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La présente invention est relative à des hydrazines substituées.
Elle concerne, plus particulièrement, des hydraides d'acides hydracryliques substitués.
Les composés suivant la présente invention sont des hydrazines N,N'-substituées, dans lesquellesun des substituants est le radical acyle de l'a- cide ss, ss-diphénylhydracrylique et l'autre substituant est un autre radical acyle.
Ces composés peuvent être représentés par la formule générale :
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dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aral- coyie, alcaryle ou hétérocyclique. Chacun de ces radicaux peut être substitué ou non substitué et, dans le cas où ces radicaux contiennent des groupes alcoyle, ceux-ci peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.
Les composés suivant la présente invention peuvent être utilisés comme agents anti-convulsifs ne provoquant pas d'effet sédatif, tandis qu'ils sont également utilisables comme potentiateurs de l'anesthésie par les barbituri- ques.
Les nouveaux composés suivant l'invention se préparent par réaction de l'hydrazide d'acide ss, ss-diphénylhydracrylique avec un agent d'acylation. La réaction est exécutée au sein d'une base organique, avec ou sans apport de cha- leur, ou bien au sein d'un solvant neutre, tel que le benzène, à température ambiante,
La matière de départ pour la préparation des composés suivant l'in- vention, à savoir la N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl) hydrazine, peut se pré- parer par la réaction d'esters de l'acide 3,3-diphényl-3-hydroxy-propionique avec de l'hydrazine. Les esters d'acide propionique peuvent, à leur tour, se pré- parer par une réaction de Reformatsky, en utilisant de la benzophénone, un ester d'un acide a-halo acétique, tel que le bromoacétate d'éthyle, et du zinc.
Ces réactions peuvent être schématisées comme suit :
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La préparation des composés suivant la présente invention au départ de N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl)-hydrazine peut s'effectuer avec l'aide de n'importe quel agent d'acylation convenable, tel qu'un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide. La réaction est avantageusement exécutée en mettant de la
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N-(3,3-diphényl-3-hyàroxypropionyl-hydrazîne et l'agent d'acylation en contact-' l'un avec l'autre en présence d'un solvant approprié. Pour contrôler le déroule, ment de la réaction, il est fréquemment souhaitable de refroidir le mélange ré- actionnel pendant l'addition des réactifs.
La réaction peut être exécutée dans une base organique constituant un solvant pour la matière de départ. Des bases organiques appropriées sont, en général, les amines tertiaires, telles que la triéthylamine, la pyridine, la quinoléine et analogues. La base organique agit de manière à éliminer le chloru- re d'hydrogène qui se forme éventuellement au cours de la réaction. L'utilisa- tion d'une base comme solvant permet, au surplus, l'application de températures plus élevées dans la réaction. Celle-ci peut être conduite à température ambian- te ou à des températures élevées, si on le désire. L'application de températures élevées est obtenue facilement en utilisant un bain de vapeur pour chauffer le mélange réactionnel.
La réaction peut également être exécutée dans un solvant neutre. A cette fin, la réaction peut être avantageusement exécutée à température ambiante dans un solvant non polaire et sensiblement neutre, tel qu'un hydrocarbure en C6-C10. Parmi les hydrocarbures utilisables, on peut citer les hydrocarbures à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, les hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et le xylène, les hydrocarbures chlorés du même type que les hydrocarbures non substitués, le cyclohexane et d'autres hydrocarbures cycloali- phatiques, l'éther et d'autres solvants similaires.
Les produits sont récupérés sous forme de matières cristallines et peuvent être purifiés par des techniques de recristallisation standard.
L'invention sera mieux comprise par les exemples illustratifs sui- vants, qui ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'inven- tion.
EXEMPLE 1.
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N-(3,3-diphényl-3-hydioxypiopionyi)N'-acétyl hydrazine.
A 700 ml de benzène anhydre, on a ajouté 182 g de benzophénone et 80 g de granules de zinc fraîchement nettoyés d'un calibre de 20 à 30 mailles.
Le mélange a été agité rapidement et chauffé au reflux. Une solution de 185 g de bromoacétate d'éthyle dans 300 ml de benzène anhydre a ensuite été ajoutée au mélange en l'espace de 2 heures, en maintenant le mélange réactionnel sous re- flux modéré pendant l'addition. Le mélange résultant a été chauffé au reflux pen- dant encore 3 heures, puis refroidi dans la glace et traité avec une solution de 200 ml d'acide sulfurique concentré et 100 ml d'eau, en ajoutant la solution goutte à goutte en l'espace d'une heure. De l'éther a été ajouté et la couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée.
De l'éther de pétrole a ensuite été ajouté au résidu et l'on a obtenu 179 g de 3,3-diphényl-3-hydroxy- propionate d'éthyle sous forme d'aiguilles fondant à 77 - 80 C.
Cette matière a été convertie en hydrazide, sans purification ulté- rieure comme suit :
Un mélange de 60 g de 3,3-diphényl-3-hydroxypropionate d'éthyle brut et de 120 ml d'hydrate d'hydrazine à 85 % a été chauffé au bain de vapeur pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi et l'hydrazide a été cristallisée sous forme de baguettes blanches.
Le produit, à savoir la N-(3,3-diphényl-3- hydroxypropionyl)hydrazine, a été obtenue avec un rendement de 54,3 g et possé- dait un point de fusion de 130 à 131 C. Ce produit ainsi que le produit prove- nant d'essais ultérieurs a été utilisé comme suit, pour la préparation de N-(3,3-
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diphényi-3-hydroxypronionyl)-N'-acétyl-hydrazine; A 425 ml d'anhydride acétique maintenu à une température inférieure
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à 30 C, on a ajouté, par fractions, 7"25 g de N-(3,3dïphényl-3-hydroxypropio- nyl)-hydrazine. Lorsque le produit a commence à cristalliser vers la fin de l'ad- dition, 1000 ml d'éther ont été ajoutés pour faciliter l'agitation.
La suspen- sion épaisse résultante a été agitée pendant 1'1/2 heure, après quoi la N-(3,3-
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dip4ényl-3-hydroxypropiarryl-)-NI-acétyl hydrazine solide a été séparée par filtra- tion. Le produit a été obtenu avec un rendement de 125 g. Par recristallisation dans de l'éthanol absolu, on a obtenu un produit fondant à 161 , 162 C.
Pour la facilité, dans les exemples suivants, la N-(3,3-diphényl- 3-hydroxypropionyl)-hydrazine sera qualifiée de "matière de départ".
EXEMPLE 2.
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N- 3, 3-dihényl-3-hydroxypropion,yl -N'-isocapro,yl-h,ydraz.ne .
Dans 15 ml de pyridine on a dissous 2,56 g de la matière de départ et 1,40 g de chlorure d'isocaproyie a été ajouté à la solution. La solution a été chauffée au bain de vapeur pendant 15 minutes. On a ajouté ensuite de l'eau, ce qui donne lieu à la formation d'une huile. La couche aqueuse a été décantée et l'huile a été reprise dans un mélange d'éther et de benzène, lavée avec de l'eau, séchée et évaporée. La matière solide obtenue pesait 3,0 g. Elle a été dissoute dans 9 ml de méthanol et ml d'eau a été ajouté, avec précaution, à la solution chaude. Le produit a cristallisé sous forme d'aiguilles fondant à 131 - 132 C.
EXEMPLE 3.
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N-(3t'3-diphényl-3-hydroxypropionyl)-N'''-lauroyl hydrazine.
Dans 15 ml de pyridine on a dissous 2,56 g de matière de départ. A cette solution on a ajouté 2,25 g de chlorure de lauroyle. Le mélange réactionnel a été chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes et 100 ml d'eau ont été ajoutés pour précipiter le produit. Il s'est formé une huile qui s'est lentement solidifiée. La matière solide pesant 4 g a été recueillie. Par recristallisation dans de l'éthanol absolu, on a obtenu de petits cristaux blancs fondant à 104 - 1050 C.
EXEMPLE 4.
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N- 3 3-di hén 1-3-h dro ro ion 1 -N'- r2sta 1 hydrazine.
A une solution de 2,56 g de matière de départ dans 15 ml de pyridine on a ajouté 2,50 g de chlorure de myristoyle. Le mélange réactionnel a été chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes, refroidi et ensuite additionné de 100 ml d'eau. Il s'est formé une huile, qui s'est solidifiée par trituration. La matière solide a été recueillie et pesait 4,5 g. Le produit solide a été dissout dans 35 ml d'éthanol absolu, filtré sur du Superoel et 3 ml d'eau ont été ajoutés à la solution chaude. De petits cristaux blancs de forme ronde fondant à 107 à 109 C ont été recueillis.
EXEMPLE 5
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N- 3 3-di hén I-3-h dro ro io 1 -N'- almito 1 hydrazine.
A 15 ml de pyridine anhydre on a ajouté 1,28 g de matière de départ et 1,40 g de chlorure de palmitoyle. Le mélange réactionnel a été chauffé au bain de vapeur pendant, 30 minutes, refroidi et additionné d'eau, de manière à former un précipité gommeux. Le produit a été filtré et repris dans 50 ml d'éthanol ab-. solu chaud, après quoi on a dilué, avec précaution, à l'aide d'eau. La matière solide cristalline blanche a été recueillie et pesait 1,6 g. Par recristallisa-' tion dans de l'éthanol absolu, on a récolté de petits cristaux blancs de forme ronde fondant à 109 - 1110 C.
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EXEMPLE 6.
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N-( 3, 3^di-phényl-3-hydroxypropionyl )-N'-phênylaçétyl hydrazine .
A 50 ml de benzène anhydre on a ajouté 5,0 g de matière de départ ' et 3,09 g de chlorure de phénylacétyle. L'hydrazine est passée graduellement :en solution et le mélange réactionnel s'est réchauffé, tout en dégageant du chlo- rure d'hydrogène. Quelques minutes après la dissolution complète, une matière solide blanche a commencé à cristalliser. On a ajouté de l'éther de pétrole et on a recueilli une matière solide pesant 6,8 g. Cette matière solide a été re- prise dans 20 ml d'éthanol absolu chaud et cristallisée sous forme de petites aiguilles dures. Par recristallisation dans de l'éthanol dilué, on a obtenu des plaquettes fondant à 133 - 134 C.
EXEMPLE 7 N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl)-N'-diphénylaoétyl hydrazine.
A 50 ml de benzène anhydre on a ajouté 4,4 g de matière de départ et 4,0 g de chlorure de diphénylacêtyle. Il s'est formé une solution sensible- ment homogène, après quoi de petits cristaux blancs ont commencé à se former.
Le mélange réaotionnel s'est légèrement réchauffé, tandis qu'il s'est produit un dégagement de chlorure d'hydrogène. Après solidification du mélange réactionnel, on a ajouté de l'éther et on a recueilli 6,8 g de matière solide. Cette matière a été recristallisée dans de l'éthanol absolu, ce qui a permis de récolter de petits cristaux blancs- fondant-à 174 - 175 C.
EXEMPLE 8
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N-( 3 3-diPhén,yl-3-hyd.roypropion,yl )-N'-benzoyl hydrazine.
A 50 ml de benzène, on a ajouté 5,0 g de matière de départ et 2,82 g de chlorure de benzoyle. Le mélange s'est réchauffé et il s'est formé un nouveau solide. Après 10 minutes, le mélange réaotionnel était solide. On a ajouté alors de l'éther de pétrole et on a laissé le mélange au repos pendant 15 minutes. La matière solide obtenue pesait 6,3 g. Par recristallisation dans de l'éthanol ab- solu, on a récolté des cristaux blancs fondant à 158 - 159 C.
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Comme autres N-(393-diphényl-3-hydrogypropionyl)-N'-âcyl hydrazines, pouvant être préparées de la manière décrite dans les exemples précédents, on peut citer les N'-propionyl, N'-butyryl, N'-pentanoyl et autres alcanoyl hydra- zines. Au surplus, des composés tels que la N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl- N'-naphthoyl hydrazine et les N'-cinnamoyl, N'-thenoyl, N'-niootinoyl, N'-toluyl et autres acyl hydrazines des séries aroyle, aralcanoyle et alcaroyle, de même que des hydrazines substituées par un radical acyle hétérocycliques peuvent si- milairement être préparées.,
Les nouveaux composés suivant la présente invention sont efficaces comme agents anti-convulsifs et comme potentiateurs de barbiturate, lorsqu'ils sont administrés par la voie buccale.
Ces nouveaux composés peuvent être adminis- trés sous forme de capsules ou de tablettes. Les capsules doivent contenir envi-
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ron 0,25 g à environ 0,50 g de N-(3,3-diphényi-3-hydroxypropionyl)-N'-acyl hydra- zine. Les tablettes doivent contenir approximativement 0,25 g à 0,50 g environ des acyl hydrazines pures, ainsi qu'une petite quantité d'un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium, et d'un agent désintégrateur, tel que l'amidon de mais.
Les composés suivant la présente invention peuvent également être utilisés dans d'autres formulations courantes.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to substituted hydrazines.
It relates more particularly to hydraids of substituted hydracrylic acids.
The compounds according to the present invention are N, N'-substituted hydrazines, in which one of the substituents is the acyl group of ss, ss-diphenylhydracrylic acid and the other substituent is another acyl group.
These compounds can be represented by the general formula:
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in which R denotes a hydrogen atom or an alkyl, aryl, aralkyl, alkaryl or heterocyclic radical. Each of these radicals can be substituted or unsubstituted and, in the case where these radicals contain alkyl groups, these can be straight chain or branched chain.
The compounds according to the present invention can be used as anti-convulsant agents which do not induce a sedative effect, while they are also useful as potentiators of anesthesia by barbiturates.
The new compounds according to the invention are prepared by reacting ss, ss-diphenylhydracrylic acid hydrazide with an acylating agent. The reaction is carried out in an organic base, with or without the addition of heat, or else in a neutral solvent, such as benzene, at room temperature,
The starting material for the preparation of the compounds according to the invention, namely N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) hydrazine, can be prepared by the reaction of esters of the acid 3 , 3-diphenyl-3-hydroxy-propionic with hydrazine. The propionic acid esters can, in turn, be prepared by a Reformatsky reaction, using benzophenone, an ester of an α-halo acetic acid, such as ethyl bromoacetate, and zinc. .
These reactions can be schematized as follows:
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The preparation of the compounds according to the present invention starting from N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) -hydrazine can be carried out with the aid of any suitable acylating agent, such as a halide. acyl or an acid anhydride. The reaction is advantageously carried out by adding
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N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl-hydrazine and the acylating agent in contact with each other in the presence of a suitable solvent. To control the progress of the reaction, it is frequently desirable to cool the reaction mixture during the addition of the reactants.
The reaction can be carried out in an organic base constituting a solvent for the starting material. Suitable organic bases are, in general, tertiary amines, such as triethylamine, pyridine, quinoline and the like. The organic base acts to remove any hydrogen chloride which may form during the reaction. The use of a base as a solvent further allows the application of higher temperatures in the reaction. This can be carried out at room temperature or at elevated temperatures, if desired. The application of high temperatures is easily achieved by using a steam bath to heat the reaction mixture.
The reaction can also be carried out in a neutral solvent. To this end, the reaction can advantageously be carried out at room temperature in a non-polar and substantially neutral solvent, such as a C6-C10 hydrocarbon. Among the hydrocarbons which can be used, mention may be made of straight-chain or branched-chain hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene and xylene, chlorinated hydrocarbons of the same type as unsubstituted hydrocarbons, cyclohexane and d ' other cycloaliphatic hydrocarbons, ether and other similar solvents.
The products are recovered as crystalline materials and can be purified by standard recrystallization techniques.
The invention will be better understood by the following illustrative examples, which should not be considered as limiting the scope of the invention.
EXAMPLE 1.
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N- (3,3-diphenyl-3-hydioxypiopionyi) N'-acetyl hydrazine.
To 700 ml of anhydrous benzene were added 182 g of benzophenone and 80 g of freshly cleaned zinc granules with a gauge of 20 to 30 mesh.
The mixture was stirred rapidly and heated to reflux. A solution of 185 g of ethyl bromoacetate in 300 ml of dry benzene was then added to the mixture over 2 hours, keeping the reaction mixture under gentle reflux during the addition. The resulting mixture was heated at reflux for a further 3 hours, then cooled in ice and treated with a solution of 200 ml of concentrated sulfuric acid and 100 ml of water, adding the solution dropwise to the mixture. within an hour. Ether was added and the organic layer was separated, washed with water and with sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
Petroleum ether was then added to the residue and 179 g of ethyl 3,3-diphenyl-3-hydroxy-propionate was obtained in needle form, mp 77-80 ° C.
This material was converted to hydrazide without further purification as follows:
A mixture of 60 g of crude ethyl 3,3-diphenyl-3-hydroxypropionate and 120 ml of 85% hydrazine hydrate was heated on a steam bath for 1 hour. The reaction mixture was cooled and the hydrazide crystallized as white rods.
The product, namely N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) hydrazine, was obtained in a yield of 54.3 g and had a melting point of 130 to 131 C. This product as well as the product from subsequent tests was used as follows for the preparation of N- (3,3-
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diphenyl-3-hydroxypronionyl) -N'-acetyl-hydrazine; A 425 ml of acetic anhydride maintained at a lower temperature
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At 30 ° C., 7-25 g of N- (3,3-phenyl-3-hydroxypropionyl) -hydrazine were added in fractions. When the product began to crystallize towards the end of the addition, 1000 ml of ether was added to facilitate stirring.
The resulting slurry was stirred for 1/2 hour, after which the N- (3.3-
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solid dip4enyl-3-hydroxypropiarryl -) - NI-acetyl hydrazine was filtered off. The product was obtained with a yield of 125 g. By recrystallization from absolute ethanol, a product was obtained, melting at 161, 162 C.
For convenience, in the following examples, N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) -hydrazine will be referred to as the "starting material".
EXAMPLE 2.
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N- 3, 3-dihenyl-3-hydroxypropion, yl -N'-isocapro, yl-h, ydraz.ne.
In 15 ml of pyridine 2.56 g of the starting material was dissolved and 1.40 g of isocaproye chloride was added to the solution. The solution was heated in the steam bath for 15 minutes. Water was then added resulting in the formation of an oil. The aqueous layer was decanted and the oil was taken up in a mixture of ether and benzene, washed with water, dried and evaporated. The solid material obtained weighed 3.0 g. It was dissolved in 9 ml of methanol and ml of water was added cautiously to the hot solution. The product crystallized in the form of needles melting at 131 - 132 C.
EXAMPLE 3.
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N- (3t'3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) -N '' '- lauroyl hydrazine.
In 15 ml of pyridine was dissolved 2.56 g of starting material. To this solution was added 2.25 g of lauroyl chloride. The reaction mixture was heated on a steam bath for 15 minutes and 100 ml of water was added to precipitate the product. An oil formed which slowly solidified. The solid material weighing 4 g was collected. By recrystallization from absolute ethanol, small white crystals were obtained, melting at 104-1050 C.
EXAMPLE 4.
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N- 3 3-di hén 1-3-h dro ro ion 1 -N'- r2sta 1 hydrazine.
To a solution of 2.56 g of starting material in 15 ml of pyridine was added 2.56 g of myristoyl chloride. The reaction mixture was heated on a steam bath for 15 minutes, cooled and then added with 100 ml of water. An oil formed, which solidified by trituration. The solid material was collected and weighed 4.5 g. The solid product was dissolved in 35 ml of absolute ethanol, filtered through Superoel and 3 ml of water was added to the hot solution. Small white crystals of round shape melting at 107-109 C were collected.
EXAMPLE 5
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N- 3 3-di hén I-3-h dro ro io 1 -N'- almito 1 hydrazine.
To 15 ml of anhydrous pyridine were added 1.28 g of starting material and 1.40 g of palmitoyl chloride. The reaction mixture was heated on a steam bath for 30 minutes, cooled and added with water, so as to form a gummy precipitate. The product was filtered and taken up in 50 ml of ab- ethanol. hot solution, after which it was diluted cautiously with water. The white crystalline solid was collected and weighed 1.6 g. By recrystallization from absolute ethanol, small round white crystals were collected, melting at 109 - 1110 C.
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EXAMPLE 6.
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N- (3, 3 ^ di-phenyl-3-hydroxypropionyl) -N'-phenylacetyl hydrazine.
To 50 ml of dry benzene were added 5.0 g of starting material and 3.09 g of phenylacetyl chloride. The hydrazine gradually went into solution and the reaction mixture warmed up, giving off hydrogen chloride. A few minutes after complete dissolution, a white solid began to crystallize. Petroleum ether was added and a solid weighing 6.8 g was collected. This solid material was taken up in 20 ml of hot absolute ethanol and crystallized in the form of small hard needles. Recrystallization from dilute ethanol gave platelets melting at 133-134 ° C.
EXAMPLE 7 N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) -N'-diphenylaoetyl hydrazine.
To 50 ml of dry benzene were added 4.4 g of starting material and 4.0 g of diphenylacetyl chloride. A substantially homogeneous solution formed, after which small white crystals began to form.
The reaction mixture warmed slightly, while evolution of hydrogen chloride occurred. After the reaction mixture solidified, ether was added and 6.8 g of solid was collected. This material was recrystallized from absolute ethanol yielding small white crystals - melting - at 174 - 175 C.
EXAMPLE 8
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N- (3 3-diPhen, yl-3-hyd.roypropion, yl) -N'-benzoyl hydrazine.
To 50 ml of benzene were added 5.0 g of starting material and 2.82 g of benzoyl chloride. The mixture warmed up and a new solid formed. After 10 minutes the reaction mixture was solid. Petroleum ether was then added and the mixture was allowed to stand for 15 minutes. The solid material obtained weighed 6.3 g. By recrystallization from absolute ethanol, white crystals were collected, melting at 158-159 C.
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As other N- (393-diphenyl-3-hydrogypropionyl) -N'-acyl hydrazines, which can be prepared in the manner described in the preceding examples, there may be mentioned N'-propionyl, N'-butyryl, N'-pentanoyl and other alkanoyl hydrazines. In addition, compounds such as N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl- N'-naphthoyl hydrazine and N'-cinnamoyl, N'-thenoyl, N'-niootinoyl, N'-toluyl and other acyl hydrazines of the aroyl, aralkanoyl and alkcaroyl series, as well as hydrazines substituted by a heterocyclic acyl radical can similarly be prepared.
The novel compounds according to the present invention are effective as anti-convulsant agents and as barbiturate potentiators, when administered orally.
These new compounds can be administered in the form of capsules or tablets. The capsules should contain approx.
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From 0.25 g to about 0.50 g of N- (3,3-diphenyl-3-hydroxypropionyl) -N'-acyl hydrazine. The tablets should contain approximately 0.25 g to about 0.50 g of the pure acyl hydrazines, as well as a small amount of a lubricant, such as magnesium stearate, and a disintegrating agent, such as starch. of corn.
The compounds according to the present invention can also be used in other common formulations.
CLAIMS.
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