :
EMI10.2
N-[2-(cis-2:6-dim4thyl-pipôridino)-éÔhy1amino]guanidine et 'amino-rif.(2-(cis-2,b-.diméthyl..pipcridino)-dthyl j guanidine.
On chauffe à l'ébullition à reflux pon- dant 1 heure une solution de 1,71 g do 1-(2-hydrazino-
EMI10.3
éthyl)-cis-2.6.diméthy1-pipéridine et 1,75 g do chlorhy- 'drato du 1--amidino-3.5-dimGthyl-pyrazolQ dans 30 ml de 'loroforme. Ensuite on évapore sous pression réduite, on dissout le résidu dans do l'eau et, pour éliminer
EMI10.4
le 3:5-diméthyl-pyrazole forme, on extrait la solution aqueuse à trois reprises avoc du chlorure de méthylène.
Après quoi on évapore la solution aqueuse et on la sèche.
A partir du produit brut obtenu on isole soit la première composante mentionnée dans le titre en opérant comme décrit sous a) soit la seconde par la mode opératoire décrit sous b). a) On reprend le produit brut par du chlorure do méthylène, on ensemence la solution obtenue et on la laisse reposer à 0 C pendant 5 heures. On sépare les cristaux par fil- tration, on les reprend par environ 15 ml do chlorure do méthylène et on chauffe la suspension à l'ébullition
<Desc/Clms Page number 11>
pendant un court moment ; la substance non dissoute est à nouveau séparée par filtration et elle est séchéc sous pression réduite.
Le monochlorhydrate de la N-[2-
EMI11.1
(cis-2;6-diméthyl-pipéridino)-éthylamino]-guanidino ainsi obtenu est recristallisd dans un mélange d'dthanol et d'éther ou de méthanol et dtéthori Il,fond à 13-16 C. b) On dissout la produit brut dans un pou d'éthanol, on ajoute à la solution un équivalent d'uno solution étha- noliquo d'acido chlorhydriquo, on l'onsomonco ot on la laisse reposor au réfrigérateur. Au bout d'un cortain
EMI11.2
temps, 1e, dichlorhydrate do la N-amino-N-[2-(cis-2.6- diméthyl-pip6ridino) e.thyll-guanidino a cristallisé.
Son point do fusion est de 2 -222 C après cristallisa- tion dans l'éthanol.
EMI11.3
La 1-(2-hydrazino-ôthyl)-cis-2+6-dimôthyl- pipéridine nécessaire comme corps do départ peut être préparée do la façon suivante. On chauffo à l'autoclave
EMI11.4
à 100 C pondant 18 heures la .cis-2.6-dim6thyl-pipdridino avoc do l'oxyde d'ethyleno en présence d'une trace d'eau.
On fait réagir la 1-(2-hydroxy-4thyl)-cis-2.6-dimôthyl- p1péridino formdo, dans du benzène absolu, la tompê- raturo ambiante et tout on agitant, avoc du chlorure do thionylo, et l'on obtient ainsi le chlorhydrato de la
EMI11.5
à-(2-chloréthyl)-cis-2.6-diméthyl-pipéridino fondant à 177-178 C. Ensuite on agite la composé chloréthyliquo en solution chloroformiquo pondant plusieurs heures
EMI11.6
avoc l'hydrate d'hydrazînop à la tompdraturo d'dbulli- tion après refroidissement on sépare la coucho chloro- formiquo, on oxtrait la phase aqueuse avec du chloro- formo, on dvaporo les phases organiques réunies ot séchées
<Desc/Clms Page number 12>
sur sulfate de magnésium et on fractionne le résidu sous vide.
Le produit chercha passe à 128-133 C sous 11 mm de morcuro.
EMI12.1
Cependant, la 1.(2-hydroxy-dthyl)-cis- 2.6-dimethyl-pipéridine peut également être préparée de la manière décrite ci-dessous.
On chauffe à l'ébullition pendant 18 heu-
EMI12.2
res une solution de 11,3 g de cis-2.6-dim6thyl-pipéridine et de 8,35 g de bromacétate d'éthyle dans 100 ml de ben- zène; au bout d'environ 15 minutes le bromhydrate de la
EMI12.3
cis-2.6-diméthyl-pipéri,Une commence à précipiter à l'état cristallisé. Après refroidissement à la température am- biante on dissout le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther, on filtre et on lave la phase solide ainsi sépa- rée avec 50 ml d'éther. On concentre les filtrats réunis sous un léger vide et on distille le résidu : le cis-2.6- diméthyl-pipéridino-1-acétate d'éthyle bout à 138 C sous
50 mm de mercure.
A une suspension de 2,86 g d'hydrure double do lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution
EMI12.4
de 10,0 g de cis-2.6-diméthyl-pipéridino-l-acétate d'éthyle dans 50 ml d'éther absolu, à une cadence telle que l'éthor se maintienne à douce ébullition. Ensuite on chauffe pen- dant la nuit, on refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel, à 0-5*Ce 5 ml d'une lessive de soude caustique saturée de carbonate de potassium puis du carbonate de potassium anhydre, jusqu'à co qu'on obtienno une suspension grenue. On sépare le produit solide
<Desc/Clms Page number 13>
par filtration et on le lave avec une quantité totale de 300 ml d'éther ; on concentre les filtrats éthérés réunis et on distille le résidu sous vide poussé.
Le com- posé cherché passe à 109-110 C sous 13 mm de mercuro.
EXEMPLE 2
EMI13.1
N-.amino-N-2..( cia..2.6-diméthyl-pipéridino ) éthyi j.. guanidine.
A une solution de 0,83 g de cyanamide dans 20 ml d'éthanol absolu on ajoute, à la température
EMI13.2
ambiante, 3,4 g de 1-(2-hydraziÀo-4thyl)-cis-2.6-diméthyl- pipéridino puis 0,55 ml d'acide sulfurique concentré.
On chauffa le tout pondant 20 heures à 106 C (température du bain d'huile), on refroidit à 0 C et on sépare par filtration l'hémisulfate cristallisé. Il fond à 254-258 C.
On obtient le sulfate en ajoutant une demi-mole d'acide.sulfurique à une solution chaude de l'hémi. sulfate dans du méthanol. On refroidit, on sépare le sel cristallisé par filtration et on le lave avec du méthanol.
Son point de fusion est de 278-280 C.
Pour préparer le chlorhydrate, lequel fond à 168-1700C (avec décomposition), on traite l'hémi- sulfate par un échangeur d'anions activé au moyen d'une lessive de soude caustique et on ajouta do l'acido chlorhy- drique à la base.
EXEMPLE 3 :
EMI13.3
N-amino-N-[2-(trans 2.6-diméthyl-pipéridino).6thyl). guanidine.
A une solution de 0,83 g de cyanamide dans 20 ml d'éthanol on ajoute en une seule fois, tout on
EMI13.4
agitant, 3,4 g de 1-(2-hydrazinc-éthyl)-trans-2;6-diméthyl.,
<Desc/Clms Page number 14>
pipéridine ; au cours de cette addition, il se produit un léger échauffement, la température montant jusqu'à 240C.
Tout on continuant d'agiter on ajoute ensuite goutte à goutte, on 7 minutes, 0,54 ml d'acide sulfurique, co qui provoque une élévation do la température jusqu'à 49 C.
Ensuite on chauffe la solution réactionnelle à reflux pon- dant 20 heures (température du bain d'huile : 105 C): au bout de 45 minutes environ, l'hémisulfate du dérivé de la guanidine précipita à l'état cristallisé. On rofroidit 0 C, on filtre ot on sèche la masse cristalline pondant 4 heures à 80 C sous pression réduite.
On dissout l'hémisufate dans 100 ml do méthanol, tout en chauffant ; on filtre la solution méthanoliquo sur tere à foulon très purifiéo, on la concentre à environ 50 ml sous pression réduite, on y ajoute à 40 C, 0,366 ml d'acide sulfurique ot on la re- froidit à 10 C: le sulfate précipite alors à l'état cris- tallisé. On le sépare par filtration ot on le lave avec - 10 ml de méthanol refroidi par do la glaco. Après ..rocris. tallisation dans un mélange d'oau et d'éthanol, la sulfato du composé mentionné dans le titre fond à 286 C on se décomposant.
La 1-(2-hydrazine-éthyl)=trans-2.6- diméthyl-pipéridine utilisée comme corps do départ se prépare, comme décrit à 1'exemple 1, à partir do la trans-
2.6-diméthyl-pipéridine. Son point d'ébullition est do
123-125 C sous 11 mm de mercure.
<Desc/Clms Page number 15>
EXEMPLE 4 :
EMI15.1
I¯amino-N..2..(cis.t..diméthy...pipéridinoj-éthyl j guanidino.
On chauffo à 140 C (température du bain d'huile) pendant 1 heure 1/2 un mélange de 1,76 g do
EMI15.2
1-(2-chloréthyl)-cis-2.6-diméthyl-piparidino et de lpj6 9 d'hydrogéno-carbonate dtamino-guanidino. Après refroidis- sement on dissout la substance visqueuse dans do l'eau et on extrait la solution aqueuse à trois reprises avec du chlorure .de méthylène* Ensuite on évapore la solution aqueuse sous pression réduite, on sèche le résidu, on la reprend par du chlorure do méthylène ot on élimine la substance non soluble par filtration ; le filtrat limpide est évaporé à un faible volume, il est additionna d'un peu d'éther, ensemence et abandonné au réfrigérateur.
Le monochlorhydrato du compose cité dans le titre, qui cristallise au cours du séjour au réfrigérateur, est ro- cristallisé dans un mélange de chloruro do méthylène et d'éther : après cola, il fond à 161-163 C.
EMI15.3
La 1-.(2 chlorthy,)-cis 2.6¯dimGthyl pipéridino utilisée comme corps do départ so prépare,
EMI15.4
comme décrit à l'exemple 1, à partir do la 2.6-dim6thyl. la pippridino : on/fait réagir avec de 1't.-,ydo dtéthyléno et nn traite le composé hydroxy-éthylique eirm6, dans du benzène absolu, par du chlorure do th1onylo. chlorhy drate fond à 177-178*Ce EXEMPLE 5 :
EMI15.5
N-amino-N-[2-(cis-2.6-dimôthyl-pipôridino)-4thyl Jméthy1-guanid1no.
A une solution do 3,4 g do 1-(2-hydrazine-
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
éthyl)-cis-2.6-dimdthyl-pipéridino dans 40 ml d'eau on ajoute on une soûle fois 4,6 g d'ioduro do N.S-diméthyl- isothios-uréc. On laisse reposer la solution réactionnelle pendant 120 heures à la température.ambiante puis on la concentre à 65 C sous pression réduite. On traite le résidu huiloux par un échangeur d'anions alcalin ; onconcentre la solution aqueuse, qui contient la baso libre, d'évaporation et on évapore le résidu à deux reprises avec do l'éthanol absolu sous pression réduite. On borte le résidu huiloux à.pH 6,0 avoc 7,5 ml d'acide sulfurique à 15,5 et on évapore la solution complètement sous pression réduite.
Il est impossible d'obtenierte sulfate à l'état cristal- lisé.
EXEMPLE 6 :
EMI16.2
N-amino-N-[2-(çis-2.6-dimôthyl-pipôtidino)-4thylJ- guanidino.
A une solution de 5,0 g de 1-(2-hydrazino-
EMI16.3
4thyl)-cis-2.6-dim4thyl-pipéridino dans 60 ml d'eau on sulfate do
EMI16.4
ajoute 4,4 g de/S-mdthyl-isothio-urée et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 90 heures : tout passe alors en solution et il se forme du méthyl'- mercaptan. On chauffe ensuite la solution,pour achever la réaction, à 50 C pendant 2 heures, on l'évapore à siccité sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'éthanol ;l'hémisulfate du composé guanidinique mentionné dans le titre précipite à l'état cristallisé.
Apres une seule recristallisation dans un mélange d'étha- nol et d'eau, il fond à 254-256 C (avec décomposition).
<Desc/Clms Page number 17>
" D1bromhydrate.
On traite une solution de 2,0 9 de l'hémi- sulfate précèdent dans 10 mid'eua par 30,0 g d'un échan- geur d'anions activé par une lessive de soude caustique.
On concentre la solution de la base libre ainsi obtenue. et, tout en refroidissant, on y ajoute un excès d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique,Ensuite on évapore à siccité sous pression réduite et on recristallise dans l'éthanol le dibromhydrate restant. Son point de fusion est de :172-173 C.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
New guanidine h4t4rocYC11quo8 compost and their preparation.
The object of the present invention is to further
EMI1.2
calves heterocyclic derivative of gubnidine of the general formula 1
EMI1.3
in which.
R 1 and R 2 each represent a lower alkyl group, R 3 and R 4 each represent hydrogen or methyl and Y and Z represent, the first, a direct bond and, the second, an -NH2 group or the
<Desc / Clms Page number 2>
first, an NH group and, the second, hydrogen, as well as the addition salts formed by these compounds with acids *
The two alkyl groups which occupy positions 2 and 6 of the piperidine ring may have the cis or trans configuration with respect to each other.
The invention also relates to a process for preparing these novel compounds, according to which a hydrazine derivative corresponding to formula II is reacted.
EMI2.1
in the paste R1 and R2 have the meanings given above, that is 8) with the addition salt which forms, with a mineral acid, an S-alkyl-isothiourea corresponding to formula III
EMI2.2
@ in which R and R4 have the meanings indicated above, or b) with the addition salt which forms, with a mineral acid, a pyrazole derivative corresponding to formula IV.
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
in which R3 and R4 have the meanings given above and R and R 'each represent hydrogen or. methyl group, or c) with a cyanamide of formula V
N = C - NH - R3 (V) in which R3 has the meaning given above, in the presence of an equivalent of an acid, or according to which d). a compound corresponding to formula VI is reacted
EMI3.2
. in which R1 and R have the meanings given above and X represents a reactive acid residue, with an amino-guanidine corresponding to the formula
VII.
EMI3.3
in which R3 and R have los marnes meanings that above, optionally liberating the base of the salt obtained and treating
<Desc / Clms Page number 4>
The base, if desired, with a mineral or organic acid.
A common characteristic of the operating variants which have just been described is that one introduces, into the hydrazino group of compound II or of amino-guanidine VII, respectively an amidine residue or a piperidino-ethyl residue, This substitution can be done both on the secondary nitrogen atom and on the primary nitrogen atom and it gives rise to a compound of formula la or to a compound of formula Ib:
EMI4.1
In general, a mixture of the two possible isomers is formed in the reaction, in which mixture the compound is quantitatively predominant.
The structure of isomers. la and Ib is deduced from the nuclear magnetic resonance spectrum.
To carry out the method of the invention, it is possible for example to operate as follows.
<Desc / Clms Page number 5>
To the hydrazine compound II in a suitable solvent, such as for example water or mixtures of water and lower alkanols, an inorganic salt of an S-alkyl-isothiourea III, preferably a chloride, is added. , iodide or sulfate. The mixture is left to stand for some time at room temperature, and / or it is heated for a few hours at the boil! during the reaction an alkyl-morcaptan is released.
. According to a variant of the process, compound II is reacted with addition salts resulting from the union of mineral acids with amidino-pyrazolos or their simple nuclear substitution products (formula IV), for example. With 1-amidino-3.5-dimethyl-pyrazole, in a suitable solvent, at room temperature or at elevated temperature.
According to another variant of the process, compound II can also be reacted with a cyanamide (formula V) in an appropriate solvent, such as ethanol, and in the presence of one equivalent of an acid. When the hydraziniquo compound II is not used in the form of one of its acid addition salts, it is necessary to add an acid, for example sulfuric acid, to the reaction solution, the operation is carried out at room temperature or at high temperature.
Finally, final products I can also be obtained by reacting a compound of formula VI, in which X denotes a reactive acid residue, more particularly chlorine or bromine, with an aminoguanidine of formula VII. The reaction takes place at elevated temperature and lasts from 1 hour to several hours. We can
<Desc / Clms Page number 6>
if necessary, carry it out in the presence of a suitable solvent.
The final product obtained by one or the other of the preceding variants is in general a mixture of acid addition salts of compounds la and Ib.
By crystallization of this crude product in a polar solvent, such as for example lower alcaols or a mixture of an alkanol and water, the pure compound is isolated in the form of one of its acid addition salts, while the corresponding sol of compound Ib remains in the liquor more. If it is desired to isolate the mild reaction products la and Ib, the reaction product or its constituents can be separated by fractional crystallization and / or by adsorption chromatography,
The free bases la and Ib can be prepared from the acid addition salts obtained in the usual manner, in particular by means of an anion exchanger previously treated with an alkaline agent.
To prepare acid addition sols, the free bases are reacted with mineral or organic acids, for example with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, etc. fumariquo acid, maleiquo acid, tartaric acid
EMI6.1
and benzenosulfonic acid.
The new guanidine derivatives, more particularly N-amino-N- (2- (cis-2.6-dimethyl-
EMI6.2
pipridino) -thyl] -9uanidino, so signaled by valuable pharmacodynamic properties. This is how they provoke, already at low dosages, in awake rats and hyportonic dogs, a significant drop in
<Desc / Clms Page number 7>
blood pressure, a drop which is triggered relatively quickly and is maintained for a long time, which is observed even when the products have been administered by the oral voice. On the other hand, the blood pressure of normotondus test animals is only modified for much higher dosos.
The compounds in question have very low toxicity and are well tolerated, even in relatively high doses, for fairly long periods of time.
The new compounds differ in their type of action from the antihypertansours known hitherto.
Thus, their hypotensive effect is not preceded by a sympathomimetic phase in the elevation of the prossion, as is the case with the other blockers / sympathetic belonging to the guanidine series, unlike the antihypertonsors. of the type of ganglion blockers, the compounds of the invention demonstrate at most an ephemeral action of blocking the ganglia. In comparison with the antihypertonsors of the reserpine series, they are distinguished by the weakness of their sedative component.
The compounds are not involved in the metabolism of dihydroxy-phenyl-alanine (DOPA) nor by inhibition of mono-amino-oxidase, nor by a. inhibition of decarboxylase,
The new gunaidin derivatives must therefore find applications as medicaments, more particularly for the treatment of hypertension.
The average daily dose will vary from 50 to 500 mg.
<Desc / Clms Page number 8>
Compounds of formulas II and VI, which are used as the starting material, can be prepared from cis or trans 2,6-dialkyl-piperidines, for example as described below. a) An N-hydroxy-ethyl derivative is first prepared by reacting the dialkyl-piperidine either with ethylene oxide or with a halogen-acetic acid Gster, ester and then reducing the group / with double lithium aluminum hydride.
The hydroxyethyl derivative is converted to a compound of formula VI in which X represents a reactive acid residue, for example chlorine, bromine or a toluenesulfonic group. A compound of formula II can be obtained directly from this compound VI by reaction with hydrazine or hydrazine hydrate! but one can also react compound VI with an acylated hydrazine and then eliminate the acyl group from the compound formed, which corresponds to formula VIII
EMI8.1
'by alkaline hydrolysis, b) From 2,6-dialkyl-piperidine is prepared,
by means of potassium cyanide ot formaldehyde or
<Desc / Clms Page number 9>
by reaction with bromacetonitrile or chloracetonitrile in the presence of an acid acceptor, a cyano-methyl derivative of formula IX
EMI9.1
or, using chloroacetamide or bromacetamido, a statement of formula X
EMI9.2
the compound IX or X is reduced, for example with the double hydride of lithium and aluminum, to the corresponding amino-ethyl compound of formula XI
EMI9.3
and we react co-last with chloramino:
The amidino-pyrazoles corresponding to formula IV, in which R3 and / or R4 represent the methyl group, are compounds which were not yet known but which can be prepared from the corresponding aminoguanidines. to formula VII.
<Desc / Clms Page number 10>
This is how we prepare, for example, by reaction with
EMI10.1
acetyl-ac4tone, 1-amidino-3.5-dimethyl-pyrazoles methylde on 9Foupe.9uanidino.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting the scope.
The melting points and the boiling points are given there uncorrected.
EXAMPLE 1:
EMI10.2
N- [2- (cis-2: 6-dim4thyl-piporidino) -eOhy1amino] guanidine and 'amino-rif. (2- (cis-2, b-.dimethyl..pipcridino) -dthyl j guanidine.
A solution of 1.71 g of 1- (2-hydrazino-) is heated to boiling under reflux for 1 hour.
EMI10.3
ethyl) -cis-2.6.dimethyl-piperidine and 1.75 g of 1-amidino-3.5-dimGthyl-pyrazolQ hydrochloride in 30 ml of loroform. Then evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in water and, to remove
EMI10.4
3: 5-dimethyl-pyrazole form, the aqueous solution is extracted three times with methylene chloride.
Thereafter, the aqueous solution is evaporated and dried.
From the crude product obtained, either the first component mentioned in the title is isolated by operating as described under a) or the second by the procedure described under b). a) The crude product is taken up in methylene chloride, the solution obtained is inoculated and left to stand at 0 ° C. for 5 hours. The crystals are filtered off, taken up in about 15 ml of methylene chloride and the suspension is heated to boiling.
<Desc / Clms Page number 11>
for a short while; the undissolved substance is filtered off again and dried under reduced pressure.
N- [2-
EMI11.1
(cis-2; 6-dimethyl-piperidino) -ethylamino] -guanidino thus obtained is recrystallized from a mixture of ethanol and ether or of methanol and dtethori II, melts at 13-16 C. b) The product is dissolved. crude in a louse of ethanol, one equivalent of an ethanol solution of hydrochloric acid is added to the solution, it is onionized and left to stand in the refrigerator. At the end of a cortain
EMI11.2
In time, the N-amino-N- [2- (cis-2.6-dimethyl-piperidino) e.thyll-guanidino dihydrochloride crystallized.
Its melting point is 2-222 ° C. after crystallization from ethanol.
EMI11.3
The 1- (2-hydrazino-ôthyl) -cis-2 + 6-dimôthyl-piperidine required as the starting material can be prepared as follows. We heat in an autoclave
EMI11.4
at 100 C for 18 hours .cis-2,6-dim6thyl-pipdridino avoc do ethylene oxide in the presence of a trace of water.
The 1- (2-hydroxy-4thyl) -cis-2.6-dimôthyl- p1peridino formdo is reacted in absolute benzene, ambient tompératuro and all while stirring, avocado thionylo chloride, and one thus obtains the hydrochloride of
EMI11.5
à- (2-chlorethyl) -cis-2.6-dimethyl-piperidino melting at 177-178 C. Then the chlorethyl compound is stirred in chloroformic solution for several hours
EMI11.6
with the hydrazinop hydrate boiling after cooling, the chloroformic layer is separated, the aqueous phase is extracted with chloroformo, the combined organic phases are evaporated off and dried.
<Desc / Clms Page number 12>
over magnesium sulfate and the residue is fractionated in vacuo.
The product sought passes to 128-133 C under 11 mm of morcuro.
EMI12.1
However, 1. (2-hydroxy-dthyl) -cis- 2.6-dimethyl-piperidine can also be prepared as described below.
We heat at the boil for 18 hours
EMI12.2
res a solution of 11.3 g of cis-2,6-dim6thyl-piperidine and of 8.35 g of ethyl bromacetate in 100 ml of benzene; after about 15 minutes the hydrobromide of the
EMI12.3
cis-2.6-dimethyl-pipéri, A begins to precipitate in the crystalline state. After cooling to room temperature, the reaction mixture is dissolved with 200 ml of ether, filtered and the solid phase thus separated is washed with 50 ml of ether. The combined filtrates are concentrated under a slight vacuum and the residue is distilled off: ethyl cis-2.6-dimethyl-piperidino-1-acetate boils at 138 C under
50 mm of mercury.
To a suspension of 2.86 g of double lithium aluminum hydride in 100 ml of absolute ether is added dropwise, while stirring, a solution.
EMI12.4
of 10.0 g of ethyl cis-2,6-dimethyl-piperidino-1-acetate in 50 ml of absolute ether, at a rate such that the ethor is kept at a gentle boil. Then the mixture is heated overnight, cooled to 0 C and added dropwise to the reaction mixture at 0-5 * Ce 5 ml of a caustic soda solution saturated with potassium carbonate and then anhydrous potassium carbonate. , until a grainy suspension is obtained. The solid product is separated
<Desc / Clms Page number 13>
by filtration and washed with a total amount of 300 ml of ether; the combined ethereal filtrates are concentrated and the residue distilled in a high vacuum.
The desired compound goes to 109-110 C under 13 mm of mercuro.
EXAMPLE 2
EMI13.1
N-.amino-N-2 .. (cia..2.6-dimethyl-piperidino) ethyl j .. guanidine.
To a solution of 0.83 g of cyanamide in 20 ml of absolute ethanol is added, at temperature
EMI13.2
room, 3.4 g of 1- (2-hydraziÀo-4thyl) -cis-2.6-dimethyl-piperidino then 0.55 ml of concentrated sulfuric acid.
The whole was heated for 20 hours at 106 ° C. (temperature of the oil bath), the mixture was cooled to 0 ° C. and the crystallized hemisulfate was separated by filtration. It melts at 254-258 C.
Sulphate is obtained by adding half a mole of sulphuric acid to a hot solution of the hemi. sulfate in methanol. The mixture is cooled, the crystallized salt is filtered off and washed with methanol.
Its melting point is 278-280 C.
To prepare the hydrochloride, which melts at 168-1700C (with decomposition), the hemisulfate is treated with an anion exchanger activated with caustic soda lye and hydrochloric acid is added to the mixture. the base.
EXAMPLE 3:
EMI13.3
N-amino-N- [2- (trans 2,6-dimethyl-piperidino) .6ethyl). guanidine.
To a solution of 0.83 g of cyanamide in 20 ml of ethanol is added all at once, all of
EMI13.4
stirring, 3.4 g of 1- (2-hydrazinc-ethyl) -trans-2; 6-dimethyl.,
<Desc / Clms Page number 14>
piperidine; during this addition, there is a slight heating, the temperature rising to 240C.
While continuing to stir, then added dropwise, over 7 minutes, 0.54 ml of sulfuric acid, which causes an increase in the temperature to 49 C.
The reaction solution is then heated to reflux for 20 hours (temperature of the oil bath: 105 ° C.): after approximately 45 minutes, the hemisulfate of the guanidine derivative precipitated in the crystalline state. It is cooled to 0 C, filtered and the crystalline mass is dried for 4 hours at 80 C under reduced pressure.
The hemisulfate is dissolved in 100 ml of methanol while heating; the methanolic solution is filtered through a highly purified fuller tere, it is concentrated to about 50 ml under reduced pressure, 0.366 ml of sulfuric acid are added to it at 40 ° C. and cooled to 10 ° C.: the sulphate then precipitates in the crystallized state. It is separated by filtration and washed with 10 ml of ice-cold methanol. After ..rocris. tallization in a mixture of water and ethanol, the sulfate of the compound mentioned in the title melts at 286 C and decomposes.
1- (2-hydrazine-ethyl) = trans-2.6-dimethyl-piperidine used as starting material is prepared, as described in Example 1, from trans-
2.6-dimethyl-piperidine. Its boiling point is do
123-125 C at 11 mm of mercury.
<Desc / Clms Page number 15>
EXAMPLE 4:
EMI15.1
I¯amino-N..2 .. (cis.t..dimethyl ... piperidinoj-ethyl j guanidino.
Heat at 140 C (temperature of the oil bath) for 1 1/2 hours a mixture of 1.76 g of
EMI15.2
1- (2-Chlorethyl) -cis-2.6-dimethyl-piparidino and 1pj6 9 of amino-guanidino hydrogen carbonate. After cooling, the viscous substance is dissolved in water and the aqueous solution is extracted three times with methylene chloride. The aqueous solution is then evaporated off under reduced pressure, the residue is dried and taken up in methylene chloride. methylene chloride ot the insoluble substance is removed by filtration; the clear filtrate is evaporated to a low volume, a little ether is added, inoculated and left in the refrigerator.
The monochlorhydrate of the compound cited in the title, which crystallizes during storage in the refrigerator, is ro-crystallized in a mixture of methylene chloride and ether: after cola, it melts at 161-163 C.
EMI15.3
The 1 -. (2 chlorthy,) - cis 2.6¯dimGthyl piperidino used as the starting body so prepared,
EMI15.4
as described in Example 1, starting with 2,6-dim6thyl. pippridino: one / reacts with 1't .-, ydo dtethyleno and nn treats the hydroxy-ethyl compound eirm6, in absolute benzene, with th1onylo chloride. chlorhy drate melts at 177-178 * This EXAMPLE 5:
EMI15.5
N-amino-N- [2- (cis-2.6-dimôthyl-piporidino) -4thyl Jmethyl-guanidino.
To a solution of 3.4 g of 1- (2-hydrazine-
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
ethyl) -cis-2.6-dimdthyl-piperidino in 40 ml of water is added one times 4.6 g of iodide do N.S-dimethyl-isothios-uréc. The reaction solution is left to stand for 120 hours at ambient temperature then it is concentrated at 65 ° C. under reduced pressure. The oily residue is treated with an alkaline anion exchanger; The aqueous solution, which contains the free base, is concentrated to evaporate and the residue is evaporated twice with absolute ethanol under reduced pressure. The oily residue is drenched at 6.0 H with 7.5 ml of 15.5 sulfuric acid and the solution is evaporated completely under reduced pressure.
It is not possible to obtain sulphate in the crystallized state.
EXAMPLE 6:
EMI16.2
N-amino-N- [2- (cis-2,6-dimethyl-pipotidino) -4thylJ-guanidino.
Has a solution of 5.0 g of 1- (2-hydrazino-
EMI16.3
4thyl) -cis-2.6-dim4thyl-piperidino in 60 ml of water or sulphate of
EMI16.4
4.4 g of / S-methyl-isothiourea are added and the mixture is left to stand at room temperature for 90 hours: everything then goes into solution and methyl'-mercaptan is formed. The solution is then heated, to complete the reaction, at 50 ° C. for 2 hours, evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is triturated with ethanol; the hemisulfate of the guanidine compound mentioned in the title precipitates at crystallized state.
After a single recrystallization from a mixture of ethanol and water, it melts at 254-256 C (with decomposition).
<Desc / Clms Page number 17>
"Hydrobromide.
A solution of 2.0% of the above hemisulfate in 10% is treated with 30.0 g of an anion exchanger activated with sodium hydroxide solution.
The solution of the free base thus obtained is concentrated. and, while cooling, an excess of an aqueous solution of hydrobromic acid is added thereto, then evaporated to dryness under reduced pressure and the remaining dihydrobromide is recrystallized from ethanol. Its melting point is: 172-173 C.