BE868004A - CARBOSTYRYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS - Google Patents

CARBOSTYRYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS

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BE868004A BE188479A BE188479A BE868004A BE 868004 A BE868004 A BE 868004A BE 188479 A BE188479 A BE 188479A BE 188479 A BE188479 A BE 188479A BE 868004 A BE868004 A BE 868004A
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Description

       

  "Dérivés de carbostyryle, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique"  <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de carbostyryle.

  
Les composés suivant la présente invention sont de nouveaux dérivés de carbostyryle et leurs sels, répondant à la formule générale suivantes 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle:

  
 <EMI ID=3.1> 

  
un groupe alcényle en C2 à C4 ou un groupe phénylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe phényle et d'un groupe alcoylèna linéaire ou ramifié en Cl à C4,

  
R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe

  
hydroxy ou un groupe phénylalcoxy formé par la combinaison d'un groupe phényle et d'un groupe alcoylèneoxy en Cl à C4,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
alcoyle en Cl à C4,

  
R représente un groupe cycloalcoyle substitué ou insubstitué en

  
C3 à C8, un groupe phényle substitué ou insubstitué, un groupe cycloalcoylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe cycloalcoyle en C3 à C8 et d'un groupe alcoyléne en Cl à C4, ou un groupe 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyle,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
groupe alcényle en C2 à C4, un groupe phényle, un groupe cyclealcoyle insubstitué en C3 à C8, un groupe phénylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe phényle substitué ou insubstitué et d'un groupe alcoylène en Cl à C4, ou un groupe cycloalcoylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe cycloalcoyle en C3 à

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
et n, qui peuvent être identiques ou différents, représentent res-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
et n n'étant pas supérieure à 7, 

  
la liaison carbone-carbone en position 3-4 du squelette carbostyryle étant une liaison simple ou une double liaison. 

  
Les composés suivant la présente invention ont une action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, une action anti-inflammatoire, une action anti-ulcère, une action vasodilatatrice et une action

  
 <EMI ID=9.1> 

  
prévention ou le traitement des thromboses, de l'artériosclérose, de l'hypertension, de l'asthme et autres maladies similaires, et sont également utilisables comme agents anti-inflammatoires ou anti-ulcère.

  
Dans la formule générale (1), le groupe alcoyle en Cl à C4 repré-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
propyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.butyle, etc. Le groupe alcoyle en Cl à C8 représenté par R peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.butyle, pentyle, isopentyle. néopentyle, 2-méthylbutyle, hexyle, isohexyle, 2-éthylbutyle, heptyle, 3-méthylhexyle ou octyle. Le groupe alcé-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
allyle, isopropényle ou 2-butényle. Le groupe phénylalcoyle représen-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
d'un groupe alcoylène en Cl à C4, linéaire ou ramifié, et d'un groupe phényle, par exemple un groupe benzyle, 2-phényl-éthyle, 1-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle ou 1,1-diméthyl-2-phényléthyle. L'atome d'halogène représenté par R2 peut être un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Le groupe phénylalcoxy représenté par R2 peut être formé par la combinaison du groupe phénylalcoyle précité et d'un atome d'oxygène, par exemple un groupe benzyloxy, 2-phényl- 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
thyl-2-phényléthoxy. Le groupe cycloalcoyle insubstitué en C3 à C8

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
octyle. Le groupe cycloalcoyle substitué en C3 à C8 représenté par R peut être un groupe cycloalcoyle du type précité qui a été substitué par un ou deux substituants identiques ou différents, par exemple: par un groupe alcoyle (notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tert.butyla), par un groupe alcoxy (notamment méthoxy,

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
amino, butyrylamino ou isobutyrylamino), par un groupe alcancyloxy 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
le, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle ou butoxycarbonyle), par un  <EMI ID=19.1> 
 <EMI ID=20.1> 
  <EMI ID=21.1> 

  

 <EMI ID=22.1> 
 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
6-(4-(o,o-Dimethylanilinocarbonyl)butoxy)-

  
carbostyry.le 

  
 <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 
 

  
 <EMI ID=26.1>   <EMI ID=27.1> 

  
6-[2-Méthyl-3-(N-méthyl-N-cyclohexylamino-

  
carbonyl)propoxy)carbostyry.le

  
6-(2-Butyl-3-(N-allyl-N-cyclohexylamino-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
10  <EMI ID=29.1> 

  
aminocarbonyl)propoxy)carbostyryle  <EMI ID=30.1>   <EMI ID=31.1>   <EMI ID=32.1> 
 <EMI ID=33.1> 
  <EMI ID=34.1> 

  
Les composés suivant l'invention peuvent être préparés. par divans procédés, par exemple comme représenté par les schémas réactionnels 1 et 2.

  
Schéma réactionnel 

  

 <EMI ID=35.1> 


  
Schéma réactionnel_2 
 <EMI ID=36.1> 
 <EMI ID=37.1> 
 vés de carboxyalcoxycarbostyryle répondant à la formule générale (4), et les aminés répondant à la formule générale (5) peuvent toutes être des composés connus ou des composés nouveaux, et peuvent être préparées suivant les schémas réactionnels 5 à 11 décrits ci-après.

  
Le procédé représenté par le schéma réactionnel 1 est un procédé habituel de déshalohydratation d'un dérivé d'hydroxycarboxtyryle répondant à la formule générale (2) par un haloamide répondant à la

  
 <EMI ID=38.1> 

  
atome de brome, de chlore ou d'iode. On effectue cette réaction de déshalohydratation en utilisant un composé basique comme agent de déshalohydratation. Le composé basique utilisé dans cette réaction peut être choisi parmi une grande variété de composés basiques connus,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
xyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrog6nocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium,

  
le carbonate d'argent, etc; des métaux alcalins comme le sodium, le potassium, etc; des alcoolates comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc; ainsi que des bases organiques comme la triéthyl-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
réaction ci-dessus en l'absence ou en présence d'un solvant. Le solvant utilisé dans cette réaction est tout solvant de type inerte connu, n'affectant pas la réaction. On citera, par exemple, des alcools

  
 <EMI ID=41.1> 

  
acétone, la méthyl éthyl cétone, etc; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc; des esters comme l'acé-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1>  

  
50 à 150[deg.]C. Le temps de réaction est habituellement de 1 à 30 heures,

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Le procédé représenté par le schéma réactionnel 2 consiste à faire réagir un dérivé de carboxyalcoxycarbostyryle répondant à la formule générale (4) avec une aminé répondant à la formule générale

  
(5), suivant un mode habituel de réaction formatrice de liaison amide. Le composé de formule générale (4) utilisé suivant l'invention peut être remplacé par un composé dans lequel les groupes carboxy ont été activés. On peut également utiliser un composé dont les groupes amino sont activés, à la place de l'aminé répondant à la formule générale (5). Les conditions réactionnelles connues pour la formation de liaisons amide peuvent aisément être appliquées à la réaction de formation d'une liaison amide suivant l'invention. Par exemple, pour cette réaction, on peut faire appel aux modes opératoires suivants*
(a) procédé à l'anhydride d'acide mixte: on fait réagir un acide <EMI ID=45.1> 

  
un anhydride d'acide mixte et on fait ensuite réagir ce dernier avec une aminé (5); (b) procédé à l'ester actif: on convertit un acide carboxylique (4) en un ester actif comme un ester p-nitrophénylique,

  
 <EMI ID=46.1>  <EMI ID=47.1> 

  
acide carboxylique (4) en un anhydride d'acide carboxylique à l'aide d'un agent de déshydratation comme l'anhydride acétique, puis faire réagir l'anhydride d'acide carboxylique avec une aminé (5); procéda haute pression-haute température-son fait réagir une aminé (5) avec un ester d'un acide carboxylique (4) et d'un alcool inférieur, à pression et température élevées; on peut faire aminé (5)

  
 <EMI ID=48.1>   <EMI ID=49.1> 

  
d'obtenir le compose suivant la présenta invention. On effectue la. réaction de Schotten-Baumann en présente d'un composé basique. Ce composé basique peut être un composé couramment utilisé pour les réactions de Schotten-Baumann, par exemple: une base organique comme la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la N,N-diméthyl aniline, la N-méthylmorpholine, etc; ou une base minérale comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc. On effecue habituellement cette réaction à une température de -20 à 100[deg.]C, de préférence de 0 à 50[deg.]C pendant un laps de temps de 5 minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 2 heures.

   On effectue la réaction entre l'anhydride d'acide mixte obtenu et une amine (5) à une température de -20 à 150[deg.]C, de préférence de 10 à 50[deg.]C, pendant un laps de temps de 5 minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 5 heures. Dans ce procédé faisant appel à un anhydride d'acide mixte, on opère habituellement dans un solvant. On peut utiliser tout type de solvant

  
 <EMI ID=50.1> 

  
logéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane, etc; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, etc; un éther comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofu-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
acide hexaméthylphosphorique, etc. Dans ce procédé, l'acide carboxy-, lique (4), l'acide alcoylhalocarboxylique et l'amine (5) sont habituellement utilisés en proportions équimolaires, mais on peut utiliser l'acide alcoylhalocarboxylique et l'amine (5) à raison de 1 à 1,5 fois- la quantité molaire de l'acide carboxylique (4).

  
Les composés suivant l'invention peuvent également être préparés comme illustré par les schémas réactionnels 3 et 4. On peut obtenir un composé répondant à la,formule générale (lb) en déshydrogénant un composé répondait à la formule générale (la), tandis qu'on peut obte-

  
 <EMI ID=52.1>   <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
présente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. ' Schéma réactionnel 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
Schéma réactionnel 4

  

 <EMI ID=56.1> 


  
Suivant le schéma réactionnel 3,- on peut déshydrogéner un composé de formule générale (la) de façon habituelle, en soumettant le com-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
l'aide d'un agent d'oxydation. Comme exemples d'agents d'oxydation utilisables dans cette réaction, on citera: des benzoquinones comme

  
 <EMI ID=58.1> 

  
métalliques comme le bioxyd&#65533;-, de sélénium, le charbon palladié, le

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
ra: des éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le 2-méthoxy

  
 <EMI ID=62.1>   <EMI ID=63.1> 

  
te réaction à une température comprise entre la température ambiante et 300[deg.]C, de préférence de 50 à 200*C, pendant un laps de temps d'une heure à deux jours, de préférence de 1 à 20 heures. Lorsqu'on utilise une benzoquinone ou un agent de bromation comme agent oxydant, on l' utilise habituellement à raison de 1 à 5 fois, de préférence 1 à 2 fois la proportion molaire du composé (la), et lorsqu'on utilise un catalyseur métallique comme agent oxydant, on peut l'utiliser dans la proportion habituelle pour les réactions catalytiques courantes.

  
Suivant le schéma réactionnel 3, on peut effectuer la réduction

  
 <EMI ID=64.1> 

  
composé dans un solvant approprié, en utilisant un catalyseur. On peut utiliser tout type de catalyseur connu pour cette réaction de réduction. Comme exemples, on citera des catalyseurs à base de platine comme le fil de platine, la feuille de platine, la mousse de platine, le noir de platine, l'oxyde de platine, le platine colloïdal, etc; des catalyseurs à base de palladium comme la mousse de palladium, le

  
 <EMI ID=65.1> 

  
de baryum, le carbonate de palladium et de baryum, le carbone palladié, le gel de silice palladié, le palladium colloïdal, etc; des ca-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
iridium, le rhodium colloïdal., des catalyseurs à base de ruthénium, l'iridium colloïdal, etc; des catalyseurs à base de nickel comme la nickel réduit, l'oxyde de nickel, le nickel Raney, le nickel Urushibara, des catalyseurs à base de nickel obtenus par décomposition thermique du formiate de nickel, du borure de nickel, etc; des catalyseurs à base de cobalt comme le cobalt réduit, le cobalt Raney, le cobalt Urushibara, etc; des catalyseurs à base de fer comme le fer réduit,

  
le fer Raney, etc; des catalyseurs à base de cuivre comme le cuivre réduit, le cuivre Raney, le cuivre Ullmann, etc; et autres catalyseurs métalliques comme le zinc. Le solvant utilisé dans la réaction cidessus peut être, par exemple: un alcanol inférieur (comme le métha-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
ester d'acide acétique (comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc.), l'éthylène glycol, un éther (comme l'éther diéthylique, le

  
 <EMI ID=68.1> 

  
me le benzène, le toluène, le xylène, etc.), un cycloalcane (comme le cyclopentane, le cyclohexane, etc.), un n-alcane (comme le n-hexane, le n-pentane, etc.). On effectue la réaction sous la pression d'hydrogène normale, ou sous pression, de préférence de 1 à 20 atm. et à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, de préférence entre la température ambiante et
100[deg.]C.

  
Dans le schéma réactionnel 4, on effectue la réaction entre le composé (le) et le composé (6) en faisant réagir le composé (le) (sous la forme d'un sel de métal alcalin) avec le composé (6). La réaction d'obtention d'un sel de métal alcalin du composé (le) est effectuée en présence d'un composé de métal alcalin. Le composé de métal alcalin utilisé dans ce cas peut être, par exemple, un hydrure métallique comme l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, etc; un métal alcalin comme du sodium métallique ou l'azoture de sodium. On effectue habituellement cette réaction dans un solvant. Parmi les solvants utilisables dans cette réaction on citera: des hydrocarbures aromati-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
éther diéthylique, le 1,2-diméthoxyéthylène, le dioxanne, etc; ainsi que des solvants polaires aprotiques comme le diméthylformamide, le

  
 <EMI ID=70.1> 

  
vants polaires aprotiques qu'on vient de citer étant préférables. Le composé de métal alcalin est habituellement utilisé en une quantité représentant de 1 à 5 fois, et de préférence 1 à 3 fois la quantité molaire du composé (le). La température peut, de façon appropriée, être choisie, dans des limites étendues, habituellement de 0 à 200[deg.]C, mais la réaction avance très avantageusement entre la température am-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
azote en position 1 a été substitué par un métal alcalin. La réaction pour obtenir le composé (ld) à partir d'un sel de métal alcalin du composé (le) obtenu ci-dessus avec le composé (6) est une réaction de condensation. On peut effectuer cette réaction de condensation, aisément, de façon habituelle, mais, d'une façon générale, cette réaction avance le mieux en,faisant réagir les deux composés à température ambiante dans un solvant, par exemple le diméthylformamide. La quantité de composé (6) peut être choisie dans des limites étendues, mais représente habituellement de 1 à 5 fois et, de préférence, 1 à 3 fois la quantité molaire de sel de métal alcalin du composé (le).

  
Le procédé suivant l'invention n'est pas limité à l'opération en deux étapes précitée? on peut également effectuer la réaction en in-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
générale (le) et (6) et le composé de métal alcalin, simultanément, dans la système réactionnel et, dans ce cas également, on peut obte-

  
 <EMI ID=73.1>  

  
 <EMI ID=74.1> 
 <EMI ID=75.1> 
 <EMI ID=76.1> 
  <EMI ID=77.1> 

  
la température ambiante* La réaction est terminée en un' laps de temps d'environ 30 minutes à 10 heures. 

  
Parmi les composés répondant à la formule générale (2b) utilisés comme substances de départ pour la préparation des composés suivant

  
 <EMI ID=78.1> 

  
préparé suivant le mode opératoire illustré par le' schéma réactionnel 6 suivant. 

  
Schéma réactionnel 6
 <EMI ID=79.1> 
 <EMI ID=80.1> 
  <EMI ID=81.1> 
 <EMI ID=82.1> 
 <EMI ID=83.1> 
  <EMI ID=84.1> 

  
nol, le propanol, etc; des éthers comme l'éther diéthylique, le tétra  hydrofuranne, le dioxanne, l'éther monométhylique de l'éthylène glycol, etc; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, etc? ainsi que des cétones comme l'acétone, la méthyléthyl cétone., etc. Le rapport quantitatif de compose '
(2d) à composé (9) n'est pas particulièrement limité, mais peut ,au. choisi dans des limites étendues. Habituellement, toutefois, on uti-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
température de réaction peut également, de façon appropriée, être - 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
réaction à une température comprise entre la température ambiante et
200[deg.]C, de préférence de 50 à 150[deg.]C, pendant un laps de temps qui est: 

  
 <EMI ID=88.1>   <EMI ID=89.1> 

  
ment préparées par divers procédés, comme ceux illustrés par les schémas réactionnels 8, 9 et 10 suivants.

  
Schéma réactionnel 8

  

 <EMI ID=90.1> 


  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
significations précitées.

  
Suivant le schéma réactionnel 8, on peut aisément obtenir l'amine répondant à la formule générale (5) en soumettant une amine connue, répondant à la formule générale (10) et un composé halogéné connu, répondant à la formule générale (11), à une réaction de déshalohydratation en présence d'un composé basique. Suivant le schéma réaction-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
amine connue répondant à la formule générale (12) et un composé halogéné connu répondant à la formule générale (13) à une réaction de déshalohydratation en présence d'un composé basique. On peut simplement effectuer ces réactions de façon similaire à la réaction de  <EMI ID=96.1> 

  
deshalohydratation entre le composé répondait à la formule générale

  
 <EMI ID=97.1> 

  
Suivant le schéma réactionnel 10, on peut aisément préparer la cyclohexylamine ou la cyclohexylalcoylamine de formule (5b) par réduction du noyau benzénique d'un composé connu répondant à la formule générale (5a). On peut utiliser divers procédés de réaction d' hydrogénation sur le noyau pour réduire le noyau benzénique, mais, suivant la présente invention, la réduction catalytique est la plus avantageuse. Cette réduction catalytique est effectuée dans un solvant, mais en utilisant un catalyseur couramment utilisé, qui peut être du type couramment utilisé pour les réactions d'hydrogénation sur le noyau.

   Comme exemples de ce catalyseur, on citera des catalyseurs à base de platine comme le noir de platine; l'oxyde de platine, le platine colloïdal, etc; des catalyseurs à base de palladium comme le noir de palladium, le carbone palladié, le palladium colloïdal, etc; des catalyseurs à base de rhodium comme du rhodium chargé d'amiante, du rhodium sur alumine, etc; des catalyseurs à base de ruthénium; des catalyseurs à base de nickel comme le nickel Raney, l'oxyde de nickel, etc; ainsi que des catalyseurs à base de cobalt. Le solvant utilisé dans cette réaction peut être, par exemple: un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc; l'eau; l'acide acétique; un ester d'acide acétique; l'éthylène glycol; un éther comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc; ou un cycloalcane comme le cyclehexane, le cyclopentane, etc.

   On effectue cette réaction sous une pression d'hydrogène (de préférence de 1 à 100 atm.) à une température comprise entre la température ambiante et 100[deg.]C, pendant un laps

  
de temps de une heure à deux jours.

  
Les haloamides répondant à la formule générale (3) utilisés comme substance de départ dans la présente invention peuvent être obtenus de diverses manières, par exemple en faisant réagir une amine de formule générale (5) et un acide halocarboxylique connu'répondant à

  
la formule générale (14), comme illustré par le schéma réactionnel

  
11 ci-après. 

  
La réaction entre le composé (5) et le composé (14) peut être effectuée de la même manière que la réaction formatrice de liaison amide .précitée. On peut également, suivant l'invention, remplacer

  
le composé (14) par un composé ayant un groupe carboxyle activé.

  
 <EMI ID=98.1> 

  
X ont les significations précitées. 

  
 <EMI ID=99.1> 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
Parmi les composés suivant la présente invention répondant à la

  
 <EMI ID=101.1> 

  
une double liaison carbone-carbone en position 3-4 du squelette carbostyryle peuvent être préparés sous la forme de composés tautomères

  
 <EMI ID=102.1> 

  
12 suivant.

  
Schéma réactionnel 12 

  

 <EMI ID=103.1> 


  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
pharmaceutiquement acceptables. Ces composés basiques sont, par exemple: des composés basiques minéraux, par exemple des hydroxydes métal- <EMI ID=107.1> 

  
liques comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum, 1' hydroxyde d'aluminium, etc; des carbonates métalliques comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc; des alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, ainsi que des métaux alcalins comme le sodium, le potassium, etc; et des composés basiques organiques comme la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, la diéthylamine, l'aniline, etc. Parmi les composés

  
de formule (1) ceux contenant un groupe basique peuvent aisément donner des sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables habituels qui sont des acides minéraux (comme l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc.) et des acides -

  
 <EMI ID=108.1> 

  
acide succinique, l'acide benzoïque, etc.

  
Les composés suivant l'invention ainsi obtenus peuvent aisément être isolés et purifiés par des modes de séparation habituels, notamment par précipitation, extraction, recristallisation, chromatographie sur colonne et chromatographie en couche mince (CCM) préparative.

  
Les composés suivant l'invention peuvent être administrés tels quels, ou en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, aux animaux et aux hommes. Les composés sont utilisables sous toute forme unitaire appropriée, c'est-à-dire sous forme unitaires administrables par voie orale (comprimés, gélules, granulés, etc.)

  
et par voie parentérale (en injection). La dose de l'ingrédient actif qu'on peut administrer n'est pas particulièrement limitée et est comprise dans des limites étendues mais, pour obtenir l'effet pharmacologique souhaité, il est recommandé d'utiliser de 0,06 à 10 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel par jour. Les doses unitaires contiennent avantageusement de 1 à 500 mg d'ingrédient actif.

  
Pour l'administration par voie orale, les composés suivant l'in-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
tions, etc, suivarit des modes opératoires connus. Pour préparer des  comprimés, on mélange un composé suivant la présente invention avec 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
don, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique,  etc.. puis on met sous forme de comprimés. Cn peut obtenir des gélu-  les en mélangeant un composé suivant l'invention avec une charge ou

  
 <EMI ID=111.1> 

  
mélange dans des gélules de gélatine rigides ou molles. On peut pré-   <EMI ID=112.1> 

  
tique comme le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, un colorant, un agent aromatisant et/on autres additifs appropriés.

  
On peut également obtenir des préparations à administrer par voie parentérale, en opérant de façon classique. Dans ce cas, on dissout le composé suivant la présente invention dans un véhicule liquide stéri-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  

 <EMI ID=115.1> 
 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
les granulés résultants sur un tamis à mailles de 74 microns d'ouverture, puis on sèche soigneusement.

  
Préparation de comprimés

  
On prépare de la même manière 1000 comprimés à administrer par

  
 <EMI ID=117.1> 

  
tion suivante: 

  
Ingrédients Quantité (g)

  
 <EMI ID=118.1> 

  
Amidon de mais 25 Cellulose cristalline (J.P.) 25 Méthyl cellulose (J.P.) 1,5 Stéarate de magnésium (J.P.) 1 Préparation de gélules

  
On prépare 1000 gélules de gélatine dure contenant chacune 10

  
 <EMI ID=119.1> 

  
à partir de la composition suivante: 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
dé

  
 <EMI ID=121.1>   <EMI ID=122.1> 

  
Stéarate de magnésium (J.P.) 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
On prépare une solution aqueuse stérile, à administrer par voie parentérale, à partir de la composition suivante:

  

 <EMI ID=124.1> 


  
Tout en agitant, on dissout un mélange du p-hydroxybenzoate de méthy-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
chlorure de sodium dans environ la moitié de la quantité d'eau dis-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
final souhaité, puis on stérilise par filtration stérile sur papier

  
 <EMI ID=129.1> 
 <EMI ID=130.1> 
  <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
Bryston Manufacturing Co.). L'échantillon de sang utilisé est un mélange 1/9 (en volume) de citrate de sodium et de sang entier prélevé chez le lapin. On centrifuge l'échantillon pendant 10 minutes

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
échantillon de sang à encore 15 minutes de séparation par centrifugation à 3000 tours/minute, obtenant ainsi un plasma pauvre en plaquettes (PPP).

  
On compte le nombre de plaquettes du PRP par la méthode Brecher-

  
 <EMI ID=136.1> 

  
échantillon de PRP ayant une concentration en plaquettes de 300.000/ mm3 pour l'essai d'agrégation à l'adénosine diphosphate (ADP). On  prépare également un échantillon de PRP ayant une concentration en plaquettes de 450.000/mm3 pour l'essai d'agrégation au collagène.

  
 <EMI ID=137.1> 

  
d'un composé d'essai à une concentration déterminée, et on place le mélange dans un thermostat à 37[deg.]C pendant une minute. On ajoute ensuite 0,07 ml d'une solution d'ADP ou de collagène au mélange. On mesure la transmission lumineuse de ce mélange et on enregistre la varia-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
vitesse d'agitation de 1100 tours/minute. Dans cet essai, on utilise

  
 <EMI ID=139.1> 

  
d'ADP ou de collagène. On ajuste l'ADP à une concentration de 7,5 x

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
comme agent- provoquant la réaction au collagène. 

  
On utilise de.l'adénosine et de l'acide acétylsalicylique comme

  
 <EMI ID=142.1> 

  

 <EMI ID=143.1> 


  
 <EMI ID=144.1>   <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
l'effet d'inhibition sur l'agrégation plaquettaire à l'ADP est rapporté au tableau 2. Les composés d'essai sont les suivants: 

  
Composés d'essai

  
 <EMI ID=147.1> 

  
carbonyl)propoxy]carbostyryle

  
9. 6-(3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2-.

  
 <EMI ID=148.1>   <EMI ID=149.1>   <EMI ID=150.1> 

  
carbostyryle

  
41. 6-(N-Isopropylaminocarbonyléthoxy)-3,4-dihydro-

  
carbostyryle

  
 <EMI ID=151.1> 

  
46. Acide acétylsalicylique
-i Tableau. 1
 <EMI ID=152.1> 
  <EMI ID=153.1> 
 <EMI ID=154.1> 
  <EMI ID=155.1> 

  

 <EMI ID=156.1> 
 

  
Tableau 2 
 <EMI ID=157.1> 
 Tableau 2 (suite) 
 <EMI ID=158.1> 
  <EMI ID=159.1> 
 <EMI ID=160.1> 
  <EMI ID=161.1> 

  
'l'on a laissé jeûner pendant une nuit, puis, au bout d'un laps de

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
dans un dispositif secoueur, puis, après séparation centrifuge, on lave la couche organique à l'aide de 2 ml de NaOH 0, lN. On soumet la couche organique à un traitement de congélation-décongélation et, &#65533;:près évaporation du chloroforme, sous azote, on redissout le résidu

  
 <EMI ID=165.1> 

  
Gel 60 F254" fourni par Merck & Co. Inc.). On développe dans un mélange chloroforme-butanol 5/1 et on effectue l'évaluation en mesurant les taches possédant la même valeur de Rf que le composé d'essai, suivant le procédé d'absorbance, en utilisant un dispositif de CCM "Shimazu CS-910 Thin Layer Chromato-scanner" et, à partir de cela,

  
en détermine la concentration du composé d'essai A dans le sang.

  
Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 3 ci-après. (pp 41-42). Etude pharmacoloqique 

  
On mesure l'activité vis-à-vis de l'AMP cyclique phosphodiestérase suivant la méthode de mesure de l'activité décrite dans "Biochi-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
Medicine", Vol. 10, pp'. 301-311 (1974).

  
C'est-à-dire que, pour déterminer l'activité vis-à-vis de l'AMP cyclique phosphodiestérase, on ajoute 10 ml d'une solution obtenue en

  
 <EMI ID=167.1> 

  
drique (pH 7,4) aux plaquettes obtenues en continuant à centrifuger le PRP de lapin précité à 3000 tours/minute pendant 10 minutes et en broyant les plaquettes en suspension à l'aide d'un homogénéiseur en Téflon.

  
On procède ensuite à deux traitements de congélation-décongélation et on fragmente pendant 300 secondes aux ultrasons (200 watts). Après centrifugation supplémentaire à 100.000 x g pendant 60 minutes, on recueille le liquida surnageant afin de l'utiliser comme solution enzymatique brute.

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1>  
 <EMI ID=171.1> 
 <EMI ID=172.1> 
 
 <EMI ID=173.1> 
 <EMI ID=174.1> 
  <EMI ID=175.1> 

  
nit une fraction ayant une faible activité inférieure à 2 n mole/ml/ min avec une concentration élevée (100 [=le) de substrat AMP cyclique et qui présente encore une activité élevée, supérieure à 100

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
estérase.

  
 <EMI ID=178.1> 

  
essai ayant une concentration particulière avec 40 mmoles de tampon

  
 <EMI ID=179.1> 

  
(AMP cyclique tritié), et on- utilise 0,2 ml de cette solution mixte comme solution de substrat.

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
On plonge ensuite le externe réactionnel dans de l'eau 'bouillante pendant 2 minutes, afin on refroidit la

  
 <EMI ID=184.1>  
 <EMI ID=185.1> 
 <EMI ID=186.1> 
 <EMI ID=187.1> 
 Etude de la toxicité aiguë

  
On administre les composés d'essais, par voie orale, à des sou-

  
 <EMI ID=188.1> 

  
Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 5 ci-dessous.

Tableau, 5 

  

 <EMI ID=189.1> 
 

  
Table au 5 .(suite) 
 <EMI ID=190.1> 
  <EMI ID=191.1> 

  

 <EMI ID=192.1> 
 

  
TABLEAU * (évite) 

  

 <EMI ID=193.1> 


  
Les commentaires suivants découlent des résultats des études pharmacologiques ci-dessus.

  
(1) Les résultats des tableaux 1 à 3 indiquent que l'effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire des composés suivant l'invention est égal ou supérieur à celui des dérivés carboxy ou estérocarbostytyle connus et, néanmoins, les composés suivant l'invention conservent cet effet pendant bien plus longtemps que les composés connus.

  
On remarque également que les composés suivant l'invention ont un effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire bien supérieur à ce-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
cylique. 

  
(2) Les résultats du tableau 4 indiquent que les composés suivant l'invention ont uns action inhibitric&#65533; de la phosphodiestérase

  
bien supérieure à celle de la l-méthyl-3-isobutylxanthine connue et égale ou supérieure à celle de la papavérine, et qu'ils inhibent également sélectivement la AMP cyclique phosphodiestérase.

  
On trouvera ci-dessous des exemples de référence pour la préparation des composés utilisés comme substances de départ pour la préparation des composés suivant l'invention.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 1

  
On met 24 g de 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle en suspension dans 200 ml d'acide acétique et 300 ml de chloroforme. On porte cette suspension à 40-50[deg.]C, puis on ajoute goutte à goutte 36 ml de chlorure de sulfuryle, en agitant, puis on continue à agiter pendant encore

  
 <EMI ID=195.1>   <EMI ID=196.1> 

  
chlorure de sulfuryle, en agitant, et on agite ensuite pendant encore

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
dans le méthanol, obtenant ainsi 3,5 g de 6-hydroxy-5,7,8-trichlorc3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 251[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE DE REFERENCE 3

  
 <EMI ID=199.1> 

  
d'acide acétique et 200 ml de chloroforme et, après avoir amené la solution à une température de 40 à 50[deg.]C, on ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=200.1> 

  
pendant encore une heure à la même température. On verse la solution réactionnelle sur de l'eau glacée, on filtre le précipité et on le recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi 25 g da 8-hydroxy-5,6, 7-trichloro-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme de cristaux pulvérulents blancs, ayant un point de fusion de 267-269[deg.]C (décomposition). EXEMPLES DE REFERENCE 4 et 5

  
Cn obtient les composés suivants en opérant comme décrit aux exemples de référence 1 à 3.

  

 <EMI ID=201.1> 


  
EXEMPLE DE REEERENCE 6 

  
A une solution de 4,5 g de 5-hydroxy-8-bromo-3,4-dihydrocarbo-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
éthyle et 3,8 g de,carbonate de potassium, et on agite le mélange au

  
 <EMI ID=203.1> 

  
eau glacée, on filtre le précipité et on le recristallise dans le

  
 <EMI ID=204.1> 

  
3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. &#65533;15-21&[deg.]C... 

  
EXEMPLES DE REFERENCE 7 à 13

  
 <EMI ID=205.1> 

  
exemple de référence 6. 

  

 <EMI ID=206.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 14

  
 <EMI ID=207.1> 

  
carbostyryle dans 150 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 50 ml de solution aqueuse contenant 5 g d'hydroxyde de potassium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On distille le solvant et on dissout le résidu dans l'eau. On acidifie à l'acide chlorhydrique. On filtre le précipité et on le recristallise dans l'éthanol

  
 <EMI ID=208.1> 

  
carbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 255-256?C
(déc.).

  
EXEMPLES DE REFERENCE 15 à 21

  
 <EMI ID=209.1> 

  
exemple de référence 14.

  

 <EMI ID=210.1> 
 

  

 <EMI ID=211.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 22 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1> 
 <EMI ID=215.1> 
  <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation da composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
la solution, en refroidissant sur de la glace et en agitant, tout en maintenant la température interne à 10-20[deg.]C. Après l'addition goutte à goutte, on agite le mélange pendant encore 30 minutes à température

  
 <EMI ID=220.1> 

  
dant encore 4 heures A la mess&#65533; température. Lorsque la réaction est

  
 <EMI ID=221.1> 

  
séparation du liquida, on lave la couche organique à l'aide d'une

  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 
 <EMI ID=224.1> 
  <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
re 1,5 heure puis on ajoute 1,4 g de N-allylcyclohexylamine, et on

  
 <EMI ID=228.1> 

  
la solution réactionnelle sur 200 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin qu'on lave à l'eau, on recristallisa les cristaux bruts dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole,

  
 <EMI ID=229.1> 

  
107[deg.]C.

  
EXEMPLE 4

  
On ajoute 2,5 g de 6-(3-carboxy)propoxy -3,4-dihydrocarbostyryle

  
 <EMI ID=230.1> 

  
te goutte à goutte 1,0 ml de chloroformiate d'éthyle à la solution, en refroidissant sur de la glace et en agitant, tout an maintenant la

  
 <EMI ID=231.1> 

  
agite encore le mélange à température ambiante pendant une heure,

  
 <EMI ID=232.1> 

  
encore 2 heures. On ajoute de l'eau à la solution réactionnelle et,

  
 <EMI ID=233.1> 

  
une solution aqueuse diluée de NaOB, à l'acide chlorhydrique dilué et

  
 <EMI ID=234.1> 
 <EMI ID=235.1> 
  <EMI ID=236.1> 

  
un mélange chloroforme-êther de pétrole, obtenant ainsi 3,0 g de

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
En opérant comme décrit à l'exemple 69, on obtient les composés décrits au tableau 7 ci-après.

  
EXEMPLE 73

  
On ajoute 1,3 g de 5-(3-carboxy-2-méthylpropoxy)-3,4-dihydrocar-

  
 <EMI ID=240.1> 

  
mélange, goutte à goutte, 0,65 ml de chloroformiate d'isobutyle en refroidissant sur de la glace et en agitant, tout en maintenant la

  
 <EMI ID=241.1> 

  
agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes, on ajouta

  
 <EMI ID=242.1> 

  
pérature ambiante pendant 2 heures. On distille le solvant, on dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, on lave l'acide chlor-

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
le en refroidissant sur de là glace et en agitant. On agite ensuite, le mélange à température ambiante pendant 30 minutée, puis on ajoute

  
 <EMI ID=246.1>  EXEMPLE 75

  
 <EMI ID=247.1> 

  
carbostyryle et 1,8 ml de pyridine à 50 ml de t&#65533;trahydrofuranne,

  
puis on ajoute goutte à goutte 1,0 ml de bromoformiate de méthyle à la solution, en refroidissant sur de la glace et en agitant, tout en maintenant la température interne? 5-15[deg.]C. Après l'addition, on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, on ajoute 1,2 g de N-méthylcyclohexylamine et on agite pendant encore 3 heures. On verse le liquide réactionnel sur 200 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans la ligroine, obtenant ainsi 2,1 g de

  
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
EXEMPLE 76

  
On ajoute 2,6 g de 6-(3-carboxy-2-méthylpropoxy)-carbostyryle et

  
 <EMI ID=250.1> 

  
à goutte 1,1 ml de chloroformiate d'isobutyle en refroidissant sur de la glace et en agitant, tout en maintenant la température interne à
10-20[deg.]C. Après l'addition goutte à goutte, on agite le mélange à 30-
40[deg.]C pendant 2 heures, puis on ajoute 1,6 ml de N-méthyl-2-méthyl-

  
 <EMI ID=251.1> 

  
me température. On verse la solution réactionnelle que 200 ml de solution saturée de NaCl et on filtre le précipité cristallin qu'on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans un mélange ben-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
d'aiguilles incolores, p.f. 146-149[deg.]C.

  
EXEMPLE 77

  
On ajoute 2,6 g de 5-(3-carboxy-2-méthylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryle et 1,6 ml de triéthylamine à 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute goutte à goutte 1,0 ml de chloroformiate d'éthyle tout en refroidissant sur de la glace et en agitant, et en maintenant la température interne à 10-20[deg.]C. On agite ensuite le mélange à température ambiante pendant une heure, on ajoute 1,4 g de N-éthylcyclohexyl

  
 <EMI ID=253.1> 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
organique à l'aide d'une solution aqueuse diluée de NaOH, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, dans cet ordre, puis on sèche sur Na2S04 anhydre. Après filtration des matières minérales, on concentre la liqueur-mère et on recristallise le résidu dans un mélange  <EMI ID=255.1> 

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
EXEMPLES 78 à 105

  
En opérant comme décrit aux exemples 73 à 77, on obtient les composés décrits au tableau 8 ci-après, 

  
EXEMPLES 106 à 139

  
En opérant comme décrit aux exemples 73 à 77, on obtient les composés décrits au tableau 9 ci-après.

  
EXEMPLE 140

  
On opère comme décrit à l'exemple 77, en utilisant une substance

  
 <EMI ID=258.1> 

  
Ce composé est identifié par ses propriétés physicochimiques. Etat: huile incolore

  
CCM sur gel de silice

  
 <EMI ID=259.1> 

  
Solvant de développement: mélange chloroforme-méthanol 8.1 (vol/vol) Rf = 0,65

  

 <EMI ID=260.1> 


  
 <EMI ID=261.1> 

  

 <EMI ID=262.1> 


  
 <EMI ID=263.1> 

  
 <EMI ID=264.1> 

  

 <EMI ID=265.1> 


  
EXEMPL&#65533;_141 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1> 

  
la glace et on agitant, tout en maintenant la température interne à

  
 <EMI ID=268.1> 

  
/  <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
Après la réaction, on distille le solvant et on dissout le résidu

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
puis on sèche sur Na2S04 anhydre. On filtre les matières organiques,

  
 <EMI ID=273.1> 

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
EXEMPLES 142 à 179

  
En opérant comme décrit à l'exemple 141, on obtient les composés indiqués au tableau 10 ci-après. Au tableau 10, les composés respectifs sont exprimés par les symboles indiqués dans la formule générale
(1-3).

  
EXEMPLE 161

  
 <EMI ID=276.1> 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
hexylamine, en agitant, puis on laisse reposer une nuit à température ambiante. On concentre la solution réactionnelle sous pression réduite et on évapore à sec, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (gel de silice: Wakogel C-200; éluant:
chloroforme) puis on recristallise dans l'éthanol, obtenant 1,5 g de

  
 <EMI ID=278.1> 

  
aiguilles incolores, p.f. 251-252[deg.]C.

  
TEMPLE 162

  
 <EMI ID=279.1> 

  
&#65533;-méthyl-2-méthylcyclohexylamine et on agite pendant 12 heures à 60-
70[deg.]C. Lorsque la réaction est terminée, on distille le solvant, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice
(gel de silice: Wakogel C-200; éluant: chloroforme-méthanol 20/1

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
d'aiguilles incolores, p.f. 146-149[deg.]C.

  
EXEMPLES 163 à 204

  
En opérant comme décrit aux exemples 161 et 162, on obtient les composés décrits au tableaux 11 à 13 ci-après. Les composés respectifs ces tableaux 11, 12 et 13 sont exprimés par les symboles des formules générales (1-1), 1-2) et (1-3). 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
ml de chlorure de méthylène maintenu à 10-20[deg.]C en refroidissant sur de la glace et en agitant, puis on agite encore 3,5 heures à la même température. On filtre le précipité cristallin, on concentre le filtrat sous pression réduite et on évapore à sec. On dissout le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène et on lave la couche organique

  
 <EMI ID=285.1> 

  
eau, dans cet ordre, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après distillation du solvant sous pression réduite, on recristallise le résidu dans un mélange chloroforme-éthanol, obtenant ainsi 1,9 g

  
 <EMI ID=286.1> 

  
la forme d'aiguilles incolores, p.f. 184,5-186[deg.]C.

  
EXEMPLE 206

  
A une solution de 2,9 g de 5-(6-carboxyhexyloxy)-3,4-dihydro-

  
 <EMI ID=287.1> 

  
on ajoute goutte à goutte une solution de 2,1 g de N,N'-bicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de DMF,à température ambiante et en agitant. Après quoi, on agite le mélange à température ambiante pendant encore 5 heures. Lorsque la réaction est.terminée, on filtre l'insoluble et on concentre la liqueur-mère. On dissout le résidu dans le chloro-

  
 <EMI ID=288.1> 

  
méthanol 8/1) afin de recueillir la fraction Rf = 0,8. On extrait le gel-de silice au-chloroforme et, après distillation du chloroforme, on recristallise le résidu dans un mélange benzène-ligroïne, obtenant

  
 <EMI ID=289.1> 

  
dihydrocarbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 49-52[deg.]C. EXEMPLES 207 à 243

  
En opérant comme décrit aux exemples 205 et 206, on obtient les composés décrits aux tableaux 14 à 16 ci-après. Les composés respectifs des tableaux 14, 15 et 16 sont respectivement exprimés par les symboles donnés dans 133 formules générales (1-1), (1-2) et (1-3).

  
 <EMI ID=290.1> 

  
On ajoute 2,7 g de 6-(3-éthoxycarbonyl-2-méthylpropoxy)carbosty-

  
 <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1>   <EMI ID=293.1> 

  
refroidissement, on concentre la solution réactionnelle sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, on lave

  
 <EMI ID=294.1> 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
 <EMI ID=296.1> 

  
phie sur colonne de gel de silice (gel- silice: Wakogel C-200; éluant: chloroforme-méthanol 20/1 (vol/vol) et on recristallise les

  
 <EMI ID=297.1> 

  
propoxy}carbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 146-
149[deg.]C. 

  
EXEMPLES 245 à 283

  
En opérant comme décrit à l'exemple 244, on obtient les composés décrits aux tableaux 17 à 19 ci-après. Les composés respectifs des tableaux 17, 18 et 19 sont exprimés par les symbole des formules générales (1-1), (1-2) et (1-3).

  
EXEMPLE 284

  
 <EMI ID=298.1> 

  
après quoi on ajoute 1,2 g de chlorure de thionyle, goutte à goutte, à la solution, en agitant, tout en maintenant la température interne

  
 <EMI ID=299.1> 

  
re pendant une heure, puis on ajoute goutte à goutte 2 ml de N-mêthyl

  
 <EMI ID=300.1> 

  
On lave soigneusement la solution réactionnelle à l'aide d'une solu- 

  
 <EMI ID=301.1> 
 <EMI ID=302.1> 
  <EMI ID=303.1> 

  
heures a température ambiante. On lave soigneusement la solution

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
On distille le solvant, on isole le résidu qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice(gel de silice: Wakogel C-200; éluant: chloroforme-méthanol 20/1 (vol/vol)) puis on recristallise

  
 <EMI ID=306.1> 

  
styryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 114-115,5[deg.]C. EXEMPLES 286 à 316

  
 <EMI ID=307.1> 

  
composés décrits aux tableaux 20 à 22 ci-après. Les composés respec-

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
EXEMPLE 317

  
 <EMI ID=310.1> 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
on verse la solution sur 400 ml de solution saturée de NaCl, en filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans un mélange benzène-éther de pétrole, obtenant ain-

  
 <EMI ID=312.1> 

  
dihydrocarbostyryle sous la forma d'aiguilles incolores, p.f. 144-
1460C,

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1>   <EMI ID=315.1> 

  
EXEMPLE 319

  
On ajoute 1,6 g de 6-hydroxycarbostyryle, 0,7 g d'éthylate de sodium, 1,6 g d'iodure de sodium et 2,4 g de N-méthyl-N-(4-chlorobutyl)aniline à 30 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 6 heures, en agitant. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle sur 200 ml de solution saturée de NaCl et on filtre le précipité cristallin qu'on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, obtenant

  
 <EMI ID=316.1> 

  
sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 187-189[deg.]C.

  
EXEMPLE 320

  
On dissout 0,5 g de sodium métallique dans 50 ml de méthanol, en refroidissant sur de la glace, et à la solution on ajoute 3,2 g de 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle, 3,2 g d'iodure de sodium et

  
 <EMI ID=317.1> 

  
flux pendant 5 heures, en agitant. Après la réaction, en verse la solution réactionnelle sur 400 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et-on lave à l'eau. On recristallise

  
 <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
EXEMPLE 321

  
On ajoute 1,6 g de 6-hydrqxycarbostyryle, 1,4 g de K2C03, 1,6 g

  
 <EMI ID=321.1> 

  
hexylamine à 30 ml de DMF, et on agite le mélange à 70-80[deg.]C pendant

  
4 heures. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle sur
200 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans un mélan-

  
 <EMI ID=322.1> 

  
incolores, p.f. 184,5-196[deg.]C.

  
 <EMI ID=323.1> 

  
En opérant comme décrit aux exemples 317 à 321, on obtient les composés décrits au tableau 23 'ci-après..

  
 <EMI ID=324.1> 

  
 <EMI ID=325.1>   <EMI ID=326.1> 

  
 <EMI ID=327.1> 

  
recristallise les cristaux résultants dans un mélange chloroforme-

  
 <EMI ID=328.1> 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
EXEMPLES 386 à 388

  
En opérant comme décrit à l'exemple 385, on obtient les composés décrits au tableau 24 ci-après.

  
EXEMPLE 389

  
On ajoute 1,75 g de l-méthyl-6-hydroxycarbostyryle, 1,8 g de

  
 <EMI ID=330.1> 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
à 60-70[deg.]C, en agitant, puis on agite pendant 4 heures à la même température, après quoi on élimine le solvant par distillation. On dissout

  
 <EMI ID=332.1> 

  
 <EMI ID=333.1> 

  
 <EMI ID=334.1> 

  
centre la liqueur-mère, et on cristallise le résidu dans l'éther de pétrole. On recristallise les cristaux obtenus dans un mélange benzè-

  
 <EMI ID=335.1> 

  
EXEMPLE 390 

  
 <EMI ID=336.1> 

  
0,9 g d'hydroxyde de potassium, 3,2 g d'iodure de sodium et 5,0 g de

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
on verse la solution réactionnelle sur 400 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts résultants dans la ligrolne, obtenant ain-

  
 <EMI ID=339.1>   <EMI ID=340.1> 

  
 <EMI ID=341.1> 

  
le résidu dans un mélange ligroîne-benzène, obtenant ainsi 0,9 g de

  
 <EMI ID=342.1> 

  
115,5[deg.]C.

  
EXEMPLE 392

  
On dissout 0,5 g de sodium métallique dans 50 ml de méthanol en refroidissant sur de la glace, puis on ajoute 3,4 g de 1-méthyl-6hydroxy-3,4_dihydrocarbostyryle, 3,2 g d'iodure de sodium et 5,0 g de

  
 <EMI ID=343.1> 

  
pendant 4,5 heures. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle sur 400 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts

  
 <EMI ID=344.1> 

  
EXEMPLE 393

  
On ajoute 1,6 g de 6-hydroxycarbostyryle, 0,7 g d'éthylate de sodium, 1,6 g d'iodure de sodium et 3,3 g de N-éthyl-N-(4-chloro-3-

  
 <EMI ID=345.1> 

  
fe le mélange au reflux pendant 5 heures, en agitant. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle sur 200 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. Cn recristallise les cristaux bruts dans un mélange benzène-ligroine,

  
 <EMI ID=346.1> 

  
146-149[deg.]C.

  
EXEMPLE 3 94 

  
On ajoute 1,6 g de 6-hydroxycarbostyryle, 1,4 g de K2C03, 1,6 g

  
 <EMI ID=347.1> 

  
2-méthylcyclohexylamine à 30 ml de DMF et on agite à 70-80[deg.]C pendant 4,5 heures. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle sur

  
 <EMI ID=348.1> 

  
et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans un mé-

  
 <EMI ID=349.1> 

  
 <EMI ID=350.1>  

  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
les composés respectifs sont exprimas par les symboles des formules générales (1-1), (1-2) et (1-3).

  
EXEMPLE 470

  
On opère comme à l'exemple 394, en utilisant une substance de

  
 <EMI ID=355.1> 

  
tifie ce composé par les propriétés physicochimiques suivantes. Etat: huile incolore

  
 <EMI ID=356.1> 

  
Gel de silice: "Silica Gel 60 F-254", fourni par Merck & Co. Inc.

  
 <EMI ID=357.1> 

  
Rf = 0,65

  

 <EMI ID=358.1> 


  
Spectre de RMN

  

 <EMI ID=359.1> 


  
 <EMI ID=360.1> 

  
de CHC13.

  
Spectre d'absorption IR

  

 <EMI ID=361.1> 


  
EXEMPLE 471

  
 <EMI ID=362.1> 

  
 <EMI ID=363.1> 

  
 <EMI ID=364.1> 

  
vant, on dissout le résidu dans le chloroforme, on lave la couche

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
Après distillation du solvant, on purifie le résidu par chromatogra-

  
Gi  <EMI ID=367.1> 

  
éluant: chloroforme-méthanol 10/1 V/V) et on recristallise les cris-

  
 <EMI ID=368.1> 

  
carbostyryle sous la forme l'aiguilles incolores, p.f. 146-149[deg.]C. EXEMPLE 472

  
 <EMI ID=369.1> 

  
0,1 g de noir de palladium, et on fait réagir le mélange à 50[deg.]C sous une pression d'hydrogène de 2,5 atm. pendant 8 heures. Après la réaction, on filtre le catalyseur, on concentre le filtrat et on évapore

  
 <EMI ID=370.1> 

  
 <EMI ID=371.1> 

  
3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f.
104,5-106,50C.

  
EXEMPLE 473

  
 <EMI ID=372.1> 

  
0,3 g d'hydroxyde de sodium à température ambiante, en agitant. Lorsque le dégagement d'hydrogène cesse, on ajoute goutte à goutte 1 ml d'iodure de méthyle à la solution, et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on distille le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'aide

  
 <EMI ID=373.1> 

  
anhydre. Après avoir filtré les matières minérales, on concentre la liqueur-mère, on recristallise le résidu dans la ligroîne, obtenant

  
 <EMI ID=374.1> 

  
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme d'aiguilles incolofes

  
 <EMI ID=375.1>  

  

 <EMI ID=376.1> 


  

 <EMI ID=377.1> 
 

  

 <EMI ID=378.1> 


  

 <EMI ID=379.1> 
 

  

 <EMI ID=380.1> 


  

 <EMI ID=381.1> 
 

  

 <EMI ID=382.1> 


  

 <EMI ID=383.1> 
 

  

 <EMI ID=384.1> 


  

 <EMI ID=385.1> 
 

  

 <EMI ID=386.1> 


  

 <EMI ID=387.1> 
 

  

 <EMI ID=388.1> 


  

 <EMI ID=389.1> 
 

  

 <EMI ID=390.1> 


  

 <EMI ID=391.1> 
 

  

 <EMI ID=392.1> 


  

 <EMI ID=393.1> 
 

  

 <EMI ID=394.1> 


  

 <EMI ID=395.1> 
 

  

 <EMI ID=396.1> 


  

 <EMI ID=397.1> 
 

  

 <EMI ID=398.1> 


  

 <EMI ID=399.1> 
 

  

 <EMI ID=400.1> 


  

 <EMI ID=401.1> 
 

  

 <EMI ID=402.1> 


  

 <EMI ID=403.1> 
 

  

 <EMI ID=404.1> 


  

 <EMI ID=405.1> 
 

  

 <EMI ID=406.1> 


  

 <EMI ID=407.1> 
 

  

 <EMI ID=408.1> 


  

 <EMI ID=409.1> 
 

  

 <EMI ID=410.1> 


  

 <EMI ID=411.1> 
 

  

 <EMI ID=412.1> 


  

 <EMI ID=413.1> 
 

  

 <EMI ID=414.1> 


  

 <EMI ID=415.1> 
 

  

 <EMI ID=416.1> 


  

 <EMI ID=417.1> 
 

  

 <EMI ID=418.1> 


  

 <EMI ID=419.1> 
 

  

 <EMI ID=420.1> 


  

 <EMI ID=421.1> 
 

  

 <EMI ID=422.1> 


  

 <EMI ID=423.1> 
 

  

 <EMI ID=424.1> 


  

 <EMI ID=425.1> 
 

  

 <EMI ID=426.1> 


  

 <EMI ID=427.1> 
 

  

 <EMI ID=428.1> 


  

 <EMI ID=429.1> 
 

  

 <EMI ID=430.1> 


  

 <EMI ID=431.1> 
 

  

 <EMI ID=432.1> 


  

 <EMI ID=433.1> 
 

  

 <EMI ID=434.1> 


  

 <EMI ID=435.1> 
 

  

 <EMI ID=436.1> 


  

 <EMI ID=437.1> 
 

  

 <EMI ID=438.1> 


  

 <EMI ID=439.1> 
 

  

 <EMI ID=440.1> 


  

 <EMI ID=441.1> 
 

  

 <EMI ID=442.1> 


  

 <EMI ID=443.1> 
 

  

 <EMI ID=444.1> 


  

 <EMI ID=445.1> 
 

  

 <EMI ID=446.1> 


  

 <EMI ID=447.1> 
 

  

 <EMI ID=448.1> 


  

 <EMI ID=449.1> 
 

  

 <EMI ID=450.1> 


  

 <EMI ID=451.1> 
 

  

 <EMI ID=452.1> 


  

 <EMI ID=453.1> 
 

  

 <EMI ID=454.1> 


  

 <EMI ID=455.1> 
 

  

 <EMI ID=456.1> 


  

 <EMI ID=457.1> 
 

  

 <EMI ID=458.1> 


  

 <EMI ID=459.1> 
 

  

 <EMI ID=460.1> 


  

 <EMI ID=461.1> 
 

  

 <EMI ID=462.1> 


  

 <EMI ID=463.1> 
 

  

 <EMI ID=464.1> 


  

 <EMI ID=465.1> 
 

  

 <EMI ID=466.1> 


  

 <EMI ID=467.1> 
 

  

 <EMI ID=468.1> 


  

 <EMI ID=469.1> 
 

  

 <EMI ID=470.1> 


  

 <EMI ID=471.1> 
 

  

 <EMI ID=472.1> 


  

 <EMI ID=473.1> 
 

  

 <EMI ID=474.1> 


  

 <EMI ID=475.1> 
 

  

 <EMI ID=476.1> 


  

 <EMI ID=477.1> 
 

  

 <EMI ID=478.1> 


  

 <EMI ID=479.1> 
 

  

 <EMI ID=480.1> 


  

 <EMI ID=481.1> 
 

  

 <EMI ID=482.1> 


  

 <EMI ID=483.1> 
 

  

 <EMI ID=484.1> 


  

 <EMI ID=485.1> 
 

  

 <EMI ID=486.1> 


  

 <EMI ID=487.1> 
 

  

 <EMI ID=488.1> 


  

 <EMI ID=489.1> 
 

  

 <EMI ID=490.1> 


  

 <EMI ID=491.1> 
 

  

 <EMI ID=492.1> 


  

 <EMI ID=493.1> 
 

  

 <EMI ID=494.1> 


  

 <EMI ID=495.1> 
 

  

 <EMI ID=496.1> 


  

 <EMI ID=497.1> 
 

  

 <EMI ID=498.1> 


  

 <EMI ID=499.1> 
 

  

 <EMI ID=500.1> 


  

 <EMI ID=501.1> 
 

  

 <EMI ID=502.1> 


  

 <EMI ID=503.1> 
 

  

 <EMI ID=504.1> 


  

 <EMI ID=505.1> 
 

  

 <EMI ID=506.1> 


  

 <EMI ID=507.1> 
 

  

 <EMI ID=508.1> 


  

 <EMI ID=509.1> 
 

  

 <EMI ID=510.1> 


  

 <EMI ID=511.1> 
 

  

 <EMI ID=512.1> 


  

 <EMI ID=513.1> 
 

  

 <EMI ID=514.1> 


  

 <EMI ID=515.1> 
 

  

 <EMI ID=516.1> 


  

 <EMI ID=517.1> 
 

  

 <EMI ID=518.1> 


  

 <EMI ID=519.1> 
 

  

 <EMI ID=520.1> 


  

 <EMI ID=521.1> 
 

  

 <EMI ID=522.1> 


  

 <EMI ID=523.1> 
 

  

 <EMI ID=524.1> 


  

 <EMI ID=525.1> 
 

  

 <EMI ID=526.1> 


  

 <EMI ID=527.1> 
 

  

 <EMI ID=528.1> 


  

 <EMI ID=529.1> 
 

  

 <EMI ID=530.1> 


  

 <EMI ID=531.1> 
 

  

 <EMI ID=532.1> 


  

 <EMI ID=533.1> 
 

  

 <EMI ID=534.1> 


  

 <EMI ID=535.1> 




  "Carbostyril derivatives, their preparation process and their therapeutic applications" <EMI ID = 1.1>

  
The present invention relates to new derivatives of carbostyril.

  
The compounds according to the present invention are novel derivatives of carbostyril and their salts, corresponding to the following general formula

  

 <EMI ID = 2.1>


  
in which:

  
 <EMI ID = 3.1>

  
a C2 to C4 alkenyl group or a phenylalkyl group formed by the combination of a phenyl group and a linear or branched C1 to C4 alkyl group,

  
R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group

  
hydroxy or a phenylalkoxy group formed by the combination of a phenyl group and a C1 to C4 alkyleneoxy group,

  
 <EMI ID = 4.1>

  
C1 to C4 alkyl,

  
R represents a cycloalkyl group substituted or unsubstituted in

  
C3 to C8, a substituted or unsubstituted phenyl group, a cycloalkylalkyl group formed by the combination of a C3 to C8 cycloalkyl group and a C1 to C4alkyl group, or a 2- (3,4-dimethoxyphenyl) group ethyl,

  
 <EMI ID = 5.1>

  
C2 to C4 alkenyl group, a phenyl group, an unsubstituted C3 to C8 cyclalkyl group, a phenylalkyl group formed by the combination of a substituted or unsubstituted phenyl group and a C1 to C4 alkylene group, or a cycloalkylalkyl group formed by the combination of a C3 cycloalkyl group with

  
 <EMI ID = 6.1>

  
 <EMI ID = 7.1>

  
and n, which may be the same or different, represent res-

  
 <EMI ID = 8.1>

  
and n not being greater than 7,

  
the carbon-carbon bond in position 3-4 of the carbostyril backbone being a single bond or a double bond.

  
The compounds according to the present invention have an inhibitory action of platelet aggregation, an anti-inflammatory action, an anti-ulcer action, a vasodilator action and an action.

  
 <EMI ID = 9.1>

  
prevention or treatment of thrombosis, arteriosclerosis, hypertension, asthma and the like, and are also useful as anti-inflammatory or anti-ulcer agents.

  
In general formula (1), the C1 to C4 alkyl group represents

  
 <EMI ID = 10.1>

  
propyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, tert.butyl, etc. The C1 to C8 alkyl group represented by R can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl. neopentyl, 2-methylbutyl, hexyl, isohexyl, 2-ethylbutyl, heptyl, 3-methylhexyl or octyl. The alce group

  
 <EMI ID = 11.1>

  
allyl, isopropenyl or 2-butenyl. The phenylalkyl group represents

  
 <EMI ID = 12.1>

  
a C1 to C4 alkylene group, linear or branched, and a phenyl group, for example a benzyl, 2-phenyl-ethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl or 1,1-dimethyl group -2-phenylethyl. The halogen atom represented by R2 can be a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom. The phenylalkoxy group represented by R2 can be formed by the combination of the above phenylalkl group and an oxygen atom, for example, a benzyloxy, 2-phenyl- group.

  
 <EMI ID = 13.1>

  
thyl-2-phenylethoxy. The unsubstituted cycloalkyl group at C3 to C8

  
 <EMI ID = 14.1>

  
 <EMI ID = 15.1>

  
octyl. The substituted C3 to C8 cycloalkyl group represented by R may be a cycloalkyl group of the above type which has been substituted by one or two identical or different substituents, for example: by an alkyl group (in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert.butyla), with an alkoxy group (in particular methoxy,

  
 <EMI ID = 16.1>

  
 <EMI ID = 17.1>

  
amino, butyrylamino or isobutyrylamino), by an alkancyloxy group

  
 <EMI ID = 18.1>

  
le, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyle or butoxycarbonyle), by an <EMI ID = 19.1>
 <EMI ID = 20.1>
  <EMI ID = 21.1>

  

 <EMI ID = 22.1>
 

  
 <EMI ID = 23.1>

  
6- (4- (o, o-Dimethylanilinocarbonyl) butoxy) -

  
carbostyry.le

  
 <EMI ID = 24.1>

  

 <EMI ID = 25.1>
 

  
 <EMI ID = 26.1> <EMI ID = 27.1>

  
6- [2-Methyl-3- (N-methyl-N-cyclohexylamino-

  
carbonyl) propoxy) carbostyry.le

  
6- (2-Butyl-3- (N-allyl-N-cyclohexylamino-

  
 <EMI ID = 28.1>

  
10 <EMI ID = 29.1>

  
aminocarbonyl) propoxy) carbostyryl <EMI ID = 30.1> <EMI ID = 31.1> <EMI ID = 32.1>
 <EMI ID = 33.1>
  <EMI ID = 34.1>

  
The compounds according to the invention can be prepared. by methods, for example as shown by Reaction Schemes 1 and 2.

  
Reaction scheme

  

 <EMI ID = 35.1>


  
Reaction scheme_2
 <EMI ID = 36.1>
 <EMI ID = 37.1>
 The carboxyalkoxycarbostyryl compounds of general formula (4), and the amines of general formula (5) can all be known compounds or new compounds, and can be prepared according to Reaction Schemes 5 to 11 described below.

  
The process represented by reaction scheme 1 is a usual process for the dehalohydratation of a hydroxycarboxtyryl derivative corresponding to the general formula (2) by a haloamide corresponding to the

  
 <EMI ID = 38.1>

  
atom of bromine, chlorine or iodine. This dehalohydration reaction is carried out using a basic compound as the dehydration agent. The basic compound used in this reaction can be chosen from a wide variety of known basic compounds,

  
 <EMI ID = 39.1>

  
potassium xide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate,

  
silver carbonate, etc; alkali metals such as sodium, potassium, etc; alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc; as well as organic bases such as triethyl-

  
 <EMI ID = 40.1>

  
above reaction in the absence or presence of a solvent. The solvent used in this reaction is any solvent of known inert type which does not affect the reaction. We can cite, for example, alcohols

  
 <EMI ID = 41.1>

  
acetone, methyl ethyl ketone, etc; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc; esters such as ac-

  
 <EMI ID = 42.1>

  
 <EMI ID = 43.1>

  
50 to 150 [deg.] C. The reaction time is usually 1 to 30 hours,

  
 <EMI ID = 44.1>

  
The process represented by Reaction Scheme 2 comprises reacting a carboxyalkoxycarbostyril derivative of general formula (4) with an amine of general formula

  
(5), according to a usual mode of amide bond-forming reaction. The compound of general formula (4) used according to the invention can be replaced by a compound in which the carboxy groups have been activated. It is also possible to use a compound in which the amino groups are activated, in place of the amine corresponding to the general formula (5). The known reaction conditions for the formation of amide bonds can easily be applied to the reaction for the formation of an amide bond according to the invention. For example, for this reaction, the following procedures can be used *
(a) mixed acid anhydride process: reacting an acid <EMI ID = 45.1>

  
a mixed acid anhydride and the latter is then reacted with an amine (5); (b) active ester process: converting a carboxylic acid (4) into an active ester such as a p-nitrophenyl ester,

  
 <EMI ID = 46.1> <EMI ID = 47.1>

  
carboxylic acid (4) to a carboxylic acid anhydride using a dehydrating agent such as acetic anhydride, then reacting the carboxylic acid anhydride with an amine (5); high pressure-high temperature process-its reacting an amine (5) with an ester of a carboxylic acid (4) and a lower alcohol, at high pressure and temperature; we can make amine (5)

  
 <EMI ID = 48.1> <EMI ID = 49.1>

  
to obtain the compound according to the present invention. We do the. Schotten-Baumann reaction presents a basic compound. This basic compound can be a compound commonly used for Schotten-Baumann reactions, for example: an organic base such as triethylamine, trimethylamine, pyridine, N, N-dimethyl aniline, N-methylmorpholine, etc; or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, etc. This reaction is usually carried out at -20 to 100 [deg.] C, preferably 0 to 50 [deg.] C for a period of 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 2 hours. .

   The reaction between the obtained mixed acid anhydride and an amine (5) is carried out at a temperature of -20 to 150 [deg.] C, preferably 10 to 50 [deg.] C, for a period of time. 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 5 hours. In this process using a mixed acid anhydride, the operation is usually carried out in a solvent. Any type of solvent can be used

  
 <EMI ID = 50.1>

  
lodged such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, etc; an ether such as diethyl ether, tetrahydrofu-

  
 <EMI ID = 51.1>

  
hexamethylphosphoric acid, etc. In this process, the carboxylic acid (4), the alkylhalocarboxylic acid and the amine (5) are usually used in equimolar proportions, but the alkylhalocarboxylic acid and the amine (5) can be used in a proportion. from 1 to 1.5 times the molar amount of the carboxylic acid (4).

  
The compounds according to the invention can also be prepared as illustrated by Reaction Schemes 3 and 4. A compound of general formula (Ib) can be obtained by dehydrogenating a compound of general formula (Ia), while we can get-

  
 <EMI ID = 52.1> <EMI ID = 53.1>

  
 <EMI ID = 54.1>

  
has a hydrogen atom or a hydroxy group. 'Reaction scheme

  

 <EMI ID = 55.1>


  
Reaction scheme 4

  

 <EMI ID = 56.1>


  
According to Reaction Scheme 3, - a compound of general formula (Ia) can be dehydrogenated in the usual way, subjecting the compound to

  
 <EMI ID = 57.1>

  
using an oxidizing agent. As examples of oxidizing agents which can be used in this reaction, there will be mentioned: benzoquinones such as

  
 <EMI ID = 58.1>

  
metals such as bioxyd &#65533; -, selenium, palladium on carbon,

  
 <EMI ID = 59.1>

  
 <EMI ID = 60.1>

  
 <EMI ID = 61.1>

  
ra: ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, 2-methoxy

  
 <EMI ID = 62.1> <EMI ID = 63.1>

  
the reaction at a temperature between room temperature and 300 [deg.] C, preferably 50 to 200 ° C, for a period of one hour to two days, preferably 1 to 20 hours. When a benzoquinone or a brominating agent is used as an oxidizing agent, it is usually used in an amount of 1 to 5 times, preferably 1 to 2 times the molar proportion of compound (Ia), and when a catalyst is used. metallic as oxidizing agent, it can be used in the usual proportion for common catalytic reactions.

  
According to reaction scheme 3, the reduction can be carried out

  
 <EMI ID = 64.1>

  
compound in an appropriate solvent, using a catalyst. Any type of known catalyst can be used for this reduction reaction. As examples, there will be mentioned platinum-based catalysts such as platinum wire, platinum foil, platinum foam, platinum black, platinum oxide, colloidal platinum, etc; palladium-based catalysts such as palladium foam,

  
 <EMI ID = 65.1>

  
barium, palladium barium carbonate, palladium carbon, palladium silica gel, colloidal palladium, etc; ca-

  
 <EMI ID = 66.1>

  
iridium, colloidal rhodium., catalysts based on ruthenium, colloidal iridium, etc; nickel-based catalysts such as reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, Urushibara nickel, nickel-based catalysts obtained by thermal decomposition of nickel formate, nickel boride, etc; cobalt-based catalysts such as reduced cobalt, Raney cobalt, Urushibara cobalt, etc; iron-based catalysts such as reduced iron,

  
Raney iron, etc; copper based catalysts such as reduced copper, Raney copper, Ullmann copper, etc; and other metal catalysts such as zinc. The solvent used in the above reaction can be, for example: a lower alkanol (such as metha-

  
 <EMI ID = 67.1>

  
ester of acetic acid (such as methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ethylene glycol, an ether (such as diethyl ether,

  
 <EMI ID = 68.1>

  
(eg benzene, toluene, xylene, etc.), a cycloalkane (such as cyclopentane, cyclohexane, etc.), an n-alkane (such as n-hexane, n-pentane, etc.). The reaction is carried out under normal hydrogen pressure, or under pressure, preferably 1 to 20 atm. and at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent, preferably between room temperature and
100 [deg.] C.

  
In Reaction Scheme 4, the reaction between compound (Ie) and compound (6) is carried out by reacting compound (Ie) (in the form of an alkali metal salt) with compound (6). The reaction to obtain an alkali metal salt of the compound (Ie) is carried out in the presence of an alkali metal compound. The alkali metal compound used in this case can be, for example, a metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride, etc; an alkali metal such as metallic sodium or sodium azide. This reaction is usually carried out in a solvent. Among the solvents which can be used in this reaction, mention will be made of: aromatic hydrocarbons

  
 <EMI ID = 69.1>

  
diethyl ether, 1,2-dimethoxyethylene, dioxane, etc; as well as aprotic polar solvents such as dimethylformamide,

  
 <EMI ID = 70.1>

  
aprotic polar edges which have just been mentioned being preferable. The alkali metal compound is usually used in an amount of 1 to 5 times, and preferably 1 to 3 times, the molar amount of the compound (Ic). The temperature can suitably be chosen within wide limits, usually 0 to 200 [deg.] C, but the reaction most advantageously proceeds between temperature am-

  
 <EMI ID = 71.1>

  
nitrogen in position 1 has been substituted with an alkali metal. The reaction to obtain the compound (1d) from an alkali metal salt of the compound (le) obtained above with the compound (6) is a condensation reaction. This condensation reaction can be carried out easily, in the usual way, but, in general, this reaction proceeds best by reacting the two compounds at room temperature in a solvent, for example dimethylformamide. The amount of compound (6) can be chosen within wide limits, but is usually 1 to 5 times, and preferably 1 to 3 times, the molar amount of alkali metal salt of compound (Ie).

  
The method according to the invention is not limited to the aforementioned two-step operation? the reaction can also be carried out in

  
 <EMI ID = 72.1>

  
general (Ie) and (6) and the alkali metal compound simultaneously in the reaction system and, in this case too, it is possible to obtain

  
 <EMI ID = 73.1>

  
 <EMI ID = 74.1>
 <EMI ID = 75.1>
 <EMI ID = 76.1>
  <EMI ID = 77.1>

  
room temperature. The reaction is complete in about 30 minutes to 10 hours.

  
Among the compounds corresponding to the general formula (2b) used as starting substances for the preparation of the following compounds

  
 <EMI ID = 78.1>

  
prepared according to the procedure illustrated by the following reaction scheme 6.

  
Reaction scheme 6
 <EMI ID = 79.1>
 <EMI ID = 80.1>
  <EMI ID = 81.1>
 <EMI ID = 82.1>
 <EMI ID = 83.1>
  <EMI ID = 84.1>

  
nol, propanol, etc; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol monomethyl ether, etc; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc? as well as ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, etc. The quantitative report of composes'
(2d) to compound (9) is not particularly limited, but may, to. chosen within extended limits. Usually, however, one uses

  
 <EMI ID = 85.1>

  
 <EMI ID = 86.1>

  
reaction temperature may also suitably be -

  
 <EMI ID = 87.1>

  
reaction at a temperature between room temperature and
200 [deg.] C, preferably 50 to 150 [deg.] C, for a period of time which is:

  
 <EMI ID = 88.1> <EMI ID = 89.1>

  
are prepared by various methods, such as those illustrated by Reaction Schemes 8, 9 and 10 which follow.

  
Reaction scheme 8

  

 <EMI ID = 90.1>


  
 <EMI ID = 91.1>

  
 <EMI ID = 92.1>

  
 <EMI ID = 93.1>

  
 <EMI ID = 94.1>

  
the aforementioned meanings.

  
According to reaction scheme 8, the amine corresponding to general formula (5) can easily be obtained by subjecting a known amine corresponding to general formula (10) and a known halogen compound corresponding to general formula (11), to a dehalohydration reaction in the presence of a basic compound. Following the reaction scheme

  
 <EMI ID = 95.1>

  
known amine corresponding to general formula (12) and a known halogen compound corresponding to general formula (13) in a dehalohydration reaction in the presence of a basic compound. One can simply perform these reactions in a similar way to the reaction of <EMI ID = 96.1>

  
dehalohydration between the compound had the general formula

  
 <EMI ID = 97.1>

  
According to Reaction Scheme 10, cyclohexylamine or cyclohexylalkylamine of formula (5b) can easily be prepared by reduction of the benzene ring of a known compound of general formula (5a). Various ring hydrogenation reaction methods can be used to reduce the benzene ring, but according to the present invention catalytic reduction is the most advantageous. This catalytic reduction is carried out in a solvent, but using a commonly used catalyst, which may be of the type commonly used for ring hydrogenation reactions.

   As examples of this catalyst, there will be mentioned platinum-based catalysts such as platinum black; platinum oxide, colloidal platinum, etc; palladium-based catalysts such as palladium black, palladium carbon, colloidal palladium, etc; rhodium-based catalysts such as rhodium loaded with asbestos, rhodium on alumina, etc; ruthenium-based catalysts; nickel-based catalysts such as Raney nickel, nickel oxide, etc; as well as cobalt-based catalysts. The solvent used in this reaction can be, for example: a lower alkanol such as methanol, ethanol, isopropanol, etc; the water; acetic acid; an ester of acetic acid; ethylene glycol; an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, etc; or a cycloalkane such as cycle hexane, cyclopentane, etc.

   This reaction is carried out under hydrogen pressure (preferably 1 to 100 atm.) At a temperature between room temperature and 100 [deg.] C, for a period of time.

  
from one hour to two days.

  
The haloamides of the general formula (3) used as a starting material in the present invention can be obtained in various ways, for example by reacting an amine of the general formula (5) and a known halocarboxylic acid of the present invention.

  
general formula (14), as illustrated by the reaction scheme

  
11 below.

  
The reaction between compound (5) and compound (14) can be carried out in the same manner as the above-mentioned amide bond-forming reaction. It is also possible, according to the invention, to replace

  
compound (14) by a compound having an activated carboxyl group.

  
 <EMI ID = 98.1>

  
X have the above meanings.

  
 <EMI ID = 99.1>

  

 <EMI ID = 100.1>


  
Among the compounds according to the present invention corresponding to the

  
 <EMI ID = 101.1>

  
a carbon-carbon double bond at position 3-4 of the carbostyril backbone can be prepared as tautomeric compounds

  
 <EMI ID = 102.1>

  
12 next.

  
Reaction scheme 12

  

 <EMI ID = 103.1>


  
 <EMI ID = 104.1>

  
 <EMI ID = 105.1>

  
 <EMI ID = 106.1>

  
pharmaceutically acceptable. These basic compounds are, for example: basic mineral compounds, for example metal hydroxides- <EMI ID = 107.1>

  
Liquids such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, aluminum hydroxide, etc; metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, etc; alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, potassium ethoxide, as well as alkali metals such as sodium, potassium, etc; and basic organic compounds such as morpholine, piperazine, piperidine, diethylamine, aniline, etc. Among the compounds

  
of formula (1) those containing a basic group can easily give salts with the usual pharmaceutically acceptable acids which are mineral acids (such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc. ) and acids -

  
 <EMI ID = 108.1>

  
succinic acid, benzoic acid, etc.

  
The compounds according to the invention thus obtained can easily be isolated and purified by the usual separation methods, in particular by precipitation, extraction, recrystallization, column chromatography and preparative thin layer chromatography (TLC).

  
The compounds according to the invention can be administered as such, or in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, to animals and humans. The compounds can be used in any suitable unit form, that is to say in unit form which can be administered orally (tablets, capsules, granules, etc.)

  
and parenterally (by injection). The dose of the active ingredient that can be administered is not particularly limited and is within wide limits, but in order to achieve the desired pharmacological effect it is recommended to use 0.06 to 10 mg of active ingredient per kg of body weight per day. Unit doses advantageously contain from 1 to 500 mg of active ingredient.

  
For oral administration, the compounds according to the

  
 <EMI ID = 109.1>

  
tions, etc., following known procedures. To prepare tablets, a compound according to the present invention is mixed with

  
 <EMI ID = 110.1>

  
don, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic, etc. .. then put in the form of tablets. Cn can be obtained by mixing a compound according to the invention with a filler or

  
 <EMI ID = 111.1>

  
mixed in hard or soft gelatin capsules. We can pre- <EMI ID = 112.1>

  
tick such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate, a colorant, a flavoring agent and / or other suitable additives.

  
It is also possible to obtain preparations to be administered parenterally, by operating in a conventional manner. In this case, the compound according to the present invention is dissolved in a sterile liquid vehicle.

  
 <EMI ID = 113.1>

  
 <EMI ID = 114.1>

  

 <EMI ID = 115.1>
 

  
 <EMI ID = 116.1>

  
the resulting granules on a 74 micron mesh sieve, followed by drying thoroughly.

  
Preparation of tablets

  
1000 tablets are prepared in the same way to be administered by

  
 <EMI ID = 117.1>

  
following tion:

  
Ingredients Quantity (g)

  
 <EMI ID = 118.1>

  
Corn starch 25 Crystalline cellulose (J.P.) 25 Methyl cellulose (J.P.) 1.5 Magnesium stearate (J.P.) 1 Preparation of capsules

  
1000 hard gelatin capsules are prepared, each containing 10

  
 <EMI ID = 119.1>

  
from the following composition:

  
 <EMI ID = 120.1>

  
of

  
 <EMI ID = 121.1> <EMI ID = 122.1>

  
Magnesium stearate (J.P.)

  
 <EMI ID = 123.1>

  
A sterile aqueous solution, to be administered parenterally, is prepared from the following composition:

  

 <EMI ID = 124.1>


  
While stirring, a mixture of the methyl p-hydroxybenzoate is dissolved.

  
 <EMI ID = 125.1>

  
sodium chloride in about half the amount of water dis-

  
 <EMI ID = 126.1>

  
 <EMI ID = 127.1>

  
 <EMI ID = 128.1>

  
desired final, then sterilized by sterile filtration on paper

  
 <EMI ID = 129.1>
 <EMI ID = 130.1>
  <EMI ID = 131.1>

  
 <EMI ID = 132.1>

  
 <EMI ID = 133.1>

  
Bryston Manufacturing Co.). The blood sample used is a 1/9 (by volume) mixture of sodium citrate and whole blood taken from the rabbit. The sample is centrifuged for 10 minutes

  
 <EMI ID = 134.1>

  
 <EMI ID = 135.1>

  
blood sample after another 15 minutes of separation by centrifugation at 3000 rpm, thus obtaining a plasma poor in platelets (PPP).

  
The number of platelets of the PRP is counted by the Brecher method.

  
 <EMI ID = 136.1>

  
sample of PRP having a platelet concentration of 300,000 / mm3 for the adenosine diphosphate (ADP) aggregation test. A sample of PRP having a platelet concentration of 450,000 / mm3 was also prepared for the collagen aggregation assay.

  
 <EMI ID = 137.1>

  
of a test compound at a determined concentration, and the mixture is placed in a thermostat at 37 [deg.] C for one minute. Then 0.07 ml of an ADP or collagen solution is added to the mixture. The light transmission of this mixture is measured and the variation is recorded.

  
 <EMI ID = 138.1>

  
stirring speed of 1100 revolutions / minute. In this test, we use

  
 <EMI ID = 139.1>

  
ADP or collagen. ADP is adjusted to a concentration of 7.5 x

  
 <EMI ID = 140.1>

  
 <EMI ID = 141.1>

  
as agent- causing the reaction to collagen.

  
Adenosine and acetylsalicylic acid are used as

  
 <EMI ID = 142.1>

  

 <EMI ID = 143.1>


  
 <EMI ID = 144.1> <EMI ID = 145.1>

  
 <EMI ID = 146.1>

  
the inhibitory effect on platelet aggregation to ADP is reported in Table 2. The test compounds are as follows:

  
Test compounds

  
 <EMI ID = 147.1>

  
carbonyl) propoxy] carbostyryl

  
9. 6- (3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -2-.

  
 <EMI ID = 148.1> <EMI ID = 149.1> <EMI ID = 150.1>

  
carbostyril

  
41. 6- (N-Isopropylaminocarbonylethoxy) -3,4-dihydro-

  
carbostyril

  
 <EMI ID = 151.1>

  
46. Acetylsalicylic acid
-i Table. 1
 <EMI ID = 152.1>
  <EMI ID = 153.1>
 <EMI ID = 154.1>
  <EMI ID = 155.1>

  

 <EMI ID = 156.1>
 

  
Table 2
 <EMI ID = 157.1>
 Table 2 (continued)
 <EMI ID = 158.1>
  <EMI ID = 159.1>
 <EMI ID = 160.1>
  <EMI ID = 161.1>

  
'we let it fast overnight, then, after a lapse of

  
 <EMI ID = 162.1>

  
 <EMI ID = 163.1>

  
 <EMI ID = 164.1>

  
in a shaker device, then, after centrifugal separation, the organic layer is washed with 2 ml of 0.1N NaOH. The organic layer is subjected to a freeze-thaw treatment and,: after evaporation of the chloroform, under nitrogen, the residue is redissolved.

  
 <EMI ID = 165.1>

  
Gel 60 F254 (supplied by Merck & Co. Inc.). Develop in a 5/1 chloroform-butanol mixture and evaluate by measuring the spots having the same Rf value as the test compound, according to absorbance method, using a TLC device "Shimazu CS-910 Thin Layer Chromato-scanner" and, from this,

  
determines the concentration of test compound A in the blood.

  
The results obtained are reported in Table 3 below. (pp 41-42). Pharmacological study

  
The activity vis-à-vis cyclic AMP phosphodiesterase is measured according to the method for measuring the activity described in "Biochi-

  
 <EMI ID = 166.1>

  
Medicine ", Vol. 10, pp. 301-311 (1974).

  
That is, in order to determine the activity towards cyclic AMP phosphodiesterase, 10 ml of a solution obtained by

  
 <EMI ID = 167.1>

  
drric (pH 7.4) to the platelets obtained by continuing to centrifuge the aforementioned rabbit PRP at 3000 revolutions / minute for 10 minutes and by grinding the platelets in suspension using a Teflon homogenizer.

  
Two freeze-thaw treatments are then carried out and fragmented for 300 seconds with ultrasound (200 watts). After further centrifugation at 100,000 x g for 60 minutes, the supernatant liquida is collected for use as a crude enzyme solution.

  
 <EMI ID = 168.1>

  
 <EMI ID = 169.1>

  
 <EMI ID = 170.1>
 <EMI ID = 171.1>
 <EMI ID = 172.1>
 
 <EMI ID = 173.1>
 <EMI ID = 174.1>
  <EMI ID = 175.1>

  
nit a fraction having a low activity of less than 2 n mole / ml / min with a high concentration (100 [= le) of cyclic AMP substrate and which still exhibits a high activity, greater than 100

  
 <EMI ID = 176.1>

  
 <EMI ID = 177.1>

  
esterase.

  
 <EMI ID = 178.1>

  
test having a particular concentration with 40 mmol of buffer

  
 <EMI ID = 179.1>

  
(Tritiated cyclic AMP), and 0.2 ml of this mixed solution is used as the substrate solution.

  
 <EMI ID = 180.1>

  
 <EMI ID = 181.1>

  
 <EMI ID = 182.1>

  
 <EMI ID = 183.1>

  
The external reaction is then immersed in boiling water for 2 minutes, in order to cool the mixture.

  
 <EMI ID = 184.1>
 <EMI ID = 185.1>
 <EMI ID = 186.1>
 <EMI ID = 187.1>
 Acute toxicity study

  
Test compounds are administered orally at doses

  
 <EMI ID = 188.1>

  
The results obtained are reported in Table 5 below.

Table, 5

  

 <EMI ID = 189.1>
 

  
Table at 5. (Continued)
 <EMI ID = 190.1>
  <EMI ID = 191.1>

  

 <EMI ID = 192.1>
 

  
TABLE * (avoid)

  

 <EMI ID = 193.1>


  
The following comments are based on the results of the above pharmacological studies.

  
(1) The results of Tables 1 to 3 indicate that the inhibitory effect on platelet aggregation of the compounds according to the invention is equal to or greater than that of the known carboxy or esterocarbostytyl derivatives and, nevertheless, the compounds according to the invention retain this effect for much longer than known compounds.

  
It is also noted that the compounds according to the invention have an inhibitory effect on platelet aggregation much greater than that

  
 <EMI ID = 194.1>

  
cylic.

  
(2) The results of Table 4 indicate that the compounds according to the invention have an inhibitory action &#65533; phosphodiesterase

  
much greater than that of the known 1-methyl-3-isobutylxanthine and equal to or greater than that of papaverine, and that they also selectively inhibit cyclic AMP phosphodiesterase.

  
Reference examples for the preparation of the compounds used as starting materials for the preparation of the compounds according to the invention will be found below.

  
REFERENCE EXAMPLE 1

  
24 g of 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl are suspended in 200 ml of acetic acid and 300 ml of chloroform. This suspension is brought to 40-50 [deg.] C, then 36 ml of sulfuryl chloride are added dropwise, with stirring, then stirring is continued for a further period.

  
 <EMI ID = 195.1> <EMI ID = 196.1>

  
sulfuryl chloride, with stirring, and then stirred for a further

  
 <EMI ID = 197.1>

  
 <EMI ID = 198.1>

  
in methanol, thus obtaining 3.5 g of 6-hydroxy-5,7,8-trichlorc3,4-dihydrocarbostyryl in the form of colorless needles having a melting point of 251 [deg.] C (decomposition).

  
REFERENCE EXAMPLE 3

  
 <EMI ID = 199.1>

  
of acetic acid and 200 ml of chloroform and, after bringing the solution to a temperature of 40 to 50 [deg.] C, it is added dropwise

  
 <EMI ID = 200.1>

  
for another hour at the same temperature. The reaction solution is poured into ice-water, the precipitate is filtered off and recrystallized from methanol, thus obtaining 25 g of 8-hydroxy-5,6,7-trichloro-3,4-dihydrocarbostyryl in the form of white powdery crystals, having a melting point of 267-269 [deg.] C (decomposition). REFERENCE EXAMPLES 4 and 5

  
The following compounds are obtained by operating as described in Reference Examples 1 to 3.

  

 <EMI ID = 201.1>


  
EXAMPLE OF REEERENCE 6

  
Has a solution of 4.5 g of 5-hydroxy-8-bromo-3,4-dihydrocarbo-

  
 <EMI ID = 202.1>

  
ethyl and 3.8 g of potassium carbonate, and the mixture is stirred with

  
 <EMI ID = 203.1>

  
ice water, the precipitate is filtered off and recrystallized from

  
 <EMI ID = 204.1>

  
3,4-Dihydrocarbostyryl in the form of colorless needles, m.p. &#65533; 15-21 & [deg.] C ...

  
REFERENCE EXAMPLES 7 to 13

  
 <EMI ID = 205.1>

  
reference example 6.

  

 <EMI ID = 206.1>


  
REFERENCE EXAMPLE 14

  
 <EMI ID = 207.1>

  
carbostyril in 150 ml of ethanol and 50 ml of an aqueous solution containing 5 g of potassium hydroxide is added to the solution, and the mixture is heated under reflux for 5 hours. The solvent is distilled off and the residue dissolved in water. Acidified with hydrochloric acid. The precipitate is filtered off and recrystallized from ethanol.

  
 <EMI ID = 208.1>

  
carbostyril in the form of colorless needles, m.p. 255-256? C
(Dec.).

  
REFERENCE EXAMPLES 15 to 21

  
 <EMI ID = 209.1>

  
reference example 14.

  

 <EMI ID = 210.1>
 

  

 <EMI ID = 211.1>


  
REFERENCE EXAMPLE 22

  
 <EMI ID = 212.1>

  
 <EMI ID = 213.1>

  
 <EMI ID = 214.1>
 <EMI ID = 215.1>
  <EMI ID = 216.1>

  
 <EMI ID = 217.1>

  
The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the preparation of compounds according to the invention. EXAMPLE 1

  
 <EMI ID = 218.1>

  
 <EMI ID = 219.1>

  
the solution, cooling on ice and stirring, while maintaining the internal temperature at 10-20 [deg.] C. After the dropwise addition, the mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature.

  
 <EMI ID = 220.1>

  
still 4 hours A la mess &#65533; temperature. When the reaction is

  
 <EMI ID = 221.1>

  
separation of the liquida, the organic layer is washed with a

  
 <EMI ID = 222.1>

  
 <EMI ID = 223.1>
 <EMI ID = 224.1>
  <EMI ID = 225.1>

  
 <EMI ID = 226.1>

  
 <EMI ID = 227.1>

  
re 1.5 hours then 1.4 g of N-allylcyclohexylamine are added, and

  
 <EMI ID = 228.1>

  
the reaction solution on 200 ml of saturated NaCl solution, the crystalline precipitate is filtered off and washed with water, the crude crystals are recrystallized from an ethyl acetate-petroleum ether mixture,

  
 <EMI ID = 229.1>

  
107 [deg.] C.

  
EXAMPLE 4

  
2.5 g of 6- (3-carboxy) propoxy -3,4-dihydrocarbostyryl are added

  
 <EMI ID = 230.1>

  
drop 1.0 ml of ethyl chloroformate to the solution, cooling on ice and stirring, while maintaining the

  
 <EMI ID = 231.1>

  
stir the mixture further at room temperature for one hour,

  
 <EMI ID = 232.1>

  
another 2 hours. Water is added to the reaction solution and,

  
 <EMI ID = 233.1>

  
a dilute aqueous solution of NaOB, with dilute hydrochloric acid and

  
 <EMI ID = 234.1>
 <EMI ID = 235.1>
  <EMI ID = 236.1>

  
a mixture of chloroform-petroleum ether, thus obtaining 3.0 g of

  
 <EMI ID = 237.1>

  
 <EMI ID = 238.1>

  
 <EMI ID = 239.1>

  
By operating as described in Example 69, the compounds described in Table 7 below are obtained.

  
EXAMPLE 73

  
1.3 g of 5- (3-carboxy-2-methylpropoxy) -3,4-dihydrocar-

  
 <EMI ID = 240.1>

  
mix, drop by drop, 0.65 ml of isobutyl chloroformate while cooling on ice and stirring, while maintaining the

  
 <EMI ID = 241.1>

  
stir the mixture at room temperature for 30 minutes, added

  
 <EMI ID = 242.1>

  
room temperature for 2 hours. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 200 ml of chloroform, the chlor- acid is washed.

  
 <EMI ID = 243.1>

  
 <EMI ID = 244.1>

  
 <EMI ID = 245.1>

  
cooling it on ice and stirring. The mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes, then added.

  
 <EMI ID = 246.1> EXAMPLE 75

  
 <EMI ID = 247.1>

  
carbostyril and 1.8 ml of pyridine to 50 ml of t &#65533; trahydrofuran,

  
then 1.0 ml of methyl bromoformate is added dropwise to the solution, cooling on ice and stirring, while maintaining internal temperature? 5-15 [deg.] C. After the addition, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours, 1.2 g of N-methylcyclohexylamine is added and stirred for a further 3 hours. The reaction liquid is poured into 200 ml of saturated NaCl solution, the crystalline precipitate is filtered off and washed with water. The crude crystals are recrystallized from ligroin, thus obtaining 2.1 g of

  
 <EMI ID = 248.1>

  
 <EMI ID = 249.1>

  
EXAMPLE 76

  
2.6 g of 6- (3-carboxy-2-methylpropoxy) -carbostyryl are added and

  
 <EMI ID = 250.1>

  
1.1 ml of isobutyl chloroformate dropwise, cooling on ice and stirring, while maintaining the internal temperature at
10-20 [deg.] C. After the dropwise addition, the mixture is stirred at 30-
40 [deg.] C for 2 hours, then 1.6 ml of N-methyl-2-methyl-

  
 <EMI ID = 251.1>

  
me temperature. The reaction solution is poured in as 200 ml of saturated NaCl solution and the crystalline precipitate is filtered off and washed with water. The crude crystals are recrystallized in a ben-

  
 <EMI ID = 252.1>

  
colorless needles, m.p. 146-149 [deg.] C.

  
EXAMPLE 77

  
2.6 g of 5- (3-carboxy-2-methylpropoxy) -3,4-dihydrocarbostyryl and 1.6 ml of triethylamine are added to 200 ml of ethyl acetate, then 1.0 is added dropwise. ml of ethyl chloroformate while cooling on ice and stirring, and maintaining the internal temperature at 10-20 [deg.] C. The mixture is then stirred at room temperature for one hour, 1.4 g of N-ethylcyclohexyl are added.

  
 <EMI ID = 253.1>

  
 <EMI ID = 254.1>

  
organic using dilute aqueous NaOH solution, dilute hydrochloric acid and water, in that order, then dried over anhydrous Na2SO4. After filtration of the minerals, the mother liquor is concentrated and the residue is recrystallized in a mixture <EMI ID = 255.1>

  
 <EMI ID = 256.1>

  
 <EMI ID = 257.1>

  
EXAMPLES 78 to 105

  
By operating as described in Examples 73 to 77, the compounds described in Table 8 below are obtained,

  
EXAMPLES 106 to 139

  
By operating as described in Examples 73 to 77, the compounds described in Table 9 below are obtained.

  
EXAMPLE 140

  
The operation is carried out as described in Example 77, using a substance

  
 <EMI ID = 258.1>

  
This compound is identified by its physicochemical properties. Condition: colorless oil

  
TLC on silica gel

  
 <EMI ID = 259.1>

  
Development solvent: chloroform-methanol mixture 8.1 (vol / vol) Rf = 0.65

  

 <EMI ID = 260.1>


  
 <EMI ID = 261.1>

  

 <EMI ID = 262.1>


  
 <EMI ID = 263.1>

  
 <EMI ID = 264.1>

  

 <EMI ID = 265.1>


  
EXAMPLE &#65533; _141

  
 <EMI ID = 266.1>

  
 <EMI ID = 267.1>

  
ice and stirring, while maintaining the internal temperature at

  
 <EMI ID = 268.1>

  
/ <EMI ID = 269.1>

  
 <EMI ID = 270.1>

  
After the reaction, the solvent is distilled off and the residue dissolved.

  
 <EMI ID = 271.1>

  
 <EMI ID = 272.1>

  
then dried over anhydrous Na2SO4. Organic matter is filtered,

  
 <EMI ID = 273.1>

  
 <EMI ID = 274.1>

  
 <EMI ID = 275.1>

  
EXAMPLES 142 to 179

  
By operating as described in Example 141, the compounds indicated in Table 10 below are obtained. In Table 10, the respective compounds are expressed by the symbols indicated in the general formula
(1-3).

  
EXAMPLE 161

  
 <EMI ID = 276.1>

  
 <EMI ID = 277.1>

  
hexylamine, with stirring, then left to stand overnight at room temperature. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and evaporated to dryness, the residue is purified by chromatography on a silica gel column (silica gel: Wakogel C-200; eluent:
chloroform) then recrystallized from ethanol, obtaining 1.5 g of

  
 <EMI ID = 278.1>

  
colorless needles, m.p. 251-252 [deg.] C.

  
TEMPLE 162

  
 <EMI ID = 279.1>

  
&#65533; -methyl-2-methylcyclohexylamine and stirred for 12 hours at 60-
70 [deg.] C. When the reaction is complete, the solvent is distilled off, the residue is purified by chromatography on a silica gel column.
(silica gel: Wakogel C-200; eluent: chloroform-methanol 20/1

  
 <EMI ID = 280.1>

  
 <EMI ID = 281.1>

  
colorless needles, m.p. 146-149 [deg.] C.

  
EXAMPLES 163 to 204

  
By operating as described in Examples 161 and 162, the compounds described in Tables 11 to 13 below are obtained. The respective compounds in Tables 11, 12 and 13 are expressed by the symbols of the general formulas (1-1), 1-2) and (1-3).

  
 <EMI ID = 282.1>

  
 <EMI ID = 283.1>

  
 <EMI ID = 284.1>

  
ml of methylene chloride maintained at 10-20 [deg.] C while cooling on ice and stirring, then stirring for a further 3.5 hours at the same temperature. The crystalline precipitate is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of methylene chloride and the organic layer is washed.

  
 <EMI ID = 285.1>

  
water, in that order, then dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue is recrystallized from a chloroform-ethanol mixture, thus obtaining 1.9 g.

  
 <EMI ID = 286.1>

  
the shape of colorless needles, m.p. 184.5-186 [deg.] C.

  
EXAMPLE 206

  
Has a solution of 2.9 g of 5- (6-carboxyhexyloxy) -3,4-dihydro-

  
 <EMI ID = 287.1>

  
a solution of 2.1 g of N, N'-bicyclohexylcarbodiimide in 10 ml of DMF is added dropwise at room temperature with stirring. After that, the mixture was stirred at room temperature for a further 5 hours. When the reaction is complete, the insoluble matter is filtered off and the mother liquor is concentrated. The residue is dissolved in chloro-

  
 <EMI ID = 288.1>

  
methanol 8/1) in order to collect the fraction Rf = 0.8. The silica gel is extracted with chloroform and, after distillation of the chloroform, the residue is recrystallized from a benzene-ligroin mixture, obtaining

  
 <EMI ID = 289.1>

  
dihydrocarbostyryl in the form of colorless needles, m.p. 49-52 [deg.] C. EXAMPLES 207 to 243

  
By operating as described in Examples 205 and 206, the compounds described in Tables 14 to 16 below are obtained. The respective compounds of Tables 14, 15 and 16 are respectively expressed by the symbols given in 133 general formulas (1-1), (1-2) and (1-3).

  
 <EMI ID = 290.1>

  
2.7 g of 6- (3-ethoxycarbonyl-2-methylpropoxy) carbosty- are added.

  
 <EMI ID = 291.1>

  
 <EMI ID = 292.1> <EMI ID = 293.1>

  
cooling, the reaction solution is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in 200 ml of chloroform, washed

  
 <EMI ID = 294.1>

  
 <EMI ID = 295.1>

  
 <EMI ID = 296.1>

  
phy on a silica gel column (gel-silica: Wakogel C-200; eluent: chloroform-methanol 20/1 (vol / vol) and recrystallized

  
 <EMI ID = 297.1>

  
propoxy} carbostyril in the form of colorless needles, m.p. 146-
149 [deg.] C.

  
EXAMPLES 245 to 283

  
By operating as described in Example 244, the compounds described in Tables 17 to 19 below are obtained. The respective compounds of Tables 17, 18 and 19 are expressed by the symbols of the general formulas (1-1), (1-2) and (1-3).

  
EXAMPLE 284

  
 <EMI ID = 298.1>

  
after which 1.2 g of thionyl chloride is added dropwise to the solution, with stirring, while maintaining the internal temperature

  
 <EMI ID = 299.1>

  
re for one hour, then add dropwise 2 ml of N-methyl

  
 <EMI ID = 300.1>

  
The reaction solution is washed thoroughly with a solution.

  
 <EMI ID = 301.1>
 <EMI ID = 302.1>
  <EMI ID = 303.1>

  
hours at room temperature. The solution is washed thoroughly

  
 <EMI ID = 304.1>

  
 <EMI ID = 305.1>

  
The solvent is distilled off, the residue is isolated which is purified by chromatography on a column of silica gel (silica gel: Wakogel C-200; eluent: chloroform-methanol 20/1 (vol / vol)) then recrystallized.

  
 <EMI ID = 306.1>

  
styryl in the form of colorless needles, m.p. 114-115.5 [deg.] C. EXAMPLES 286 to 316

  
 <EMI ID = 307.1>

  
compounds described in Tables 20 to 22 below. The respective compounds

  
 <EMI ID = 308.1>

  
 <EMI ID = 309.1>

  
EXAMPLE 317

  
 <EMI ID = 310.1>

  
 <EMI ID = 311.1>

  
the solution is poured into 400 ml of saturated NaCl solution, the crystalline precipitate is filtered off and washed with water. The crude crystals are recrystallized from a benzene-petroleum ether mixture, thus obtaining

  
 <EMI ID = 312.1>

  
dihydrocarbostyryl in the form of colorless needles, m.p. 144-
1460C,

  
 <EMI ID = 313.1>

  
 <EMI ID = 314.1> <EMI ID = 315.1>

  
EXAMPLE 319

  
1.6 g of 6-hydroxycarbostyryl, 0.7 g of sodium ethoxide, 1.6 g of sodium iodide and 2.4 g of N-methyl-N- (4-chlorobutyl) aniline are added to 30 ml of ethanol and heated under reflux for 6 hours, with stirring. After the reaction, the reaction solution is poured into 200 ml of saturated NaCl solution and the crystalline precipitate is filtered off and washed with water. The crude crystals are recrystallized from a chloroform-petroleum ether mixture, obtaining

  
 <EMI ID = 316.1>

  
in the form of colorless needles, m.p. 187-189 [deg.] C.

  
EXAMPLE 320

  
0.5 g of metallic sodium is dissolved in 50 ml of methanol, while cooling on ice, and to the solution are added 3.2 g of 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl, 3.2 g of iodide sodium and

  
 <EMI ID = 317.1>

  
flow for 5 hours, stirring. After the reaction, the reaction solution is poured into 400 ml of saturated NaCl solution, the crystalline precipitate is filtered off and washed with water. We recrystallize

  
 <EMI ID = 318.1>

  
 <EMI ID = 319.1>

  
 <EMI ID = 320.1>

  
EXAMPLE 321

  
1.6 g of 6-hydrqxycarbostyryl, 1.4 g of K2CO3, 1.6 g are added.

  
 <EMI ID = 321.1>

  
hexylamine to 30 ml of DMF, and the mixture is stirred at 70-80 [deg.] C for

  
4 hours. After the reaction, the reaction solution is poured onto
200 ml of saturated NaCl solution, the crystalline precipitate is filtered off and washed with water. The crude crystals are recrystallized from a mixture.

  
 <EMI ID = 322.1>

  
colorless, m.p. 184.5-196 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 323.1>

  
By operating as described in Examples 317 to 321, the compounds described in Table 23 'below are obtained.

  
 <EMI ID = 324.1>

  
 <EMI ID = 325.1> <EMI ID = 326.1>

  
 <EMI ID = 327.1>

  
recrystallizes the resulting crystals from a chloroform mixture

  
 <EMI ID = 328.1>

  
 <EMI ID = 329.1>

  
EXAMPLES 386 to 388

  
By operating as described in Example 385, the compounds described in Table 24 below are obtained.

  
EXAMPLE 389

  
1.75 g of 1-methyl-6-hydroxycarbostyryl, 1.8 g of

  
 <EMI ID = 330.1>

  
 <EMI ID = 331.1>

  
at 60-70 [deg.] C, with stirring, then stirred for 4 hours at the same temperature, after which the solvent is removed by distillation. We dissolve

  
 <EMI ID = 332.1>

  
 <EMI ID = 333.1>

  
 <EMI ID = 334.1>

  
center the mother liquor, and the residue is crystallized from petroleum ether. The crystals obtained are recrystallized from a benzene mixture.

  
 <EMI ID = 335.1>

  
EXAMPLE 390

  
 <EMI ID = 336.1>

  
0.9 g of potassium hydroxide, 3.2 g of sodium iodide and 5.0 g of

  
 <EMI ID = 337.1>

  
 <EMI ID = 338.1>

  
the reaction solution is poured into 400 ml of saturated NaCl solution, the crystalline precipitate is filtered off and washed with water. The resulting crude crystals are recrystallized from ligrol, thereby obtaining

  
 <EMI ID = 339.1> <EMI ID = 340.1>

  
 <EMI ID = 341.1>

  
the residue in a ligroin-benzene mixture, thus obtaining 0.9 g of

  
 <EMI ID = 342.1>

  
115.5 [deg.] C.

  
EXAMPLE 392

  
0.5 g of metallic sodium is dissolved in 50 ml of methanol while cooling on ice, then 3.4 g of 1-methyl-6hydroxy-3,4_dihydrocarbostyryl, 3.2 g of sodium iodide and 5 are added. , 0 g of

  
 <EMI ID = 343.1>

  
for 4.5 hours. After the reaction, the reaction solution is poured into 400 ml of saturated NaCl solution, the crystalline precipitate is filtered off and washed with water. The raw crystals are recrystallized

  
 <EMI ID = 344.1>

  
EXAMPLE 393

  
1.6 g of 6-hydroxycarbostyryl, 0.7 g of sodium ethoxide, 1.6 g of sodium iodide and 3.3 g of N-ethyl-N- (4-chloro-3-

  
 <EMI ID = 345.1>

  
The mixture is refluxed for 5 hours, with stirring. After the reaction, the reaction solution is poured into 200 ml of saturated NaCl solution, the crystalline precipitate is filtered off and washed with water. Cn recrystallizes the crude crystals in a benzene-ligroin mixture,

  
 <EMI ID = 346.1>

  
146-149 [deg.] C.

  
EXAMPLE 3 94

  
Add 1.6 g of 6-hydroxycarbostyryl, 1.4 g of K2CO3, 1.6 g

  
 <EMI ID = 347.1>

  
2-methylcyclohexylamine to 30 ml of DMF and stirred at 70-80 [deg.] C for 4.5 hours. After the reaction, the reaction solution is poured onto

  
 <EMI ID = 348.1>

  
and washed with water. The crude crystals are recrystallized from a medium.

  
 <EMI ID = 349.1>

  
 <EMI ID = 350.1>

  
 <EMI ID = 351.1>

  
 <EMI ID = 352.1>

  
 <EMI ID = 353.1>

  
 <EMI ID = 354.1>

  
the respective compounds are expressed by the symbols of the general formulas (1-1), (1-2) and (1-3).

  
EXAMPLE 470

  
The procedure is as in Example 394, using a substance of

  
 <EMI ID = 355.1>

  
tifies this compound by the following physicochemical properties. Condition: colorless oil

  
 <EMI ID = 356.1>

  
Silica gel: "Silica Gel 60 F-254", supplied by Merck & Co. Inc.

  
 <EMI ID = 357.1>

  
Rf = 0.65

  

 <EMI ID = 358.1>


  
NMR spectrum

  

 <EMI ID = 359.1>


  
 <EMI ID = 360.1>

  
of CHC13.

  
IR absorption spectrum

  

 <EMI ID = 361.1>


  
EXAMPLE 471

  
 <EMI ID = 362.1>

  
 <EMI ID = 363.1>

  
 <EMI ID = 364.1>

  
Before, the residue is dissolved in chloroform, the layer is washed

  
 <EMI ID = 365.1>

  
 <EMI ID = 366.1>

  
After distillation of the solvent, the residue is purified by chromatography.

  
Gi <EMI ID = 367.1>

  
eluent: chloroform-methanol 10/1 V / V) and the crystals are recrystallized.

  
 <EMI ID = 368.1>

  
carbostyril in the form of colorless needles, m.p. 146-149 [deg.] C. EXAMPLE 472

  
 <EMI ID = 369.1>

  
0.1 g of palladium black, and the mixture is reacted at 50 [deg.] C under a hydrogen pressure of 2.5 atm. for 8 hours. After the reaction, the catalyst is filtered, the filtrate is concentrated and evaporated.

  
 <EMI ID = 370.1>

  
 <EMI ID = 371.1>

  
3,4-Dihydrocarbostyryl in the form of colorless needles, m.p.
104.5-106.50C.

  
EXAMPLE 473

  
 <EMI ID = 372.1>

  
0.3 g of sodium hydroxide at room temperature, with stirring. When the evolution of hydrogen ceases, 1 ml of methyl iodide is added dropwise to the solution, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. When the reaction is complete, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in 200 ml of chloroform. The chloroform layer is washed using

  
 <EMI ID = 373.1>

  
anhydrous. After having filtered the mineral matter, the mother liquor is concentrated, the residue is recrystallized in ligroin, obtaining

  
 <EMI ID = 374.1>

  
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyryl in the form of colorless needles

  
 <EMI ID = 375.1>

  

 <EMI ID = 376.1>


  

 <EMI ID = 377.1>
 

  

 <EMI ID = 378.1>


  

 <EMI ID = 379.1>
 

  

 <EMI ID = 380.1>


  

 <EMI ID = 381.1>
 

  

 <EMI ID = 382.1>


  

 <EMI ID = 383.1>
 

  

 <EMI ID = 384.1>


  

 <EMI ID = 385.1>
 

  

 <EMI ID = 386.1>


  

 <EMI ID = 387.1>
 

  

 <EMI ID = 388.1>


  

 <EMI ID = 389.1>
 

  

 <EMI ID = 390.1>


  

 <EMI ID = 391.1>
 

  

 <EMI ID = 392.1>


  

 <EMI ID = 393.1>
 

  

 <EMI ID = 394.1>


  

 <EMI ID = 395.1>
 

  

 <EMI ID = 396.1>


  

 <EMI ID = 397.1>
 

  

 <EMI ID = 398.1>


  

 <EMI ID = 399.1>
 

  

 <EMI ID = 400.1>


  

 <EMI ID = 401.1>
 

  

 <EMI ID = 402.1>


  

 <EMI ID = 403.1>
 

  

 <EMI ID = 404.1>


  

 <EMI ID = 405.1>
 

  

 <EMI ID = 406.1>


  

 <EMI ID = 407.1>
 

  

 <EMI ID = 408.1>


  

 <EMI ID = 409.1>
 

  

 <EMI ID = 410.1>


  

 <EMI ID = 411.1>
 

  

 <EMI ID = 412.1>


  

 <EMI ID = 413.1>
 

  

 <EMI ID = 414.1>


  

 <EMI ID = 415.1>
 

  

 <EMI ID = 416.1>


  

 <EMI ID = 417.1>
 

  

 <EMI ID = 418.1>


  

 <EMI ID = 419.1>
 

  

 <EMI ID = 420.1>


  

 <EMI ID = 421.1>
 

  

 <EMI ID = 422.1>


  

 <EMI ID = 423.1>
 

  

 <EMI ID = 424.1>


  

 <EMI ID = 425.1>
 

  

 <EMI ID = 426.1>


  

 <EMI ID = 427.1>
 

  

 <EMI ID = 428.1>


  

 <EMI ID = 429.1>
 

  

 <EMI ID = 430.1>


  

 <EMI ID = 431.1>
 

  

 <EMI ID = 432.1>


  

 <EMI ID = 433.1>
 

  

 <EMI ID = 434.1>


  

 <EMI ID = 435.1>
 

  

 <EMI ID = 436.1>


  

 <EMI ID = 437.1>
 

  

 <EMI ID = 438.1>


  

 <EMI ID = 439.1>
 

  

 <EMI ID = 440.1>


  

 <EMI ID = 441.1>
 

  

 <EMI ID = 442.1>


  

 <EMI ID = 443.1>
 

  

 <EMI ID = 444.1>


  

 <EMI ID = 445.1>
 

  

 <EMI ID = 446.1>


  

 <EMI ID = 447.1>
 

  

 <EMI ID = 448.1>


  

 <EMI ID = 449.1>
 

  

 <EMI ID = 450.1>


  

 <EMI ID = 451.1>
 

  

 <EMI ID = 452.1>


  

 <EMI ID = 453.1>
 

  

 <EMI ID = 454.1>


  

 <EMI ID = 455.1>
 

  

 <EMI ID = 456.1>


  

 <EMI ID = 457.1>
 

  

 <EMI ID = 458.1>


  

 <EMI ID = 459.1>
 

  

 <EMI ID = 460.1>


  

 <EMI ID = 461.1>
 

  

 <EMI ID = 462.1>


  

 <EMI ID = 463.1>
 

  

 <EMI ID = 464.1>


  

 <EMI ID = 465.1>
 

  

 <EMI ID = 466.1>


  

 <EMI ID = 467.1>
 

  

 <EMI ID = 468.1>


  

 <EMI ID = 469.1>
 

  

 <EMI ID = 470.1>


  

 <EMI ID = 471.1>
 

  

 <EMI ID = 472.1>


  

 <EMI ID = 473.1>
 

  

 <EMI ID = 474.1>


  

 <EMI ID = 475.1>
 

  

 <EMI ID = 476.1>


  

 <EMI ID = 477.1>
 

  

 <EMI ID = 478.1>


  

 <EMI ID = 479.1>
 

  

 <EMI ID = 480.1>


  

 <EMI ID = 481.1>
 

  

 <EMI ID = 482.1>


  

 <EMI ID = 483.1>
 

  

 <EMI ID = 484.1>


  

 <EMI ID = 485.1>
 

  

 <EMI ID = 486.1>


  

 <EMI ID = 487.1>
 

  

 <EMI ID = 488.1>


  

 <EMI ID = 489.1>
 

  

 <EMI ID = 490.1>


  

 <EMI ID = 491.1>
 

  

 <EMI ID = 492.1>


  

 <EMI ID = 493.1>
 

  

 <EMI ID = 494.1>


  

 <EMI ID = 495.1>
 

  

 <EMI ID = 496.1>


  

 <EMI ID = 497.1>
 

  

 <EMI ID = 498.1>


  

 <EMI ID = 499.1>
 

  

 <EMI ID = 500.1>


  

 <EMI ID = 501.1>
 

  

 <EMI ID = 502.1>


  

 <EMI ID = 503.1>
 

  

 <EMI ID = 504.1>


  

 <EMI ID = 505.1>
 

  

 <EMI ID = 506.1>


  

 <EMI ID = 507.1>
 

  

 <EMI ID = 508.1>


  

 <EMI ID = 509.1>
 

  

 <EMI ID = 510.1>


  

 <EMI ID = 511.1>
 

  

 <EMI ID = 512.1>


  

 <EMI ID = 513.1>
 

  

 <EMI ID = 514.1>


  

 <EMI ID = 515.1>
 

  

 <EMI ID = 516.1>


  

 <EMI ID = 517.1>
 

  

 <EMI ID = 518.1>


  

 <EMI ID = 519.1>
 

  

 <EMI ID = 520.1>


  

 <EMI ID = 521.1>
 

  

 <EMI ID = 522.1>


  

 <EMI ID = 523.1>
 

  

 <EMI ID = 524.1>


  

 <EMI ID = 525.1>
 

  

 <EMI ID = 526.1>


  

 <EMI ID = 527.1>
 

  

 <EMI ID = 528.1>


  

 <EMI ID = 529.1>
 

  

 <EMI ID = 530.1>


  

 <EMI ID = 531.1>
 

  

 <EMI ID = 532.1>


  

 <EMI ID = 533.1>
 

  

 <EMI ID = 534.1>


  

 <EMI ID = 535.1>

Claims (1)

REVENDICATTOMS 1. Composé répondant à la formule: <EMI ID=536.1> 1. Compound corresponding to the formula: <EMI ID = 536.1> dans laquelle: <EMI ID=537.1> where: <EMI ID = 537.1> un groupe alcényle en C2 à C4 ou un groupe phénylalcoyle formé a C2 to C4 alkenyl group or a phenylalkyl group formed <EMI ID=538.1> <EMI ID = 538.1> <EMI ID=539.1> <EMI ID = 539.1> R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group hydroxy ou un groupe phénylalcoxy formé par la combinaison d'un hydroxy or a phenylalkoxy group formed by the combination of a <EMI ID=540.1> <EMI ID = 540.1> R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe R represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a group alcoyle en Cl à C4, C1 to C4 alkyl, <EMI ID=541.1> <EMI ID = 541.1> C3 à C8, un groupe phényle substitué ou insubstitué, un groupe cycloalcoylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe cyclcalcoyle en C3 à C8 et d'un groupe alcoylène en Cl à C4, ou un C3 to C8, a substituted or unsubstituted phenyl group, a cycloalkylalkyl group formed by the combination of a C3 to C8 cyclcalcoyl group and a C1 to C4alkylene group, or a <EMI ID=542.1> <EMI ID = 542.1> R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en CI à C8, un R represents a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a groupe alcényle en C2 à C4, un groupe phényle, un groupe cycloalcoyle insubstitué en C3 à C8, un groupe phénylalcoyle formé C2 to C4 alkenyl group, phenyl group, unsubstituted C3 to C8 cycloalkyl group, phenylalkyl group formed par la combinaison d'un groupe phényle substitué ou insubstitué by the combination of a substituted or unsubstituted phenyl group et d'un groupe alcoylène en CI à C4, ou un groupe cycloalcoylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe cycloalcoyle en C3 à and a C 1 to C 4 alkylene group, or a cycloalkylalkyl group formed by the combination of a C 3 to C cycloalkyl group. <EMI ID=543.1> <EMI ID = 543.1> <EMI ID=544.1> <EMI ID = 544.1> et n, qui peuvent être identiques ou différents, représentent res- and n, which may be the same or different, represent res- <EMI ID=545.1> <EMI ID = 545.1> <EMI ID=546.1> <EMI ID = 546.1> <EMI ID=547.1> <EMI ID = 547.1> étant une liaison simple ou une double liaison. <EMI ID=548.1> being a single bond or a double bond. <EMI ID = 548.1> <EMI ID=549.1> <EMI ID = 549.1> 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R&#65533; représente un groupe alcoyle en Cl à C8. 3. Compound according to claim 2, characterized in that R &#65533; represents a C1 to C8 alkyl group. <EMI ID=550.1> <EMI ID = 550.1> représente un groupe alcényle en C2 à C4. represents a C2-C4 alkenyl group. 5. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un groupe phényle. 5. Compound according to claim 2, characterized in that R represents a phenyl group. <EMI ID=551.1> <EMI ID = 551.1> représente un groupe cycloalcoyle en C3 à C8. represents a C3 to C8 cycloalkyl group. <EMI ID=552.1> <EMI ID = 552.1> représente un groupe phénylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe phényle substitué ou insubstitué et d'un groupe alcoyle linéaire represents a phenylalkyl group formed by the combination of a substituted or unsubstituted phenyl group and a linear alkyl group <EMI ID=553.1> <EMI ID = 553.1> <EMI ID=554.1> <EMI ID = 554.1> représente un groupe cycloalcoylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe cycloalcoyle en C3 à C8 et d'un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C4. represents a cycloalkylalkyl group formed by the combination of a C3 to C8 cycloalkyl group and a linear or branched C1 to C4 alkyl group. <EMI ID=555.1> <EMI ID = 555.1> représente un atome d'hydrogène. represents a hydrogen atom. 10. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 10. A compound according to claim 2, characterized in that R represents a hydrogen atom. <EMI ID=556.1> <EMI ID = 556.1> représente un atome d'hydrogène. represents a hydrogen atom. 12. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 12. A compound according to claim 2, characterized in that R represents a hydrogen atom. 13. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le groupe répondant à la formule 13. A compound according to claim 2, characterized in that the group corresponding to the formula <EMI ID=557.1> <EMI ID = 557.1> est en position 5 ou 6. is in position 5 or 6. 14. Composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe répondant à la formule- 14. A compound according to claim 13, characterized in that the group corresponding to the formula- <EMI ID=558.1> <EMI ID = 558.1> <EMI ID=559.1> <EMI ID = 559.1> <EMI ID=560.1> <EMI ID=561.1> <EMI ID=562.1> <EMI ID = 560.1> <EMI ID = 561.1> <EMI ID = 562.1> est en position 6. is in position 6. <EMI ID=563.1> <EMI ID = 563.1> liaison entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyryle est une double liaison. bond between positions 3 and 4 of the carbostyril backbone is a double bond. 17. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le groupe répondant à la formule 17. A compound according to claim 3, characterized in that the group corresponding to the formula <EMI ID=564.1> <EMI ID = 564.1> est en position 10. is in position 10. 18. Composé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que 18. A compound according to claim 17, characterized in that <EMI ID=565.1> <EMI ID = 565.1> 19. Composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que la liaison entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyryle est trne double liaison. 19. A compound according to claim 18, characterized in that the bond between positions 3 and 4 of the carbostyril backbone is a double bond. <EMI ID=566.1> <EMI ID = 566.1> <EMI ID=567.1> <EMI ID = 567.1> 21. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule 21. Process for the preparation of a compound corresponding to the formula <EMI ID=568.1> <EMI ID = 568.1> que: than: (a) on fait réagir un composé de carbostyryle répondant à la formula <EMI ID=569.1> <EMI ID=570.1> avec ur composé 'répondant* a la formule (a) reacting a carbostyril compound corresponding to the formula <EMI ID = 569.1> <EMI ID = 570.1> with ur compound 'answering * to the formula <EMI ID=571.1> <EMI ID = 571.1> <EMI ID=572.1> <EMI ID = 572.1> cation 1 et X représente un atome d'halogène, afin d'obtenir le com- cation 1 and X represents a halogen atom, in order to obtain the com- <EMI ID=573.1> <EMI ID = 573.1> ou or <EMI ID=574.1> <EMI ID = 574.1> pondant à la formule laying down the formula <EMI ID=575.1> <EMI ID = 575.1> <EMI ID=576.1> <EMI ID = 576.1> dicat on 1, ou un composé de carboxyalcoxy carbostyryle dont le groupe carboxy est activé, avec une amine répondant à la formule dicat on 1, or a carboxyalkoxy carbostyril compound having the carboxy group activated, with an amine of the formula <EMI ID=577.1> <EMI ID = 577.1> <EMI ID=578.1> <EMI ID = 578.1> <EMI ID=579.1> <EMI ID = 579.1> de carbostyryle répondant à la formule (1) ou un de ses sels. of carbostyryl corresponding to formula (1) or a salt thereof. 22. Composition thérapeutique ayant notamment des propriétés 22. Therapeutic composition having in particular properties <EMI ID=580.1> <EMI ID = 580.1> ulcère, vasodilatatrices et inhibitrices de la phosphodiestérase, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 20. ulcer, vasodilator and phosphodiesterase inhibitor, characterized in that it contains, as active principle, a compound according to any one of claims 1 to 20.
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