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La présente invention estnotamment relative à la préparation de pyridazines polyhalogénées qui renferment le noyau de formule.-
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lesquelles portent au moins un atome d'halogène en position 4 ou 5, et qui, dans les positions éventuellement exemptes d'halogène, sont de préférence non substituées ou sont alors substituées par des restes organiques, ainsi qu'à la préparation des sels et des composés d'ammonium quaternaires, desdites pyridazines polyhalogénéeso On pourra notamment avoir comme reste organique un reste aromatique, qui peut également être substituée tel un reste phénylique non substitué ou un reste phénylique substitué par des
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atomes d'halogène, des groupes a7,oflyli que s , alc oxyli que s ou 0 , ou bien le rested'un hydrocarbure aliphatique.
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L'invention concerne plus particulièrement la préparation de pyridazines polyhalogénées de formules
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ou trois des restes tila tt désignent des atomes d halogène et ou .Le quat- rième reste peut être un tome d'halogène ou d'hydrogène, ou un reste phé- nylique les atomed'halogène étant de préférence desatomes de chlore ou de bromeo On citera,, comme exemples de telles substances: la 3,4,5-trichlo-
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ropyridazine, la 3,l,ty ichloropx idazine et la 3,1,5,6tétrachloropyri dazineo
Ces nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés.
Ce sont en particulier de précieux produits intermédiaires pour la préparation
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de médicaments, de plastifiants, d'accélérateurs de caJ1iss;t;l#et de régulateurs de la croissance des végétauxo Ainsi, par échange d'atomes d' halogèneils peuvent être transformé en des 4-alcoxy-pyridazines qui ont
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une action anticonvulsiveo En outre,ils possèdent une activité antimitotique et peuvent être utilisés comme médicaments. A o4-point de vue, la 3,4,6- trichloropyridazine est particulièrement précieuse.
Les pyridazines polyhalogénées indiquées sont obtenues en traitant par l'hydrazinedirectement ou en plusieurs stades, des composésss-di-
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carbonylés non saturés en po si tien 01. , P- ou se laissant transformer en de tels composés et qui portent au moins dans l'une des positions indiquées un atome d'halogène, ou dans lesquelles on peut introduire un tel atome d'halogène,
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ou bien des dérivés fonctionnels réactifs des aonposésfl-dicarbonylés indiqué s, en remplaçant dans les hydroxy-pyridazines obtenues les groupes hydro- xyliques présents par des atomes d'halogène, puis si c'est nécessaire en in- troduisant à un stade quelconque du procédé une double liaison, et/ou, si on le désire ou si c'est nécessaire,un atome d'halogène.
Les composés
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dicarbonylés notamment utilisés sont des acides -dicarboxyliques, des aoides fi -acylcarboxyliques ou des aci de s maldéhyd-carboxyli que s, employés de préférence sous forme de leurs dérivés fonctionnels réactifs d'acide, tels que des esters, des halogénures ou des anhydrides.
Des substances de départ dans lesquelles on peut introduire une
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double liaison sont des composés A -dioarbonylés saturés en ce qui concerne les positions Ó et ss , qui présentent dans chacune de ces positions de préférence au moins un atome d'hydrogène ou alors par exemple dans l'une de ces positions un atome d'halogène et dans l'autreun atome d'hydrogène, lesdits atomes d'halogène et d'hydrogène pouvant être éliminés, permettant ainsi d'obtenir une double liaison.
Pour l'introduction d'un atome d'halo-
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gène y l'halogénation de composés correspondants renfermant de l'hydrogène est particulièrement appropriéeo
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Suivant le procédé, on opère par exemple en faisant réagir avec de l'hydrazine ou éventuellement avec un sel d'hydrazine un acide maléique de préférence sous la forme de son anhydride, qui porte en posi- tion Ó et/ou ss des atomes d'hydrogène et/ou des atomes d'halogène, en traitant la dihydroxy-pyridazine formée par des agents d'halogénation tels que l'oxychlorure, le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore et, si c'est nécessaire ou si on le désire, en faisant agir sur des composés pré- sentant des atomes d'hydrogène en position 4 et/ou 5, des agents d' halo- génation,
par exemple un halogène élémentaire tel que le chlore ou par exem- ple des pentahalogénures de phosphore comme le pentachlorure de phosphore.
L'halogénation des groupes hydroxyliques et l'introduction d'un atome d' halogène en position -4 et/ou 5 peut aussi être effectuée simultanément, par exemple à l'aide de pentachlorure de phosphore.
Avec les composés dicarbonylés indiqués ou avec leurs dé- rivés fonctionnels réactifs d'acide, tels que des esters ou des halogénures on\'peut conduire la réaction pour obtenir directement les hydroxy-pyridazi- nes. Il est cependant également possible, en travaillant dans des conditions douce s , en partant des acides ss -acyl-carboxyliques ou des acides ss -aldé- hyde-carboxyliques, d'isoler d'abord les hydrazones et de cycliser ensuite ces dernières, par exemple par chauffage. Ensuite, on peut poursuivre la mise en oeuvre du procédé comme décrit ci-dessus.
Si l'on utilise comme substance de départ un composé saturé en Ó, ss, tel qu'un acide succinique ou un acide ss -acyl-propionique, ou leurs dérivés fonctionnels réactifs, tels que des esters, des halogénures ou des anhydrides, dans lesquels on peut introduire une double liaison, on introduit cette dernière à un stade quelconque du procédé, avantageusement lorsque la cyclisation a eu lieu.
On peut scinder deux atomes d'hydrogène par exemple en faisant agir des oxydants comme le brome, et on peut scinder conjointement un atome d'hydro- gène et un atome d'halogène, par exemple sous l'action d'agents capables de lier lesacides, tels que des bases fortes, comme la pyridine. On opère les stades restants du procédé comme exposé plus haut.
Les réactions sont effectuées en présence ou en l'absence d' agents de dilution et/ou de catalyseurs, àl'air libre ou en vase clos sous pression.
Comme substances de départ et comme agents, on utilise de pré- férence ceux conduisant aux composés qui ont été caractérisés ci-dessus com- me étant particulièrement précieux.
-Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant des procédés en eux-mêmes connus.
A partir des bases obtenues suivant le procédé, on peut préparer d'une manière connue en elle-même leurs sels et composés quaternaires.
L'invention englobe également toutes les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé pouvant être obtenu à un stade quel- conque du procédé, puis effectue les stades restants dudit procédé.
Les nouveaux composés peuvent être utilisé comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, en' mélange avec un excipient pharmaceutique solide ou liquide, organique ou in- organique, approprié à une application entérale, parentérale ou topique.
En ce qui concerne l'excipient on envisage des substances qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés tels l'eau,les gélatines, le lactose, l' amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des al- cools benzyliques, des gommas, des polyalcoylène-glycols,, des vaselines, la cholestérine ou autres supports de médicaments connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se.présenter par exemple, sous forme de tablettes, de dragées, d'onguents, de crèmes, ou@sous forme liquide, à l'état de xolu' tions, de suspensions ou d'émulsions.
Le cas échéant, elles sont stérili- sées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que (les agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels pour faire varier la pression osmtique ou des tampons. Elles peu-
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vent encore renfermer d'autres substances actives du point de vue thérapeutiqueo Les préparations sont bbtenues suivant les méthodes usuelles.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivento Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cubeo Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
' Exemple 1
Dans 500 parties en volume- d'eau chaude, on met en suspension 133 parties en poids de sulfate d'hydrazine et ajoute 133. parties en
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poids d-anhydride de l'acide monoahloromaléique, On fait bouillir le mélange à reflux pendant 3 heureso 11I'ès refroidissement, on essore le produit précipites le lave bien à l'eau et le sèche â 1000. La 4-chloro 3 ,6- dihydroxy-pyridazine de formules fond à 252-2590 en se décomposent.
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On chauffe pendant 3 heures, au bain-marie bouillant,150 parties de cette dernière dans 600 parties en volume d'oxychlorure de phos-
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phoreo Il se forme une solution liapideo On'élimine une bonne partie de 1' oxychlorure de phosphore en excès par distillation sous vide, verse le reste de la solution sur de la glace et neutralise la bouillie obtenue avec de l'ammoniaque concentrée, tout en refroidissant à la glace pour que la température ne dépasse pas 20 . Finalement, on refroidit à 5 , essore et
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lave à l8eatz froide. On purifie encore le produit brut par distillation.
Sous 11 mm de mercure il bout à 114-116 o Après recristallisation dans 1?éther isopropylique, la 3 A 96-trichloro-pyridazine de formule fond à 57-58 .
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ci C 7. 'N Exemple 2. i On fait bouillir à reflux pendant 5 heures, dans 1500 parties
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en volume d'eau, 167 parties en poids d'anhydride de l'acide dichloromalé- ique et 130 parties en poids de sulfate d'hydrazine. On essore le produit précipité,le lave à l'eau jusqu'à neutralité et le sèche sous vide à 100 .
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La !+,5cU.chloro-3 a6dihYdx oxYpidazine de formu7.e : fond à 290-292 en se décomposant.
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On fait bouillir à reflux pendant 18 heures, 121 parties en poids
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de ce produite dans 650 parties en volume d'oxychlorure de phOSP110t!I> 8h1 eli- -mine 190xßâhloÏ'ùrè' de phosphore en- ëxoès- pa 8Î-sti-llatîoù" son3.vide', agite le résidu avec de la glace et l'extrait par du.chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec une solution de carbonate ..
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de sodium et à l'eau jusqu'â neutralité la sèche et l'évaporeo Pour purifier le produit brut, on le distille sous vide. Le 3,4,5,6-tétrachloro- pyridazine de formule :
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bout à 132-133 sous une pression de 13 mm de mercure et à fond à 8-SL .
On peut préparer de manière analogue, la 3,4,,5,6-tétrabromopyridazine, par bromuration de la 4.,5-dibromo 3,6-dihydroxypyri.dazine par le pentabromure de phosphore, La 4,5-dibromo-3 ,6-dihydroxy-pyridazine est obtenue en faisant bouillir pendant 3 heures, 27,4 parties en poids d'acide dibromo-ma- léique et 14 parties en poids de sulfate d'hydrazine dans 150 parties en volume d'eau. On n'observe pas de point de fusion du produit qui se décompose au-dessus de 200 en se colorant en noir.
Exemple 3
Dans 800 parties en volume d'eau, on dissout à chaud 170 par-
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ties en poids d'acide maochloriqçe ( di chlorobuténaloi que ) . On ajoute ensuite une solution de 130 parties en poids de sulfate d'hydrazine et de 270 parties en poids d'acétate de sodium cristallisé dans 1200 parties en volume d'eau. Il se forme un trouble et la cristallisation commence. On fait bouillir brièvement le mélange au bain d'huile,le laisse refroidir et essore alors le cristallisât, le lave bien à l'eau. et le sèche sous
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vide au bain-marie. La 4.-5-dicUoro-6-hydroxy-pyridazine de formule; fond à 194-196 .
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On prépare, de manière analogue, à partir de l'acide mucobro-
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mique, la 4,5-dibromo-6-hydroxy-pyridazine, qui fond à 220-222 .
On fait bouillir à reflux pendant 20 heures, 169 parties en poids de 4,5-dichloro-6-hydroxy-pyridazine dans 600 parties en volume d' oxyahlorure de phosphore. Après avoir éliminé par distillation sous vide l'oxychlorure de phosphore en excès, on ajoute de la glace au résidu, extrait à l'éther, lave la solution étherée avec une solution. de carbonate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité, sèche, évapore, puis distille le
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résidu sous vide. La 4,55,6richloro-pyridazine de formule:
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bout à 1150 sous une pression de 14 mm de mercure et fond à 58-60".
On obtient la tribromo-pyridazine correspondante par bromration de la 4,5-dibromo--6-làydroxy-pyridazine par le pentabromure de phos- phore.
Exemple 4
Dans un ballon à agitation, on ajoute à 334 parties en poids d'anhydride de l'acide dichloromaléique, 1500 parties en volume de benzène absolu et 600 parties en poids de chlorure d'aluminium. Au début, on refroidit un peu, de manière que la température ne dépasse pas 32 . On agite alors à l'abri de l'humidité pendant 15 heures, à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de la glace en agitant et reprend le produit précipité par de benzène.
La solution benzénique renfermant l'acide
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3 benzoyl-2 ,3-dichlora-acryl.i, qta,e de formule : C6H5-co-oCl = CCI - OOOH, est séchée sur du sulfate de sodium ; onajoute 100 parties en poids d'hy-
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drate d 9 hydra zine et fait bouillir le mélange à reflux avec un séparateur d'eau:, jusqu'à ce quil ne se sépare plus d'eau.o He produit réactionnel commence déjà à cristalliser pendant le chauffage.On l'essore après re-
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froidissementy le lave avec du carbonate de potassium et le recristallise dans une grande quantité de méthanol. La 3=phényl.6 lzydroxy-+,5-dichloro py- ridazine de formules
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cristallise en aiguilles faiblement jaunâtres, fondant à 221-222 .
Tout en agitant, on fait bouillir faiblement à reflux'pendant
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12 heures, 60 a3 parties en poids de 3phénl6 hydroxy-G.,5-dichloro pyri dazinep avec 200 parties en volume d"oxychlorure de phosphore. Puis on agite avec de la glace afin de déoompenser l'oxychlorure de phosphore, et on reprend par le benzène le produit qui précipite, de petites quanti de résines restant insolubles. On lave la solution benzénique avec une solution diluée de carbonate de sodium et à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et élimine le benzène par distillation sous pression réduite.
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On recristallise le résidu dans le méthanol. La 3phényhla g6trichloro- pyridazine de formules
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se présente sous 1 aspect de longues aiguilles denses, fondant à 118-119 .
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ExeIllDle 5 Dams 2000 parties en volume d'eau, on dissout à chaud 178 parties en poids d acide 1; -ben zoyl-propionique , ajoute 52 parties en volume d'hydrate d'hydrazine et chauffe le mélange à 90-100 en agitant. Après refroidissement, on essorelave à l'eau et sèche sous vide à 80 . La 3-
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phényl-6-hydroxy4 ,5-dihydro-pyndazine ainsi 'ob,.enue fond à 150-1510
On dissout à chaud 167 parties en poids de cette dernièré dans 200 partiesen volume diacide acétique glaciale
On ajoute alors goutte à goutte, en agitant, à 80-90 , en 15 minutes,145 parties en poids de brome. Finalement, on agite encore une demi-heure à 90 et, après refroidissement,
essore le produit cristallise
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et le recristallise dans de l'alcool à i09 La 3-phény3fé"hydroxy-pyridazine obtenue fond à 198-1990.
Dans un ballon à agitation, on fait bouillir à reflux 114,5 parties en poids de 3-phényl-6-hydroxy-pyridazine, 500 parties en volume d' oxychlorure de phosphore, jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'aoide chlerhydrique (durées 1 heure environ)o On refroidit alors à 60 et ajoute par
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portions 600 parties en pbids de pentaahlorure de phosphoreo Tout en agitant, on fait bouillir le mélange à reflux pendant 3 jours, le mélange avec de la glace après refroidissement, reprend par du chlorure de méthy- lène le produit réactionnel précipité, puis après avoir lavé à l'eau la solution de chlorure de méthylène, la sèche sur du sulfate de sodium.
Après avoir éliminé le solvant par distillation, il reste un mélange cristallin à partir duquel on peut obtenir, par recristallisation dans le méthanol,
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à côté de la 3-phényl-6-ohloropyridazine fondant à 1550 la 3-phénol-4,5 6triohloro-pyridazine fondant à 117-ll8 o
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The present invention relates in particular to the preparation of polyhalogenated pyridazines which contain the nucleus of formula.
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which carry at least one halogen atom in position 4 or 5, and which, in the positions optionally free of halogen, are preferably unsubstituted or are then substituted by organic residues, as well as in the preparation of salts and quaternary ammonium compounds, said polyhalogenated pyridazines o It is possible in particular to have as organic residue an aromatic residue, which can also be substituted such as an unsubstituted phenyl residue or a phenyl residue substituted by
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halogen atoms, a7, s oflyli, s, s or 0 alkoxy groups, or the residue of an aliphatic hydrocarbon.
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The invention relates more particularly to the preparation of polyhalogenated pyridazines of formulas
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or three of the residues tila tt denote halogen atoms and or. The fourth residue may be a halogen or hydrogen atom, or a phenyl residue, the halogen atoms preferably being chlorine or bromine atoms. Examples of such substances are: 3,4,5-trichlo-
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ropyridazine, 3, l, ty ichloropx idazine and 3,1,5,6tetrachloropyri dazineo
These new compounds have valuable properties.
They are particularly valuable intermediates for the preparation
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drugs, plasticizers, caJ1iss; t; l # accelerators and plant growth regulators o Thus, by exchange of halogen atoms they can be transformed into 4-alkoxy-pyridazines which have
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anticonvulsive action. In addition, they have antimitotic activity and can be used as drugs. From a point of view, 3,4,6-trichloropyridazine is particularly valuable.
The indicated polyhalogenated pyridazines are obtained by treating with the hydrazine directly or in several stages, compounds ss-di-
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carbonyls which are unsaturated in po si tien 01., P- or which allow themselves to be transformed into such compounds and which bear at least in one of the positions indicated a halogen atom, or into which such a halogen atom can be introduced ,
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or else reactive functional derivatives of the aonposésfl-dicarbonylés indicated, by replacing in the hydroxy-pyridazines obtained the hydroxyl groups present by halogen atoms, then if necessary by introducing at any stage of the process a double bond, and / or, if desired or necessary, a halogen atom.
The compounds
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In particular dicarbonyls used are -dicarboxylic acids, α-acylcarboxylic aoides or aci of s maldehyd-carboxyli that s, preferably employed in the form of their reactive acid functional derivatives, such as esters, halides or anhydrides.
Starting substances in which we can introduce a
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double bond are A -dioarbonyl compounds saturated with regard to the Ó and ss positions, which in each of these positions preferably have at least one hydrogen atom or then for example in one of these positions an atom of halogen and in the other a hydrogen atom, said halogen and hydrogen atoms being removable, thereby making it possible to obtain a double bond.
For the introduction of a halo-
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gene y halogenation of corresponding compounds containing hydrogen is particularly suitable o
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According to the process, one operates for example by reacting with hydrazine or optionally with a hydrazine salt a maleic acid, preferably in the form of its anhydride, which bears in position Ó and / or ss d atoms. 'hydrogen and / or halogen atoms, by treating the dihydroxy-pyridazine formed with halogenating agents such as phosphorus oxychloride, pentachloride or pentabromide and, if necessary or desired, by causing halogenating agents to act on compounds having hydrogen atoms in position 4 and / or 5,
for example an elemental halogen such as chlorine or for example phosphorus pentahalides such as phosphorus pentachloride.
The halogenation of the hydroxyl groups and the introduction of a halogen atom in position -4 and / or 5 can also be carried out simultaneously, for example using phosphorus pentachloride.
With the indicated dicarbonyl compounds or with their reactive acid functional derivatives, such as esters or halides, the reaction can be carried out to obtain the hydroxy-pyridazins directly. However, it is also possible, working under mild conditions, starting with ss -acyl-carboxylic acids or ss -aldehyde-carboxylic acids, to first isolate the hydrazones and then cyclize the latter, by example by heating. Then, the implementation of the method can be continued as described above.
If a compound saturated with Ó, ss, such as succinic acid or ss -acyl-propionic acid, or their reactive functional derivatives, such as esters, halides or anhydrides, is used as the starting material in which a double bond can be introduced, the latter is introduced at any stage of the process, advantageously when cyclization has taken place.
Two hydrogen atoms can be cleaved, for example by causing oxidants such as bromine to act, and a hydrogen atom and a halogen atom can be cleaved together, for example by the action of agents capable of binding. acids, such as strong bases, such as pyridine. The remaining stages of the process are carried out as explained above.
The reactions are carried out in the presence or absence of diluting agents and / or catalysts, in the open air or in a closed vessel under pressure.
As starting materials and as agents, preferably those leading to the compounds which have been characterized above as being particularly valuable are used.
-The starting substances are known or can be obtained according to processes known per se.
From the bases obtained by the process, their salts and quaternary compounds can be prepared in a manner known per se.
The invention also encompasses all variants of the process in which one starts with a compound obtainable at any stage of the process and then carries out the remaining stages of said process.
The novel compounds can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations containing them, in admixture with a solid or liquid, organic or inorganic pharmaceutical excipient, suitable for enteral, parenteral or topical application.
As regards the excipient, substances which do not react with the new compounds, such as water, gelatins, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, alcohols, are considered. benzyls, gums, polyalkylene glycols, petroleum jellies, cholesterin or other known drug carriers. The pharmaceutical preparations can be presented, for example, in the form of tablets, dragees, ointments, creams, or in liquid form, in the form of xolutions, suspensions or emulsions.
Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as (preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts for varying the osmtic pressure or buffers.
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may still contain other active substances from the therapeutic point of view. The preparations are kept according to the usual methods.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow. Between each part by weight and each part by volume there is the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter. The temperatures are indicated in degrees centigrade.
'Example 1
In 500 parts by volume of hot water, 133 parts by weight of hydrazine sulfate are suspended and 133 parts by weight are added.
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weight of monoahloromaleic acid anhydride. The mixture is boiled under reflux for 3 hours when cooled, the precipitate is filtered off, washed well with water and dried at 1000. 4-chloro 3, 6 - dihydroxy-pyridazine of formulas at 252-2590 decompose.
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150 parts of the latter are heated for 3 hours in a boiling water bath in 600 parts by volume of phos- oxychloride.
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phoreo A liapideo solution is formed. A good part of the excess phosphorus oxychloride is removed by vacuum distillation, the remainder of the solution is poured onto ice and the resulting slurry is neutralized with concentrated ammonia. ice-cooling so that the temperature does not exceed 20. Finally, we cool to 5, spin and
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wash in cold l8eatz. The crude product is further purified by distillation.
Under 11 mm of mercury it boils at 114-116 ° After recrystallization from isopropyl ether, 3A 96-trichloro-pyridazine of formula melts at 57-58.
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ci C 7. 'N Example 2. i The mixture is boiled under reflux for 5 hours in 1500 parts.
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by volume of water, 167 parts by weight of dichloromaleic acid anhydride and 130 parts by weight of hydrazine sulfate. The precipitated product is filtered off, washed with water until neutral and dried under vacuum at 100.
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La! +, 5cU.chloro-3 a6dihYdx oxYpidazine of formu7.e: melts at 290-292 on decomposition.
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Boiled at reflux for 18 hours, 121 parts by weight
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of this produced in 650 parts by volume of phOSP110t oxychloride! I> 8h1 eli- -mine 190xßâhloÏ'ùrè 'phosphorus en- ëxoès- pa 8Î-sti-llatî where "empty", stir the residue with ice and extracted with methylene chloride The methylene chloride solution is washed with a carbonate solution.
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sodium and water until neutral, dry and evaporate. To purify the crude product, it is distilled under vacuum. 3,4,5,6-tetrachloropyridazine of the formula:
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boils at 132-133 under 13 mm Hg pressure and thoroughly at 8-SL.
In an analogous manner, 3,4,5,6-tetrabromopyridazine can be prepared by bromination of 4, 5-dibromo 3,6-dihydroxypyri.dazine with phosphorus pentabromide, 4,5-dibromo-3 , 6-dihydroxy-pyridazine is obtained by boiling for 3 hours, 27.4 parts by weight of dibromo-maleic acid and 14 parts by weight of hydrazine sulfate in 150 parts by volume of water. A melting point of the product is not observed which decomposes above 200 staining black.
Example 3
In 800 parts by volume of water, 170 per-
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parts by weight of maochloric acid (di chlorobutenalol). A solution of 130 parts by weight of hydrazine sulphate and 270 parts by weight of sodium acetate crystallized in 1200 parts by volume of water is then added. A cloudiness forms and crystallization begins. The mixture is boiled briefly in an oil bath, allowed to cool and then the crystallized material is filtered off, washed well with water. and dries it under
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empty in a bain-marie. 4.-5-DicUoro-6-hydroxy-pyridazine of the formula; melts at 194-196.
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It is prepared, in an analogous manner, from the acid mucobro-
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mic, 4,5-dibromo-6-hydroxy-pyridazine, which melts at 220-222.
169 parts by weight of 4,5-dichloro-6-hydroxy-pyridazine in 600 parts by volume of phosphorus oxyahloride are boiled under reflux for 20 hours. After removing the excess phosphorus oxychloride by vacuum distillation, ice is added to the residue, extracted with ether, the ethereal solution washed with a solution. of sodium carbonate and with water until neutral, dries, evaporates, then distils the
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residue under vacuum. 4,55,6richloro-pyridazine of formula:
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boils at 1150 under 14 mm Hg pressure and melts at 58-60 ".
The corresponding tribromo-pyridazine is obtained by bromination of 4,5-dibromo-6-l-hydroxy-pyridazine with phosphorus pentabromide.
Example 4
In a stirred flask are added to 334 parts by weight of dichloromaleic acid anhydride, 1500 parts by volume of absolute benzene and 600 parts by weight of aluminum chloride. At the beginning, we cool a little, so that the temperature does not exceed 32. The mixture is then stirred in the absence of humidity for 15 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into ice with stirring and the precipitated product is taken up in benzene.
Benzene solution containing acid
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3 benzoyl-2, 3-dichlora-acryl.i, qta, e of formula: C6H5-co-oCl = CCI - OOOH, is dried over sodium sulfate; 100 parts by weight of hy-
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drate d 9 hydra zine and boil the mixture under reflux with a water separator :, until no more water separates. o The reaction product already begins to crystallize during heating. re-
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refrigeration washes it with potassium carbonate and recrystallizes it from a large quantity of methanol. La 3 = phenyl. 6 lzydroxy - +, 5-dichloro py- ridazine of the formulas
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crystallizes in faint yellowish needles, melting at 221-222.
While stirring, boil weakly at reflux during
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12 hours, 60 to 3 parts by weight of 3phenl6 hydroxy-G., 5-dichloro pyri dazinep with 200 parts by volume of phosphorus oxychloride. Then stirred with ice to deoompense the phosphorus oxychloride, and the mixture is taken up again. with benzene the product which precipitates, small amounts of resins remaining insoluble The benzene solution is washed with a dilute solution of sodium carbonate and with water, dried over sodium sulphate and the benzene removed by distillation under pressure scaled down.
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The residue is recrystallized from methanol. The formulas 3phenyhla g6trichloropyridazine
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appears as long, dense needles, melting at 118-119.
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ExeIllDle 5 Dams 2000 parts by volume of water, 178 parts by weight of acid 1 are dissolved hot; -ben zoyl-propionic, add 52 parts by volume of hydrazine hydrate and heat the mixture to 90-100 with stirring. After cooling, drained with water and dried under vacuum at 80. The 3-
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phenyl-6-hydroxy4, 5-dihydro-pyndazine thus' ob, .enue melts at 150-1510
167 parts by weight of the latter are dissolved hot in 200 parts by volume of glacial acetic diacid.
Then added dropwise, with stirring, at 80-90, over 15 minutes, 145 parts by weight of bromine. Finally, we stir for another half an hour at 90 and, after cooling,
wring out the product crystallizes
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and recrystallized from 10% alcohol. The obtained 3-phenyl-hydroxy-pyridazine melts at 198-1990.
In a stirred flask, 114.5 parts by weight of 3-phenyl-6-hydroxy-pyridazine, 500 parts by volume of phosphorus oxychloride are boiled under reflux until no longer separates out. hydrochloric aoide (lasts about 1 hour) o It is then cooled to 60 and added by
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portions 600 parts by weight of phosphorus pentaahloride While stirring, the mixture is boiled under reflux for 3 days, the mixture with ice after cooling, the precipitated reaction product is taken up in methylene chloride, then after washing the methylene chloride solution with water, dried over sodium sulfate.
After having removed the solvent by distillation, a crystalline mixture remains from which it is possible to obtain, by recrystallization from methanol,
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next to 3-phenyl-6-ohloropyridazine melting at 1550 the 3-phenol-4,5 6triohloro-pyridazine melting at 117-118 o