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BREVET BELGE Procédé de fabrication de dérivée de 2-,(halo-
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génophénylamino)-2-imidazoline.
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La présente invention est relative A un pro-
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cédé de fabrication de dérivée de 2-(halog4nophdnylemino)- 2-imi dozoline et de leurs nels, de formule gdndralai
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dans laquelle un au moine des symboles R1, R2, et R3 cet
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un atome d'halogène, les autres Aent des atomes d'hydro- gène ou/et d'halogène, étant entendu que leQhalog.nee, dont question dans le présent mémoire, peuvent être le chlore, le brome ou l'iode. Les groupes R, à R3 peuvent occuper les positions 2 à 6 du noyau phénylique,
Les sels de ces dérivée sont utilisée comme
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entihypertoniquee dans la thérapeutique de diverses formée . d'hypertension.
La fabrication de ces composés ou d'autres
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dérivée de 2-arylemino-imidozoline est décrite dana de nombreux brevets, suivant lesquels on traite des N-aryl- thiourdes ou des sels dtitothiuronium correspondants par l'éthylène diamine, avec ou sans solvants, ou bien on py- rolyse des N-8ryl-N'--eminoéthylurée8 ou les thiourêeu correspondantes par l'éthylène diamine.
A côté de ces modes de fabrication de 2-aryl-
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amino-imidozolinest qui ont déjà été signalés antérieure- ment (J. Orge Chem. , 819-820 et 884-886 L1959,brevot des Etats-Unis d'Amérique n 2 899 426 du 11 août 1959,
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brevet allemand n 842 065 du 23 juin 1952), d'autres pro-
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cédés ont été esignaléa, qui ne donnant pas de résultat pour certains 8ubat1tuonte dans le groupe aryle.
Ainsi, H. Najer et al, (Bull, Soc. chim, Fronce !2S!. 2114) ont montré que la 2-phénylamino-2-imi- dazoline peut être obtenue par la réaction de la 1,3-imi-
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dazolinone-(2) avec le pntachlorure de phosphore et l'ani- lino, tandis que la 2-(2,6-dimdthylphdnylamino)-2-imida- zoline ne peut être obtenue par réaction avec la 2,6-di méthylaniline, Il en est de même do la synthèse de dérivés
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de 2-xrylamino-2-io>idaiolino au départ de 2-s1kylmercspto- 2-imidozolîne et d'aniline ou d'anilines substituées, dé- crite, pour d'autres amines, par Aspinell ot Bianco (J. Amer, Chem. Soc. 73, 602, 191), et qui, dans ce cae-ci, ne fournit que des rendements trèe faibles, ou bien n'eet pas possible du tout avec des anilines substituées.
On renseigne enfin la synthèse de dérivée de 2-arylamino-2-
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imidazoline par réaction de 1-aryl-3-nitroguanidinee avec l'éthylène diamine (J. Chem. Soc. 1965. 474).
Tous les procédés de fabrication de dérivés de 2-arylamino-2-imiduzoline signalée eî-desoue ort de sérieux désavantages: rendements faibles ou môme minimes, produite de départ souvent difficiles à préparer, difficul- tés souvent très grandes pour isoler et purifier le pro- duit recherché, températures très élevées exigées dans certains cas, formation gênante de mercaptana.
La présente invention a pour objet un procédé, évitant ces désavantages et permettant la fabrication de dérivée de 2-(halogénophénylamino)-2-imidazoline avec de bons rendements et une grande pureté, les produite aecon-
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dM1ree étant ru11eD à cépurerp sans formation de mauvaises
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odeurs, On a conet8té en effets q'11 est possible de préparer, avec. un bon rendement), des dérivés de 2-(hello.
jénophénylamino)-2-imidaioline, par réaction d'halogéno- phénylcyenamides substitues de manière addquato# avec l'éthyléna diamine ou les mono-sels de celle-ci* Dans le procédé suivant l'invention, on fait
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réagir* à une température comprise entre 50 ct 200C, de préférence entre 100 et 130"Cj, en présence ou non de sol- vants, des halogénophénylcyanamideo avec l'éthylène diemi- ne ou dea mono-sels dthylène diamine, Il 6et reeomrnt1ndé' d'utiliaer un excès do mono-sels d'éthylène diamine et de choisir les solvants de telle sorte que les températures de réaction permettent de travailler en phase homogène.
','Comme solvants, on utilise des solvants organiques, de préférence des alcools supérieure à C3, ou leurs mélangea,
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Toua lea monoacides de l'éthylène diamine euffiaomment stables se prêtent à cette réaction, comme par exemple le mc.'.iodate dtéthylhne diamine ou le mono-p-toluéna- sulfonate d'éthylène diamine.
En l'absence de selvante, les réactifs ha-
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logénoph6nylcyonomide et éthylène diamine ou ces mono-aela, doivent être mélangea soigneusement et la réaction dési- rée s'effectua le plun favorablement, si le choix de la température permet une fusion homogène, Les températures de réaction les plus ,favorables se placent entre 80 et 150 C,
Il eat cependant préférable d'effectuer la
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réaction des hulogénophénylcyanemidea avec les mono-sale de l'éthylène diamine en présence de aclvante.
Une forme de réalisation avantageuse consiste à mélanger un excès du mono -eel de l'éthyléne diamine,
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soit 2-3 moles de ce mono-sel par mole d'halogénophényl- cyanamide utilisé, dissous par chauffage dans des alcools supérieurs en C4 à C7, ou un mélange de ceux-ci, à une
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solution d'haloé énophénylcyanamiàe dans le même solvant.
La réaction s'effectue à des températures variant de 50 à 200 C, en mélangeant pendant plusieurs heures, de pré. fdrence entre 100 et 150 C, avec une agitation pendant 3 à 5 heures. Après refroidissement à la température ordinai- re, on sépare le mélange de di- et de mono-sels de l'éthy- lène diamine en excès et on élimine le solvant par/distil- lation. Le résidu jaunâtre restant est traité, en chauffant jusqu'à 100 C par une solution aqueuse d'acide chlorhy- drique, de préférence de l'acide chlorhydrique à 50%; en- suite l'acide dilué résiduel est éliminé le plus possible par distillation.
Le résidu est repris dans un solvant or-
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genlque, par exemple de l'acétene, qui extrait les chlor" hydrates des ddrivda de 2-<hal9génophénylamino)-2-in)ida" zoline sous forme de substances incolores d'une haute pu-
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!'8t. Un second lavage svae les mèmee solvants conduit à des chlorhydrates d'une pureté telle que toute purifica-
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tion aupg2dentara est superflue. La rendement est de 60 à S0%!, par rapport à la quantité d'helogénophénylcyanamide utilisée.Si nécessaire, les chlorhydrates peuvent encore être purifiés davantage, par recristallisation ou par for- mation de bases libres. Pour la recristallisation, on
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utilise des soivonta organiques, comme les alcools$ ou de Itemu.
Aprb8 libération des bameeg par slcalinieat10n des solutions aqueuses de chlorhydrates, on peut recristalliser collas-ci dans des solvants organiques, tels/que toluène ou isopropanol, et les retransformer ensuite en sels.
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Le mélange réactionnel. obtenu après refroi- dissement à la température ordinaire et séparation des sels d'éthylène diamine précipitées peut aussi être traita pour obtenir directement la base,, mais dans ce cas il est également recommandé de passer par le chlorhydrate du dé-
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rivé de 2-(halogénophénylamino)-2-imîdezolinae car à ce stade il est particulièrement aisé de séparer les produits secondaires. Les rendements en dérivés de 2-imidazoline peuvent être améliorés de quelques 5 à 9 % au maximum, par rapport au rendement théorique sur base du cyanamide substitué utilisé au départ, en retraitant les solutions- mères.
Les avantages particuliers du procédé suivant l'invention sont: un mode opératoire facile et un rendement
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intéressant en dérivés pure de 2(halogénophdnylamino-2- imidazoline, Un autre avantage remarquable est que, contrai- rement aux outrée procédés de synthèse de dérivas de 2-imi-
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dazoline subztîtude en 2o il cet poseible d'isoler les eule ddoirme ourtout les chlorhydratenr à un état de puratâ tes qu'il rend superfluem dea opérations complîqudem de puriti- cation. Un avantage supplémentaire réside dans le fait que les mono-sels de l'éthylène diamine utilisés en excès peu.- .vent être récupérés sans difficultés.
Bien qu'il soit connu que la réaction du cyan-
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amide et du mono-p-toluènesulfonate d'éthylène diamine pro- duit de la 2-aminoîmîdazoline-2t à côté de quantités égales de 1,2-diguafiidinéthano (Adcock et'. aln J. Chom, Oco. 12éJ...
5120), il n'était cependant pas prévisible que, par le procédé suivant l'invention, il soit possible de préparer les dérivés de 2-(halogénophénylamino)-2-imidazoline avec un bon rendement et une haute pureté, couplés à une séparation
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sied@ dee produite désirés, cor la littérature signale
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d'une part, que :Les cyanamides substitués$ comme le diméthyh cyanamide, ne surniaaent comme produit de réaction que la seule 2-emino-inaidazoline, par élimination de diméthylamine (Adcock et al., J, Chem.
Soc. 196¯le 5120) et d'autre part, . quo Ica cyonimldao à aubatituanta aromatiques sont des gom. posés très labiles, Ainei, lee 2,4- ou 3,4-dichlorbonzyl- oyanamidea ae djml!fi8ent déjà, après deux,jours de repoa, en 1-cyan-1,3rob.a(dichïorbenzyli-guanidine correapondante (D.Le Qarmoioe It A, Uchiyamoo Canad. J. chem. J.2, 1054 ,"196,",'),quun chauffage transforme en dérivé d'1aomélamine, Le o-chlorphényleyenumide également ae trimérine facilement en i,3e5-tria-(e-ohlorphnyii-iaomlemine (F. Kurzer, J. Cham, Soc. jj.3, 3033!' et on connaît aussi le dérivé îoombre de m6l6lrnine (1V.N. fadgett et W*F. Hamner, J. Amer. Chem. Soc.
80, 803, [1958] ).
Exemple 1
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On mélange 8,5 g d'o-chlorphénylcY8nmide et 3,8 ml d'éthylène diamine anhydre, On attend la fin de la réaction véhémente et on chauffe ensuite pendant 1 heure à 120 C le mélange clair et pâteux . On dissout le mélange , réactionnel dans l'acétate d'éthyle par chauffage, on filtre à chaud et ajoute à la solution toujours chaude du cyclo- hexane, jusqu'au début de la cristallisation, Après recrie- talliaation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 6 g de 2.o-
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chlorphénylemino-2-imidozoline# d'un point de fusion de 131 à 133'C. Ce rendement représente 55% du rendement théorique, Analyse de C9 H10C1 N3
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Calculé:
Cl -55,24% Trouvé ! C r 55.05 H- 5,15% H- 5,19% N - 21,48% N - 21,70%
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Exemple 2
On dissout 91,5 g de mono-p-toluénesulfonste d'éthyléne diamine, en chauffante dans 600 ml d'un mélange d'alcools techniques (en C5 à 07) et on y ajoute une solu- tion de 29,5 g de 2,6-dichlorphénylcyanamide dans 600 ml du même solvant. la mélange est chauffé pendant 5 houres à re- flux, puis laisse au repos, pendant une nuit, à la tempéra. ture ordinaire.
La phase cristallisée; composée de mono-p- toluénesulfonste d'éthylène diamine en excès et de bia-p- toluénesulfonate d'éthylène diamine, est séprués et lavée à l'éther, Le filtrat est évaporé à sec, sous vide et le résidu est repris par 59 ml d'acide chlorhydrique dilué (1 ;1) et chauffé 5 minutes au bain-marie, On distille sous vide pour enlever l'acide en excès et fait bouillir le résidu avec ldo ml d'acétone. Après refroidissement, on sépare le/chlor- hydrate de 2-(2,6-dichlorphénylamino)-2-imidszoline, qui est lavé à l'acétone et séché. Rendement! 29,8 g, soit 71% du rendement théorique, calculé sur la quantité de 2,6-di chlorphénylcyanamide utilisée.
Peint de fusion 1 305 à 310 C (avec décomposition).
Pour libérer la base, le chlorhydrate est dis- sous dans 150 ml d'eau, la solution est filtrée et alcali- nisée avec de la soude, ce qui précipite la base, dont le point de fusion est de 141 à 143 C.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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BELGIAN PATENT Manufacturing process for derivative of 2 -, (halo-
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genophenylamino) -2-imidazoline.
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The present invention relates to a pro-
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production process of a derivative of 2- (halog4nophdnylemino) - 2-imi dozoline and their nels, of general formula
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in which a monk of the symbols R1, R2, and R3 this
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a halogen atom, the others are hydrogen and / and halogen atoms, it being understood that the halogen, referred to herein, may be chlorine, bromine or iodine. The groups R 1 to R 3 can occupy positions 2 to 6 of the phenyl ring,
The salts of these derivatives are used as
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hypertonic in therapy of various formed. hypertension.
The manufacture of these or other compounds
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derivative of 2-arylemino-imidozoline is described in numerous patents, according to which N-arylthiourdes or corresponding titothiuronium salts are treated with ethylene diamine, with or without solvents, or else the N-8ryls are pyrolyzed. -N '- eminoethyl urea8 or the corresponding thiourêeu with ethylene diamine.
Besides these methods of manufacturing 2-aryl-
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amino-imidozolinest which have already been reported previously (J. Orge Chem., 819-820 and 884-886 L1959, United States Patent No. 2 899 426 of August 11, 1959,
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German patent no.842,065 of June 23, 1952), other pro-
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ceded were signaled, which gave no result for some 8ubat1tuonte in the aryl group.
Thus, H. Najer et al (Bull, Soc. Chem, Fronce! 2S !. 2114) have shown that 2-phenylamino-2-imidazoline can be obtained by the reaction of 1,3-imi-
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dazolinone- (2) with phosphorus ptachloride and anilino, while 2- (2,6-dimdthylphdnylamino) -2-imidazoline cannot be obtained by reaction with 2,6-di-methylaniline, It is the same for the synthesis of derivatives
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of 2-xrylamino-2-io> idaiolino starting from 2-s1kylmercspto- 2-imidozolîne and aniline or substituted anilines, described, for other amines, by Aspinell ot Bianco (J. Amer, Chem Soc. 73, 602, 191), and which in this case provides only very low yields, or is not possible at all with substituted anilines.
Finally, the synthesis of derivative of 2-arylamino-2-
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imidazoline by reaction of 1-aryl-3-nitroguanidinee with ethylene diamine (J. Chem. Soc. 1965, 474).
All the processes for manufacturing derivatives of 2-arylamino-2-imiduzoline which have been reported to suffer from serious disadvantages: low or even minimal yields, starting product often difficult to prepare, often very great difficulties in isolating and purifying the pro - desired product, very high temperatures required in certain cases, troublesome formation of mercaptana.
The present invention relates to a process, avoiding these disadvantages and allowing the manufacture of derivative of 2- (halogenophenylamino) -2-imidazoline in good yields and high purity, the produced aecon-
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dM1ree being ru11eD to be cépurerp without formation of bad
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odors, We conet8té in effects q'11 is possible to prepare, with. a good yield), derivatives of 2- (hello.
jenophenylamino) -2-imidaioline, by reaction of halo-phenylcyenamides substituted addquato # with ethylene diamine or mono-salts thereof * In the process according to the invention, it is carried out
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react * at a temperature of between 50 ° C. 200 ° C., preferably between 100 and 130 ° C., in the presence or absence of solvents, of halophenylcyanamideo with ethylene diemine or of mono-salts of ethylene diamine, It 6 and reeomrnt1ndé ' to use an excess of ethylene diamine mono-salts and to choose the solvents so that the reaction temperatures allow working in a homogeneous phase.
',' As solvents, organic solvents are used, preferably alcohols greater than C3, or their mixtures,
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All particularly stable ethylene diamine monoacids lend themselves to this reaction, such as, for example, ethylene diamine iodate or ethylene diamine mono-p-toluenasulfonate.
In the absence of selvante, the reagents ha-
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logenophenylcyonomide and ethylene diamine or these mono-ala, must be mixed carefully and the desired reaction proceeds most favorably, if the choice of temperature allows a homogeneous melting, The most favorable reaction temperatures are between 80 and 150 C,
However, it is preferable to perform the
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reaction of hulogenophenylcyanemidea with mono-salts of ethylene diamine in the presence of aclvante.
An advantageous embodiment consists in mixing an excess of the mono -eel of ethylene diamine,
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or 2-3 moles of this mono-salt per mole of halophenylcyanamide used, dissolved by heating in higher C4 to C7 alcohols, or a mixture thereof, at a
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solution of haloe enophenylcyanamiàe in the same solvent.
The reaction is carried out at temperatures varying from 50 to 200 C, mixing for several hours, pre. Temperature between 100 and 150 C, with stirring for 3 to 5 hours. After cooling to room temperature, the mixture of di- and mono-salts is separated from the excess ethylene diamine and the solvent is removed by distillation. The remaining yellowish residue is treated, heating to 100 ° C., with an aqueous solution of hydrochloric acid, preferably 50% hydrochloric acid; then the residual dilute acid is removed as much as possible by distillation.
The residue is taken up in a gold solvent.
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genic, for example acetene, which extracts the chlor "hydrates of the ddrivda of 2- <hal9genophenylamino) -2-in) ida" zoline as colorless substances of high pu-
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! '8t. A second washing svae the same solvents leads to hydrochlorides of a purity such that any purification.
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tion aupg2dentara is superfluous. The yield is 60 to SO%! Based on the amount of helogenophenylcyanamide used. If necessary, the hydrochlorides can be further purified, by recrystallization or by formation of free bases. For recrystallization, we
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uses organic soivonta, such as $ or Itemu alcohols.
After release of the bameeg by slcalinieat10n aqueous hydrochloride solutions, collas can be recrystallized from organic solvents, such as toluene or isopropanol, and then converted back to salts.
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The reaction mixture. obtained after cooling to room temperature and separation of the precipitated ethylene diamine salts can also be treated to obtain the base directly, but in this case it is also recommended to go through the hydrochloride of the de-
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riveted with 2- (halogenophenylamino) -2-imîdezolinae because at this stage it is particularly easy to separate the secondary products. The yields of 2-imidazoline derivatives can be improved by a few 5 to 9% at most, relative to the theoretical yield based on the substituted cyanamide used at the start, by reprocessing the stock solutions.
The particular advantages of the process according to the invention are: an easy operating mode and a yield
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Interesting in pure 2 (halogenophdnylamino-2-imidazoline derivatives) Another remarkable advantage is that, unlike in addition to the methods of synthesizing 2-imi-
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It is therefore possible to isolate the only dazoline or especially the hydrochloride in a state of purity that it makes superfluous operations complîdem of purification. An additional advantage is that the mono-salts of ethylene diamine used in excess can be recovered without difficulty.
Although it is known that the reaction of cyan-
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amide and ethylenediamine mono-p-toluenesulfonate produce 2-aminoimidazoline-2t alongside equal amounts of 1,2-diguafiidinethano (Adcock et aln J. Chom, Oco. 12eJ ...
5120), however, it was not foreseeable that, by the process according to the invention, it would be possible to prepare the 2- (halogenophenylamino) -2-imidazoline derivatives in good yield and high purity, coupled with a separation
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sied @ dee produced desired, horn literature signals
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on the one hand, that: The substituted cyanamides $ such as dimethyl cyanamide, only as a reaction product surniaaent 2-emino-inaidazoline, by elimination of dimethylamine (Adcock et al., J, Chem.
Soc. 196¯le 5120) and on the other hand,. quo Ica cyonimldao to aromatic aubatituanta are gom. posed very labile, Ainei, the 2,4- or 3,4-dichlorbonzyl- oyanamidea ae djml! already fi8ent, after two days of repoa, in 1-cyan-1,3rob.a (corresponding dichiorbenzyli-guanidine (D. Qarmoioe It A, Uchiyamoo Canad. J. chem. J.2, 1054, "196,", '), which on heating converts to the omelamine derivative. O-chlorphenyleyenumide also has trimerine readily to i, 3e5-tria- (e-ohlorphnyii-iaomlemine (F. Kurzer, J. Cham, Soc. jj.3, 3033! 'and the oombre derivative of m6l6lrnine is also known (1V.N. fadgett and W * F. Hamner, J. Amer. Chem. Soc.
80, 803, [1958]).
Example 1
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8.5 g of o-chlorphenylcY8nmide and 3.8 ml of anhydrous ethylenediamine are mixed. The vigorous reaction is awaited for the end and the clear and pasty mixture is then heated for 1 hour at 120 ° C. The reaction mixture is dissolved in ethyl acetate by heating, filtered while hot and added to the still hot solution of cyclohexane, until the start of crystallization. After recrystallization in acetate. ethyl, 6 g of 2.o-
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chlorphenylemino-2-imidozolin # with a melting point of 131-133 ° C. This yield represents 55% of the theoretical yield, Analysis of C9 H10C1 N3
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Calculated:
Cl -55.24% Found! C r 55.05 H- 5.15% H- 5.19% N - 21.48% N - 21.70%
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Example 2
91.5 g of mono-p-toluenesulfonste ethylene diamine are dissolved by heating in 600 ml of a mixture of technical alcohols (C5 to 07) and a solution of 29.5 g of 2,6-dichlorphenylcyanamide in 600 ml of the same solvent. the mixture is heated for 5 hours at reflux, then left to stand overnight at room temperature. ordinary ture.
The crystallized phase; composed of mono-p-toluenesulfonste ethylene diamine in excess and bia-p-toluenesulfonate of ethylene diamine, is sepruted and washed with ether, The filtrate is evaporated to dryness, under vacuum and the residue is taken up in 59 ml of dilute hydrochloric acid (1; 1) and heated for 5 minutes in a water bath, distilled under vacuum to remove the excess acid and the residue boiled with 10 ml of acetone. After cooling, the 2- (2,6-dichlorphenylamino) -2-imidszoline hydrochloride is separated off, which is washed with acetone and dried. Yield! 29.8 g, or 71% of the theoretical yield, calculated on the amount of 2,6-dichlorphenylcyanamide used.
Melt paint 1305 to 310 C (with decomposition).
To release the base, the hydrochloride is dissolved in 150 ml of water, the solution is filtered and made alkaline with sodium hydroxide, which precipitates the base, which has a melting point of 141 to 143 C.
CLAIMS.
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