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La présente invention concerne un procédé de préparation de 1- aza-2,4,9-triméthyl-thioxanthones présentant en position 6 un groupe (tertio-amino)-alcoylaminogène de faible poids moléculaire,ainsi que de leurs
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sels.Par groupe (tertio-amino)-,.aleoylam;Lnog7ene de faible poids moléculaire, il y a lieu d'entendre- notamment un groupe dont le reste alcoylène renferme au plus trois atomes de carbone et dont l'atome d'azote du groupe aminogène tertiaire porte deux restes aliphatiques,notamment alcoyliques,comportant chacun au plus 4 atomes de carbone ; groupe aminogène tertiaire peut aussi être, par exemple, un groupe morpholino, pipéridino, ou pyrrolidino.
Ces nouveaux composés peuvent d'autre part renfermer encore d' autres substituants.La présente invention concerne en premier lieu la
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préparation de la 1-aza-2,4,9-triniéthyl-6-diéthylaminoéthylamino-thioxanthone et de ses sels.
Les composés définis ci-dessus présentent un effet marqué vis-à-vis des schistosomes et des amibes et peuvent être utilisés comme médicaments dans la schistosomiase et l'amibiase de l'homme.Par rapport à la 1-aza-
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6-diéthylaminoéthylamino-9-an.éthyl-thioxanthone connue, ils possèdent des propriétés particulièrement intéressantes.
Selon le procédé de la présente invention,on obtient ces nouveaux
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composés lorsque dans des 1-,za-2q.,9-trïmêthyl-thioxanthones possédant en position 6 un reste transformable en un groupe (tertio-amino)-alcoyl- aminogène de faible poids moléculaire, on transforme ce reste en un tel groupe, soit directement, soit en plusieurs stades, et si on le désire, prépare les sels des composés obtenus.
C'est ainsi qu'on peut, par exemple, faire
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réagir des la.za-2949-triméthyl,-thïoxanthones présentant en position 6 un hydroxyle fonctionnellement modifié, par exemple un hydroxyle transformé en un ester pouvant réagir, par exemple un atome de chlore, sur des (tertio- amino)-alcoylamines de bas poids moléculaire,par exemple sur la diéthylamino- éthylamine.Lors de la transformation en plusieurs stades, on peut par exemple faire réagir cet hydroxyle fonctionnellement modifié d'abord sur une alcoylamine inférieure dont le reste alcoylique porte un reste transformable en un groupe aminogène tertiaire, par exemple un hydroxyle;
dans les stades suivants, on transforme cet hydroxyle en un groupe ester réactif, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique, et l'échange contre un groupe amino- gène tertiaire de faible poids moléculaire,par exemple par réaction sur l'amine secondaire correspondante.
En outre, on peut par exemple transformer un groupe aminogène primaire situé en position 6 en un groupe (tertio-amino)-alcoylaminogène de faible poids moléculaire, par exemple par réaction sur un ester du (.tertio-
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a.mino)-a.loahol correspondant avec des acides forts, par exemple sur le chlorure de diéthylaminoéthyle.
Ces réactions sont effectuées, d'une manière connue en elle-même, en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation et/ou de catalyseurs, à température ordinaire ou à chaud, à lair libre ou en vase clos, sous pression.
Suivant le mode opératoire utilisé, on obtient ces nouveaux composés sous la forme de leurs bases ou de leurs sels. A partir des sels, on peut, d'une manière connue en elle-même, obtenir les bases aminées libres.
A partir de ces dernières ,on peut d'autre part, par réaction sur des acides appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir des sels, par exemple ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, azotique, phosphorique, thiooyanique, acétique, propionique, oxalique,malonique,
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succinique, malique, méthane-sulfon.3que' éthane-sulfoniquef hydroxy-éthanesulfonique, benzène- ou toluène-suifonique, ou d'acides thérapeutiquement ac- tifs.
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Les substances de départ sont connues ou peuvent êtie préparées d' une manière connue en elle-même .L'invention embrasse également les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé qui peut être obtenu à l'état de produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, puis exécute les phases encore manquantes dudit procédé.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux,les composés définis ci-dessus
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples,les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
On fait bouillir à reflux, pendant 5 heures, à 160 , 9 g de 1-
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aza2,°,9-triméth.yl-6-chloro-th.oxanthone dans 40 cm3 de N,N-diéthyléthylène- diamine. On élimine par distillation sous vide l'excès de diamine, dissout le résidu dans 200 cm3 d'acide acétique à 10%, filtre la solution sur de la "Celite" (terre d'infusoires), et rend le filtrat basique à l'aide d' ammoniaque.
On reprend la base formée dans du chlorure de méthylène puis 1' isole après lavage à l'eau. Dans l'alcool, la 1-aza-2,4,9-triméthyl-6-di-
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éthylamino-éthylamino thioxanthonè de.formule
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CH3 ri -Cg-GH2 N CH5 2 CH - JL 10 .l 8 cristallise en fines paillettes jaune d'or, d'un point de fusion de 118- 118,5 .
Le chlorhydrate préparé de manière usuelle forme des prismes jaune-orange, d'un point de fusion de 228-229 .
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La 1-a-2,t,9-triméthyl-6-chloro-thioxanthane utilisée comme matière de départ peut être préparée de la façon suivante:
Tout en agitant et sous atmosphère d'azote, on fait bouillir pendant 10 heures au reflux, dans 150 cm3 de dioxanne absolu, 33 g de 2-
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chloro-3-cyano-q.,6-d.iméthyl pyridine avec le composé sodique sec obtenu à partir de 31,7 g de 2-méthyl-5-chloro-thiophénol. On sépare ensuite le chlorure de sodium par filtration sur de la "Celite", évapore le filtrat et repiend le résidu dans du chlorure de méthylène,,On lave la solution de chlorure de méthylène avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et à l'eau, la sèche et l'évaporé,
puis recristallise le résidu dans du
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méthanol. La ,6-dimêthyl-3-oyano-2-(5 -chloro-2 -méthyl phénylmerc,pto)- pyridine fond à 101-102 .Le rendement est de 48 go
Tout en agitant, on chauffe pendant 6 heures, à 140-150 , 28,35 g du nitrile dans 250 cm3 d'acide sulfurique à 80%. On refroidit ensuite à 0-10 et ajoute goutte à goutte, en agitant, au-dessous de la surface du liquide, une solution aqueuse concentrée de 10 g de nitrite de sodium.
On supprime alors le refroidissement à la glace et après avoir atteint la température ambiante, porte le tout en une heure à 50-60 . On agite encore pendant deux heures environ à cette température, jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé .On verse alors le mélange sur de la glace, l'amène à un pH de 4 à l'aide d'ammoniaque concentrée et sépare par filtration l'acide carboxylique précipitant sous la forme d'une masse collante jaunâtre.
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On dissout cet acide dans une solution diluée de carbonate de sodium, en chauffant ,débarrasse la solution par filtration d'un peu d'un sous-produit
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insoluble, et précipite à nouveau à l'acide acétique. La 46-diméthyl-3-carboxy-2-(5'-chloro-2'-méthyl-phênyl-mercapto)-pyridine fond, après recristallisation dans de l'alcool dilué, à 155-156 s Le rendement est de 22,45 9,
On chauffe pendant 6 heures, à 160-170 , 22 g de cet acide carboxylique dans 400 g d'acide polyphosphorique.On verse la masse fondue sur de la glace, la rend basique à l'aide d'ammoniaque concentrée, tout en refroidissant, et reprend dans le chlorure de méthylène le produit de cyclisa-
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tion précipité.
La 1-aza-24'9--triméthyl-6-chloro-thiox,nthone est recris- tallisée dans un mélange de dioxanne et d'alcool; elle forme des paillettes jaunes, d'un point de fusion de 162-163 . Le rendement est de 18,3 g.
Exemple 2.
On fait bouillir au reflux, pendant 5 heures, 5 g de 1-aza-2,4,9-
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triméthyl-6-ohloro-thioxanthone avec 30 cm3 de NN-diéthyl-propylènediami.ne- (1,3). Après avoir éliminé par distillation sous vide la diamine en excès, on chauffe le résidu avec 200 cm3 d'acide acétique à 10%, filtre la solution sur de la "Celite" pour la débarrasser d'un peu d'un sous-produit insoluble, puis rend le filtrat jaune-orange alcalin à l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium.On reprend dans l'éther la base qui s'est
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séparée lave la solution éthérée;à l'eau, IV sèshe ¯sur du ulfate ¯ ;é sodium et l'évaporé.L'huile rouge-brun qui reste (5,6 g) cristallise lentement; on la recristallise au moyen d'éther et d'éther de pétrole ; rendement
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est de 4e5 g.
La 1-aza# 2,4,9¯'krim"kkyl¯6-diéthylaminopropylamino-thioxan-
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thone ainsi obtenue de formule : CH. N.H-CH2-CH2-GH2- N 2 '=! 3\}\8 .Q H3 fond à 62-63 . Le chlorhydrate obtenu de manière usuelle fond à 235-236 .
Exemple 3.
On chauffe pendant 6 heures au bain d'huile, à 180 , 5 g de
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1-aza-2°g-triméthyl-6-ehloro-thioxanthone avec 10 em3 de N-(P-aminoéthyl)- morpholine. On dissout à chaud le mélange dans 30 cm3 d'acide acétique glacial, puis dilue la solution avec 270 cm3 d'eau chaude, tout en remuant. On filtre alors sur de la "Celite" pour éliminer un sous-produit insoluble puis, tout en agitant et en refroidissant à la glace, rend le filtrat rougejaune faiblement alcalin en y ajoutant goutte à goutte une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On essore la base cristalline formée, la lave à l'eau et la recristallise dans l'alcool après l'avoir séchée sous vide.
La
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1-aza-2°9-triméthyl-6 morpholine-éthylamino-thioxanthone ainsi obtenue, de formule :
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forme de fines aiguilles jaunes d'un point de fusion de 133-135 .Le rendement est de 5,5 g. Le chlorhydrate obtenu de manière usuelle cristallise
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dans un mélange d'alcool et d'éther en aiguilles jaunes d'un pointe de fusion de 258-260 .
Exemple 4
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On fait bouillir pendant 6 heures à reflux 5 g de 1-aza-214,9triméthyl-6-chloro-thioxanthone avec 25 cm de NN-diméthyl-éthy.ènediamine. Après traitement comme dans l'exemple 3,on recristallise dans l'alcool la base (3,1 g) qui précipite sous forme cristalline de la solution acétique
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en ajoutant une solution diluée d'hydroxyde de sodium.La 1-aza-249- triméthyl-6-diméthylamino-éthylamino-thioxanthone de formule:
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forme des paillettes jaune-brun d'un point de fusion de 136-137 .
Exemple 5
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On chauffe pendant 18 heures, à 160-170 , 965 g de zaza-2,4,9- triméthyl-6-chloro-thioxanthone avec 11g de N-butyl-N-(P-hydroxyéthyl)- éthylènediamine et une trace de poudre de cuivre.
Après traitement comme dans l'exemple 3, on reprend dans l'éther la base précitée de la solution acétique diluée par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium, lave à l'eau la solution éthérée, la sèche et l'évapore.On recristallise le résidu (6,3 g de base cristallisée) au moyen d'éther et d'éther de pétrole.
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La 9-aza-2°9-triméthyl-6N--hydroxyéthyl-N-butyl,-amino)-éthyl-amino- thioxanthone ainsi obtenue, de formule :
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forme de fines aiguilles jaunes d'un point de fusion de 109-110 .Après recristallisation au moyen d'alcool et d'éther, le chlorhydrate fond à 137 ; il renferme 1 mol d'eau de cristallisation.
Exemple 6
On chauffe pendant 2 heures,au bain-marie bouillant, 2 g de
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1-aza-2y°9-triméthyl-6-(-hydroxyéthylamino)-thioxanthone avec 25 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On élimine ensuite l'excès d'oxychlorure de phosphore par distillation sous vide, dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique pentanormal chaud, filtre la solution sur de la "Celite", et tout en ajoutant de la glace, la rend ensuite basique à l'aide d'une solu-
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tion aqueuse concentrée d'ammoniaque. La 1-aza-2,4,9-triméthyl-6-(-chlor- éthylamino)-thioxanthone brute précipitée est chauffée pendant 15 heures à 90-100 dans un tube d'acier, avec 200 cm d'une solution alcoolique à 17% de diéthylamine.
On évapore ensuite à sec, dissout le résidu à chaud dans 15 cm d'acide acétique cristallisable, dilue avec 150 cm3 d'eau et sépare par filtration sur de la "Celite" les impuretés qui ont floculé. A l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on précipite du filtrat la
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1-aza-2,4,9-toiméthyl-6-diméthylamino-êthylamino-thioxanthone .
Après l'avoir lavée à l'eau et séchée sous vide, on obtient 1,7 g de 1-aza-2,4,9-triméthyl-
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6-diméthylamino-éthylamino-thioxanthone cristalline.Après recristallisa-
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tion dans le méthanol, elle fond à 135-137 et ne montre pas èd'Abaissement du point de fusion lorsqu'on la mélange au produit décrit à l'exemple 4.
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La 1 -aza-2 ,4, 9- trimé thyl-6- ( p-hydroxyéthylamino ) -thioxanthone uti- lisée comme matière de départ peut être obtenue en faisant bouillir pendant 20 heures 5 g de 1-aza-2,4,9-triméthyl-6-chloro-thioxanthone avec 60 cm3 d'éthanolamine, en ajoutant 1 g de poudre de cuivre.
On dilue le mélange réactionnel avec 500 cm3 d'eau, essore le produit précipité,le lave à l'eau et le recristallise dans beaucoup d'alcool.On obtient ainsi 4 g de 1-aza-
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2,4,9-trimêthyl-6-(p-hydroxyéthylamino)-thioxanthone sous la forme de fines aiguilles brillantes, jaune d'or, qui fondent à 193-195
Exemple 7
On chauffe pendant une heure, à 140-150 , 1 g de 1-aza-2,4,9-trimé-
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thyl-6-amino-thioxanthone avec 1 cm de chloréthylcliéthylamine, On dissout à chaud le produit réactionnel dans de l'acide chlorhydrique binormal, filtre la solution avec du charbon et alcalinise le filtrat avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium.
On essore la base formée, la lave à l'eau, la dissout à chaud dans 100 cm3 d'acide acétique à 10% pour la purifier davantage, filtre la solution sur de la "Celite", puis, tout en agitant et en refroidissant à la glace, précipite la base sous forme cristalline par addition d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium.Le rendement est
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de 0,6 g .
Après recristallisation dans 3.isopropanol, la 1-aza-2'°,9-tri- méthyl-6-diéthylamino-éthylamino-thioxanthone ainsi obtenue fond à 116-118 et ne montre pas d'abaissement du point de fusion en mélange avec le produit décrit à l'exemple 1
EMI5.6
La 1-aza-2,°,9-tximéthyl-6-amzno-thioxanthone utilisée comme matière de départ peut être obtenue en chauffant pendant 6 heures dans un tube en acier, à 150-160 , de la 1-aza2,°,9-trimëthyl-&-ehloro-thioxanthone avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, avec addition d'une petite quantité de poudre de cuivre. La 1-aza-2,°,9-triméthyl-6-am3.no-thioxanthone cristallise dans l'alcool en paillettes brillantes, jaune d'or, qui fondent à 189-191 .
Exemple 8
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On chauffe pendant 10 heures, à 160-170 s 5 g de 1-aza-2,4a9-triméthyl-6-chloro-thioxanthone avec 10 g de N,N-di-n-butyl-éthylènediamine.
On chauffe ensuite le mélange au bain-marie avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique binormal, essore pour éliminer une fraction insoluble et alcalinise à l'aide de carbonate de potassium le filtrat acide rouge-jaune; la base précipite sous la forme d'une huile rouge-brun; on décante le liquide surnageant, reprend la base dans de l'éther, lave la solution éthérée à l'eau à plusieurs reprises, la sèche et l'évaporé.
Il reste une huile rouge-brun qui cristallise, par addition d'acétone, en aiguilles jaunes d'un point de fusion de 60-63 .On dissout la base dans de l'acétone, ajoute la quantité calculée d' acide chlorhydrique normal et évapore complètement à sec la solution rouge foncé.On dissout le résidu dans de l'alcool absolu chaud, concentre fortement la solution, et y ajoute ensuite de T'éther absolu jusqu'à ce que la cristallisation commence. Le chlorhydrate de la 1-aza-2,4,9-triméthyl-6-di-
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Du-tylamino-etiiylaraino--tû.ioxantiione 0 de formule: (CH2)3-CH3 CH3 NH-CH -CR -N " \ CH2 ' 3-CH3 ' l , 2 2 ( CH2 ) 3-CH3 GH3"4 jjAg Xj GH3
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cristallise en prismes jaune-orange d'un point de fusion de 211-213 . Le rendement est de 4,8 g.
Exemple 9
On chauffe pendant 15 heures, à 160 , 5 g de 1-aza-2,4,9-triméthyl-
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6-chloro-thioxanthone avec 13 g de 2-amino-1-rn-éthyl-N-(2t-hyciroxyéthyl)- ,minoJ-prap,ne. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 8.La base qui précipite directement sous forme cristalline de la solution éthérée est reoristallisée dans de l'acétone. La 1-aza-'Q.9-triméthyl-6-C1'-(N- éthyl-B'-2"-hydroxyéthyl-amino)-propyl-(2 ' )-amino!-thioxanthone jaune d'or
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ainsi obtenue, de formules CH 3 g5 0 CH ,7 NII-OH-CH2-N 2 5 CH 3(.LN'd 1 3 1 :ô Xc2H40H CH3 N s', bH3 fond à 103-105 .
Le chlorhydrate préparé de manière usuelle fond à 198-199 '
REVENDICATIONS.
I. Un procédé de préparation de 1-aza-6-tertio-amino)-alcoyl- amino]-thioxanthones, caractérisé par le fait que,dans les 1-aza-2,4,9triméthyl-thioxanthones présentant en position 6 un reste transformable en un groupe (tertio-amino)-alcoylaminogène de faible poids moléculaire,on transforme ce reste en un tel groupe, et si on le désire,qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres ou les bases libres en leurs sels.
Le procédé ci-dessus peut encore être caractérisé par les points suivants :
1) On transforme le reste en position 6, en plusieurs stades, en un groupe (tertio-amino)-alcoylaminogène de faible poids moléculaire.
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2) On utilise comme substances de départ dés 1-aza-2e4eg-triméthyl- thioxanthones présentant en position 6 un hydroxyle estérifié pouvant réagir.
3) On fait réagir sur des (tertio-amino) -alcoyl-amines de faible poids
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moléculaire des 1-az.-2,4,9-triméthyl-thioganthones présentant en position 6 un hydroxyle estérifié pouvant réagir.
4) On fait réagir des 1-aza-2, 4 9-toiméthyl- thioxanthones présentant en position 6 un hydroxyle estérifié pouvant réagir, sur des hydroxy-alcoyl- (inférieur)-amines, transforme l'hydroxyle libre en un ester réactif et fait réagir les composés obtenus sur des amines secondaires de faible poids moléculaire.
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5) On fait réagir des 1-aza-2,4,9-triméthyl-thioxanthones présentant en position 6 un groupe aminogène primaire sur des (tertio-amino)-alcanols inférieurs dont l'hydroxyle a été transformé en groupe ester pouvant réagir.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a process for the preparation of 1-aza-2,4,9-trimethyl-thioxanthones having in position 6 a group (tertio-amino) -alkyllaminogen of low molecular weight, as well as their.
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salts.By (tertio-amino) group - ,. aleoylam; Lnogenene of low molecular weight, it is necessary to understand - in particular a group of which the alkylene residue contains at most three carbon atoms and of which the nitrogen atom of the tertiary aminogenic group bears two aliphatic, in particular alkyl, residues each comprising at most 4 carbon atoms; tertiary aminogenic group can also be, for example, a morpholino, piperidino, or pyrrolidino group.
These novel compounds may on the other hand contain still other substituents. The present invention relates firstly to the invention.
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preparation of 1-aza-2,4,9-triniethyl-6-diethylaminoethylamino-thioxanthone and its salts.
The compounds defined above show a marked effect against schistosomes and amoebae and can be used as drugs in schistosomiasis and amebiasis of man. Compared to 1-aza-
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Known 6-diethylaminoethylamino-9-an.ethyl-thioxanthone, they have particularly advantageous properties.
According to the process of the present invention, these new
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compounds when, in 1-, za-2q., 9-trimethyl-thioxanthones having in position 6 a residue convertible into a low molecular weight (tertio-amino) -alkyl-aminogen group, this residue is converted into such a group, either directly or in several stages, and if desired, prepare the salts of the compounds obtained.
This is how we can, for example, do
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react la.za-2949-trimethyl, -thioxanthones having in position 6 a functionally modified hydroxyl, for example a hydroxyl transformed into an ester which can react, for example a chlorine atom, with (tertio-amino) -alkyllamines of low molecular weight, for example on diethylaminoethylamine.During the transformation in several stages, this functionally modified hydroxyl can, for example, be reacted first with a lower alkyl amine, the alkyl residue of which bears a residue which can be transformed into a tertiary aminogenic group, for example a hydroxyl;
in the following steps, this hydroxyl is converted into a reactive ester group, for example with hydrochloric acid, and the exchange for a tertiary amino group of low molecular weight, for example by reaction with the amine corresponding secondary.
In addition, it is possible, for example, to transform a primary aminogenic group located at position 6 into a (tertio-amino) -alkyllaminogenic group of low molecular weight, for example by reaction with an ester of (.tertio-
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a.mino) -a.loahol corresponding with strong acids, for example on diethylaminoethyl chloride.
These reactions are carried out, in a manner known per se, in the presence or absence of diluting agents and / or condensing agents and / or catalysts, at room temperature or at hot air, in air. free or in a vacuum, under pressure.
Depending on the procedure used, these new compounds are obtained in the form of their bases or of their salts. From the salts, it is possible, in a manner known per se, to obtain the free amino bases.
From the latter, it is also possible, by reaction with acids suitable for the formation of therapeutically usable salts, to obtain salts, for example those of halogenated hydracids, sulfuric, nitrogen, phosphoric, thiooyanic or acetic acids, propionic, oxalic, malonic,
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succinic, malic, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, benzene- or toluenesulfonic, or therapeutically active acids.
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The starting substances are known or can be prepared in a manner known per se. The invention also embraces the variants of the process in which one starts with a compound which can be obtained in the form of an intermediate product to an intermediate product. any stage of the process, then carries out the still missing stages of said process.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow. In these examples, temperatures are shown in degrees centigrade.
Example 1
It is boiled under reflux for 5 hours at 160.9 g of 1-
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aza2, °, 9-trimeth.yl-6-chloro-th.oxanthone in 40 cm3 of N, N-diethylethylenediamine. The excess diamine is removed by vacuum distillation, the residue is dissolved in 200 cm3 of 10% acetic acid, the solution is filtered through "Celite" (diatomaceous earth), and the filtrate is made basic with water. ammonia aid.
The base formed is taken up in methylene chloride and then isolated after washing with water. In alcohol, 1-aza-2,4,9-trimethyl-6-di-
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ethylamino-ethylamino thioxanthone of.formula
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CH3 ri -Cg-GH2 N CH5 2 CH - JL 10 .l 8 crystallizes in fine golden yellow flakes, with a melting point of 118-118.5.
The hydrochloride, prepared in the usual manner, forms yellow-orange prisms, with a melting point of 228-229.
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The 1-a-2, t, 9-trimethyl-6-chloro-thioxanthane used as the starting material can be prepared as follows:
While stirring and under a nitrogen atmosphere, is boiled for 10 hours at reflux, in 150 cm3 of absolute dioxane, 33 g of 2-
EMI2.5
chloro-3-cyano-q., 6-d.imethyl pyridine with the dry sodium compound obtained from 31.7 g of 2-methyl-5-chloro-thiophenol. The sodium chloride is then separated by filtration through "Celite", the filtrate is evaporated and the residue is taken up in methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with dilute sodium hydroxide solution and with water. 'water, dry and evaporate,
then recrystallizes the residue from
EMI2.6
methanol. La, 6-dimethyl-3-oyano-2- (5 -chloro-2 -methyl phenylmerc, pto) - pyridine melts at 101-102. The yield is 48 gb
While stirring, heated for 6 hours at 140-150, 28.35 g of the nitrile in 250 cm3 of 80% sulfuric acid. Then cooled to 0-10 and added dropwise, with stirring, below the surface of the liquid, a concentrated aqueous solution of 10 g of sodium nitrite.
Ice cooling is then removed and after reaching room temperature, the whole is brought to 50-60 in one hour. Stirring is continued for about two hours at this temperature, until the evolution of gas has ceased. The mixture is then poured onto ice, brought to a pH of 4 using concentrated ammonia and separated. by filtration the carboxylic acid precipitates in the form of a yellowish sticky mass.
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This acid is dissolved in a dilute sodium carbonate solution, while heating, frees the solution by filtration of a little of a by-product
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insoluble, and precipitates again with acetic acid. 46-dimethyl-3-carboxy-2- (5'-chloro-2'-methyl-phenyl-mercapto) -pyridine melts, after recrystallization from dilute alcohol, at 155-156 s The yield is 22. 45 9,
22 g of this carboxylic acid in 400 g of polyphosphoric acid are heated for 6 hours at 160-170, the melt is poured onto ice, made basic with concentrated ammonia, while cooling , and takes up in methylene chloride the product of cyclisa-
EMI3.2
tion precipitated.
1-aza-24'9 - trimethyl-6-chloro-thiox, nthone is recrystallized from a mixture of dioxane and alcohol; it forms yellow flakes, with a melting point of 162-163. The yield is 18.3 g.
Example 2.
5 g of 1-aza-2,4,9- are boiled under reflux for 5 hours.
EMI3.3
trimethyl-6-ohloro-thioxanthone with 30 cm3 of NN-diethyl-propylenediami.ne- (1,3). After having removed by vacuum distillation the excess diamine, the residue is heated with 200 cm3 of 10% acetic acid, the solution is filtered through "Celite" to rid it of a little of an insoluble by-product. , then make the filtrate yellow-orange alkaline using a binormal solution of sodium hydroxide. The base which has dissolved is taken up in ether.
EMI3.4
separated wash the ethereal solution; with water, dry IV ¯ over sodium ulfate and evaporate. The red-brown oil which remains (5.6 g) slowly crystallizes; it is recrystallized with ether and petroleum ether; yield
EMI3.5
is 4e5 g.
1-aza # 2,4,9¯'krim "kkyl¯6-diethylaminopropylamino-thioxan-
EMI3.6
thone thus obtained of formula: CH. N.H-CH2-CH2-GH2- N 2 '=! 3 \} \ 8 .Q H3 melts at 62-63. The hydrochloride obtained in the usual way melts at 235-236.
Example 3.
Heated for 6 hours in an oil bath to 180.5 g of
EMI3.7
1-aza-2 ° g-trimethyl-6-ehloro-thioxanthone with 10 em3 of N- (P-aminoethyl) - morpholine. The mixture is dissolved hot in 30 cm3 of glacial acetic acid, then the solution is diluted with 270 cm3 of hot water, while stirring. It is then filtered through "Celite" to remove an insoluble by-product and then, while stirring and cooling in ice, makes the filtrate weakly alkaline red-yellow by adding a binormal solution of sodium hydroxide dropwise thereto. The crystalline base formed is filtered off, washed with water and recrystallized from alcohol after having dried under vacuum.
The
EMI3.8
1-aza-2 ° 9-trimethyl-6 morpholine-ethylamino-thioxanthone thus obtained, of formula:
EMI3.9
Forms of fine yellow needles with a melting point of 133-135. The yield is 5.5 g. The hydrochloride obtained in the usual way crystallizes
<Desc / Clms Page number 4>
in a mixture of alcohol and ether in yellow needles with a melting point of 258-260.
Example 4
EMI4.1
5 g of 1-aza-214,9trimethyl-6-chloro-thioxanthone are boiled for 6 hours at reflux with 25 cm 3 of NN-dimethyl-éthy.ènediamine. After treatment as in Example 3, the base (3.1 g) is recrystallized from alcohol, which precipitates in crystalline form from the acetic solution.
EMI4.2
by adding a dilute solution of sodium hydroxide. 1-aza-249-trimethyl-6-dimethylamino-ethylamino-thioxanthone of the formula:
EMI4.3
forms yellow-brown flakes with a melting point of 136-137.
Example 5
EMI4.4
Heated for 18 hours, at 160-170, 965 g of zaza-2,4,9-trimethyl-6-chloro-thioxanthone with 11 g of N-butyl-N- (P-hydroxyethyl) - ethylenediamine and a trace of powder of copper.
After treatment as in Example 3, the abovementioned base of the diluted acetic solution is taken up in ether by adding a sodium hydroxide solution, the ethereal solution is washed with water, dried and evaporated. The residue (6.3 g of crystallized base) is recrystallized with ether and petroleum ether.
EMI4.5
The 9-aza-2 ° 9-trimethyl-6N - hydroxyethyl-N-butyl, -amino) -ethyl-amino-thioxanthone thus obtained, of formula:
EMI4.6
forms fine yellow needles with a melting point of 109-110. After recrystallization with alcohol and ether, the hydrochloride melts at 137; it contains 1 mol of water of crystallization.
Example 6
Heat for 2 hours in a boiling water bath, 2 g of
EMI4.7
1-aza-2y ° 9-trimethyl-6 - (- hydroxyethylamino) -thioxanthone with 25 cm3 of phosphorus oxychloride. The excess phosphorus oxychloride was then removed by vacuum distillation, the residue dissolved in hot pentanormal hydrochloric acid, the solution filtered through "Celite", and while adding ice, then made it basic. using a solution
EMI4.8
concentrated aqueous solution of ammonia. The precipitated crude 1-aza-2,4,9-trimethyl-6 - (- chlor- ethylamino) -thioxanthone is heated for 15 hours at 90-100 in a steel tube, with 200 cm 3 of an alcoholic solution. 17% diethylamine.
It is then evaporated to dryness, the residue is dissolved in the hot state in 15 cm3 of crystallizable acetic acid, diluted with 150 cm3 of water and the impurities which have flocculated are separated by filtration through "Celite". Using a binormal solution of sodium hydroxide, the filtrate is precipitated
EMI4.9
1-aza-2,4,9-toimethyl-6-dimethylamino-ethylamino-thioxanthone.
After washing it with water and drying under vacuum, 1.7 g of 1-aza-2,4,9-trimethyl- are obtained.
<Desc / Clms Page number 5>
Crystalline 6-dimethylamino-ethylamino-thioxanthone.After recrystallisa-
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In methanol, it melts at 135-137 and does not show a drop in melting point when mixed with the product described in Example 4.
EMI5.2
The 1-aza-2, 4, 9-trimmed thyl-6- (p-hydroxyethylamino) -thioxanthone used as a starting material can be obtained by boiling for 20 hours 5 g of 1-aza-2,4, 9-trimethyl-6-chloro-thioxanthone with 60 cm3 of ethanolamine, adding 1 g of copper powder.
The reaction mixture is diluted with 500 cm3 of water, the precipitated product is filtered off, washed with water and recrystallized from a lot of alcohol. 4 g of 1-aza- are thus obtained.
EMI5.3
2,4,9-trimethyl-6- (p-hydroxyethylamino) -thioxanthone in the form of thin shiny needles, golden yellow, which melt at 193-195
Example 7
Was heated for one hour at 140-150, 1 g of 1-aza-2,4,9-trim-
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thyl-6-amino-thioxanthone with 1 cm of chlorethylcliethylamine, The reaction product is hot dissolved in binormal hydrochloric acid, the solution is filtered with charcoal and the filtrate is made alkaline with a binormal solution of sodium hydroxide.
The base formed is filtered off, washed with water, dissolved hot in 100 cm3 of 10% acetic acid to further purify it, the solution is filtered through "Celite", then, while stirring and cooling. on ice, precipitates the base in crystalline form by adding a binormal solution of sodium hydroxide. The yield is
EMI5.5
0.6 g.
After recrystallization from 3.isopropanol, the 1-aza-2 '°, 9-tri-methyl-6-diethylamino-ethylamino-thioxanthone thus obtained melts at 116-118 and does not show a drop in the melting point when mixed with the product described in example 1
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The 1-aza-2, °, 9-tximethyl-6-amzno-thioxanthone used as a starting material can be obtained by heating for 6 hours in a steel tube, at 150-160, 1-aza2, °, 9-trimëthyl - & - ehloro-thioxanthone with a concentrated aqueous solution of ammonia, with the addition of a small amount of copper powder. 1-aza-2, °, 9-trimethyl-6-am3.no-thioxanthone crystallizes in alcohol in shiny, golden-yellow flakes which melt at 189-191.
Example 8
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5 g of 1-aza-2,4a9-trimethyl-6-chloro-thioxanthone are heated for 10 hours at 160-170 s with 10 g of N, N-di-n-butyl-ethylenediamine.
The mixture is then heated in a water bath with 100 cm3 of binormal hydrochloric acid, filtered off to remove an insoluble fraction and the red-yellow acidic filtrate is made alkaline using potassium carbonate; the base precipitates in the form of a red-brown oil; the supernatant liquid is decanted, the base is taken up in ether, the ethereal solution is washed several times with water, dried and evaporated.
A red-brown oil remains which crystallizes, on addition of acetone, into yellow needles with a melting point of 60-63. The base is dissolved in acetone, the calculated amount of normal hydrochloric acid is added and The dark red solution is evaporated completely to dryness. The residue is dissolved in hot absolute alcohol, the solution is strongly concentrated, and then absolute ether is added thereto until crystallization begins. 1-aza-2,4,9-trimethyl-6-di- hydrochloride
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Du-tylamino-etiiylaraino - tû.ioxantiione 0 of formula: (CH2) 3-CH3 CH3 NH-CH -CR -N "\ CH2 '3-CH3' l, 2 2 (CH2) 3-CH3 GH3" 4 jjAg Xj GH3
<Desc / Clms Page number 6>
crystallizes in yellow-orange prisms with a melting point of 211-213. The yield is 4.8 g.
Example 9
Heated for 15 hours at 160.5 g of 1-aza-2,4,9-trimethyl-
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6-chloro-thioxanthone with 13 g of 2-amino-1-rn-ethyl-N- (2t-hyciroxyethyl) -, minoJ-prap, ne. The reaction mixture is treated as in Example 8. The base which precipitates directly in crystalline form from the ethereal solution is reoristallized in acetone. 1-aza-'Q.9-trimethyl-6-C1 '- (N- ethyl-B'-2 "-hydroxyethyl-amino) -propyl- (2') -amino! -Thioxanthone golden yellow
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thus obtained, of formulas CH 3 g5 0 CH, 7 NII-OH-CH2-N 2 5 CH 3 (.LN'd 1 3 1: ô Xc2H40H CH3 N s', bH3 melts at 103-105.
The hydrochloride prepared in the usual manner melts at 198-199 '
CLAIMS.
I. A process for preparing 1-aza-6-tertio-amino) -alkylamino] -thioxanthones, characterized in that, in 1-aza-2,4,9trimethyl-thioxanthones having in position 6 a residue convertible into a (tertio-amino) -alkyllaminogen group of low molecular weight, this residue is converted into such a group, and if desired, the salts obtained are converted into the free bases or the free bases into their salts.
The above process can be further characterized by the following points:
1) The remainder is converted at position 6, in several stages, into a low molecular weight (tert-amino) -alkyllaminogen group.
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2) As starting materials 1-aza-2e4eg-trimethyl-thioxanthones having a reactable esterified hydroxyl in position 6 are used.
3) React with low weight (tertio-amino) -alkyl-amines
EMI6.4
molecular 1-az.-2,4,9-trimethyl-thioganthones having in position 6 an esterified hydroxyl which can react.
4) Reacting 1-aza-2, 4 9-toimethyl-thioxanthones having in position 6 an esterified hydroxyl which can react, on hydroxy-alkyl- (lower) -amines, transforms the free hydroxyl into a reactive ester and reacts the compounds obtained with secondary amines of low molecular weight.
EMI6.5
5) 1-aza-2,4,9-trimethyl-thioxanthones having a primary aminogenic group in position 6 are reacted with (tertio-amino) -alkanols, the hydroxyl of which has been transformed into a reactable ester group.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.