"Nouveaux dérivés d'acides amidocarboxyliques aromatiques"
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'acides amidocarboxyliques aromatiques et elle se rapporte plus particulièrement à des dérivés d'acide cinnamoylaminophénylalkylcarboxyliques et à des dérivés d'acides cinnamoylaminophénoxyalkylcarboxyliques, qui montrent un effet antiallergique puissant lorsqu'on les administre par voie orale à <EMI ID=1.1> des mammifères, notamment aux êtres humains.
On connaît le chromoglycate disodique à titre d'agent anti-allergique efficace pour empêcher la libération des médiateurs chimiques à partir des cellules, provoquée par une réaction antigène-anticorps. Cependant, cet effet pharmacologique n'est pas du tout obtenu lorsqu'on administre ce composé par voie orale et les cas pour lesquels ce composé est applicable sont naturellement limités. De ce fait, le développement d'un agent anti-allergique pouvant montrer un effet thérapeutique satisfaisant lors d'une administration par voie orale est attendu depuis longtemps dans le domaine de la médecine.
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substitué, qui est un analogue des produits finals de la présente invention, a déjà été synthétisé par Reinicke et il est connu dans le public (Liebig, Annalen derChemie, vol. 341, pages 94-96). Cependant, ce composé ne montre qu'un effet antiallergique assez faible lors d'une administration par voie orale aux mammifères, et il est difficilement applicable à titre de produit pharmaceutique efficace en pratique. A la suite des recherches de la demanderesse, réalisées quant aux effets anti-allergiques de divers dérivés d'acides cinnamoylaminobenzoïque, on a trouvé que certains types de dérivés d'acides
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anti-allergique puissant. Une invention basée sur cette découverte a déjà fait l'objet de la demande de brevet au Japon n[deg.]
7359/73. A la suite de nouvelles recherches réalisées quant aux effets anti-allergiques de dérivés d'acides cinnamoylaminophénylalkylcarboxyliques et de dérivés d'acides cinnamoylaminophénoxyalkylcarboxyliques, on a maintenant trouvé qu'une série de ces dérivés d'acides. amidocarboxyliques possèdent un effet anti-allergique extrêmement puissant.
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vention est de procurer des composés montrant un effet antiallergique puissant, lorsqu'on les administre par voie orale
à des mammifères, notamment aux êtres humains.
Un autre but de l'invention est de prévoir de nouveaux dérivés d'acides amidocarboxyliques, présentant un certain effet pharmacologique.
Un autre but encore de l'invention est de prévoir des acides cinnamoylaminophénylalkylcarboxyliques substitués ou non, des acides cinnamoylaminophénoxyalkylcarboxyliques substitués ou non, des acides hydrocinnamoylaminophénylalkylcarboxyliques substitués ou non, et des acides hydrocinnamylaminophénoxyalkylcarboxyliques substitués ou non, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue physiologique.
Un autre but encore de l'invention est de prévoir un procédé de traitement d'allergies par administration des composés précédents à des patients en souffrant.
D'autres buts et caractéristiques de l'invention apparaîtront plus clairement encore de la description suivante.
On a maintenant trouvé que, de façon surprenante, des composés répondant à la formule générale :
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présentent chacun un atome d'hydrogène ou peuvent être combinés pour former une liaison chimique supplémentaire ; X représente un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe alkyle.saturé ou non, à chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 4 ato- <EMI ID=8.1>
te ou ramifiée, de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle comportant jusqu'à 6 atomes de carbone ; n est égal à zéro ou à une valeur de 1 à 3, à la condition que, lorsque n est égal à 2 ou 3, les X puissent être identiques ou différents et que, lorsque deux X représentent le groupe alkyle ou alkoxy, ces deux X peuvent être combinés pour former un noyau ; et Y représente un groupe
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lène à chaîne droite ou ramifiée, relié au noyau de benzène
par un atome d'oxygène, peuvent inhiber une anaphylaxie expérimentale (par exemple une inflammation de la peau provoquée
par une réaction antigène-anticorps entre la réagine et son antigène particulier) lors d'une administration par voie orale à des patients. En raison de ces propriétés caractéristiques,
ces composés possèdent donc une action anti-allergique et sont efficaces pour le traitement thérapeutique de maladies provoquées par des allergies, comme l'asthme, le rhume des foins, l'urticaire et la dermatite atopique.
Dans les composés de la présente invention, le substituant X sur le noyau ne doit pas nécessairement être présent ; les composés non substitués possèdent également une forte action anti-allergique. Dans le cas où les composés portent un ou des substituants sur le noyau, leur action anti-allergique est cependant encore rehaussée. Des exemples de substituants préférables sur le noyau sont un groupe hydroxyle, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe acétoxy et un atome d'halogène. Dans le cas où le substituant sur le noyau est un ou des groupes alkyles ou alkoxy, ils peuvent être saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée. Pour autant que le nombre des atomes de carbone dans.ces groupes soit de 1 à 4, on ne trouve pas de changement <EMI ID=10.1>
Dans le cas où les substituants sur le noyau sont deux groupes alkyles ou alkoxy, ils peuvent être reliés ensemble pour former un groupe cyclique. A titre d'exemple, des acides méthylènedioxycinnamoylaminophénylalkylcarboxyliques possèdent également une forte action anti-allergique. Les atomes d'halogène utilisables comme substituants sur le noyau sont les atomes de chlore, de fluor et de brome. Les composés comportant une telle substitution d'halogène sont également d'une puissante action anti-allergique.
Le substituant tout particulièrement préféré sur le noyau est formé par un groupe alkoxy. Le nombre de substituants de ce genre sur le noyau est limité à 1-3. D'une façon générale, cependant, l'action anti-allergique devient plus puissante au fur et à mesure que le nombre des substituants
sur le noyau devient plus grand.
Dans les acides aminophénylalkylcarboxyliques et les acides aminophénoxyalkylcarboxyliques suivant l'invention, la position sur le noyau du groupe alkylcarboxyle ou oxyalkylcarboxyle peut se situer dans l'une quelconque des positions 2, 3
et 4. Comme le type, la position et le nombre des substituants X sur le noyau ont une influence compliquée et mutuelle sur l'action anti-allergique, on ne peut pas déterminer une position préférable des substituants sur ce noyau. Le groupe d'alkylène comporte de 1 à 6 atomes de carbone et peut être à chaîne droite ou ramifiée.
Des sels de ces acides carboxyliques, par exemple des sels de métaux alcalins, sont également d'une action anti-allergique élevée comme les acides libres correspondants.
On peut préparer les composés de la formule générale I précédente en faisant réagir un dérivé fonctionnel réactif d'un acide carboxylique aromatique de la formule générale :
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donnée, avec un acide aminophénylalkylcarboxylique ou un acide aminophénoxyalkylcarboxylique de la formule générale :
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dans laquelle Y a la même signification que précédemment, ou bien en faisant réagir un acide carboxylique aromatique de la formule générale (II) précédente ou un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide, avec un ester d'acide aminophénylalkylcarboxylique ou un ester d'acide aminophénoxyalkylcarboxylique de la formule générale :
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sente un groupe alkyle, haloalkyle, �enzyle ou tétrahydropyrannyle, pour préparer un dérivé d'acide amidocarboxylique aromatique de la formule générale :
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tions déjà données, avec énsuite l'hydrolyse de ce dérivé pour convertir le groupe ester en le groupe carboxyle libre.
Les acides carboxyliques aromatiques de la formule générale (II) précédente sont des composés connus et on peut aisément les préparer suivant des procédés décrits dans la littérature. Les acides carboxyliques aromatiques comportant une liaison non saturée supposent deux isomères, à savoir la forme cis et la forme trans, que l'on peut employer tous deux dans le cadre de la présente invention. Des exemples d'acides carboxyliques aromatiques de la formule générale (II) sont : les acides carboxyliques saturés aromatiques, comme l'acide hydrocinnamique, les acides 2-, 3- ou 4-méthylhydrocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-éthylhydrocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-propylhydrocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-hydroxyhydrocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-méthoxyhydrocinnamiques,
les acides 2-, 3- ou 4-éthoxyhydrocinnamiques, les acides 2-,
3- ou 4-chlorohydrocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-bromohydrocinnamiques, les acides 2-, ?- ou 4-fluorohydrocinnamiques, les acides 2, 4-, 2,5- ou 3,4-diméthylhydrocinnamiques, l'acide 2,4-diéthylhydrocinnamique , les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dihydroxyhydrocinnamiques, les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diméthoxyhydrocinnamiques, les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diéthoxyhydrocinnamiques, les acides 2,3-, 2,4- ou 3,4-dipropoxyhydrocinnamiques, l'acide 2-hydroxy-3-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 3hydroxy-4-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 4-hydroxy-3-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 3-éthoxy-4-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 4-hydroxy-3-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 2-éthoxy3-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 3-éthoxy-4-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 4-éthoxy-3-méthoxyhydrocinnamique,
l'acide 3-méthoxy-2-propoxyhydrocinnamique, l'acide 3-méthoxy-4-propoxyhydrocinnamique, l'acide 3,4-méthylènedioxyhydrocinnamique, les acides 2,4-, 2,6- ou 3,4-dichlorohydrocinnamiques, les acides 2,3,4-, 2,4,5- ou 3,4,5-triméthoxyhydrocinnamiques, l'acide 2-bromo-4-hydroxy-5-méthoxyhydrocinnamique, l'acide 4-isopropylhydrocinnamiques, les acides 3- ou 4-isopropoxyhydrocinnamiques, <EMI ID=18.1>
les acides hydrocinnamiques a- et/ou �-alkyl-substitués portant des substituants identiques à ceux mentionnés dans le cas des
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xycinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-éthoxycinnamiques,
les acides 2-, 3- ou 4-propoxycinnamiques, les acides 2-,
3- ou 4-butoxycinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-fluorocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-chlorocinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-bromocinnamiques, les acides 2,4- ou 2,5
ou 3,4-diméthylcinnamiques, l'acide 2,4-diéthylcinnamique, les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dihydroxycinnamiques, les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4- ou 3,5-diméthoxycinnamiques, les acides 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diéthoxycinnamiques, les acides 2,3-, 2,4- ou 3,4-dipropoxycinnamiques, l'acide 2-hydroxy-3-méthoxycinnamique, l'acide 3-hydroxy-4-méthoxycinnamique, l'acide 4-hydroxy-3-méthoxycinnamique, l'acide 2-éthoxy-3-méthoxycinnamique, l'acide 3-éthoxy-4-méthoxycinnamique, l'acide 4-éthoxy-3-méthoxycinnamique, l'acide 3-méthoxy-2propoxycinnamique, l'acide 3-méthoxy-4-propoxycinnamique, l'aci-
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thoxycinnamiques, l'acide 2-bromo-4-hydroxy-5-méthoxycinnami- <EMI ID=21.1>
poxycinnamiques, les acides 3- ou 4-isobutoxycinnamiques, les acides 3- ou 4-sec-butoxycinnamiques, l'acide 3-méthoxy-4-isopropoxycinnamique, les acides 2-, 3- ou 4-allyloxycinnamiques, les acides 2-, 3- ou 4-méthallyloxycinnamiques, l'acide 3-méthoxy-4-allyloxycinnamique, l'acide 3-méthoxy-4-méthallyloxycinnamique, les acides 2-, 3- ou 4-acétoxycinnamiques, l'acide 3,4-triméthylènecinnamique, et les acides cinnamiques a- et/ou P-alkyl-substitués portant des substituants identiques à ceux mentionnés dans le cas des acides cinnamiques mentionnés cidessus.
Les acides aminophénylalkylcarboxyliques ou les acides aminophénoxyalkylcarboxyliques de la formule générale (III) sont des composés connus et.on peut les préparer suivant les méthodes décrites dans la littérature. Des exemples de ces acides sont les acides 2-, 3- ou 4-aminophénylacétiques, les acides a-(2-, 3- ou 4-aminophényl)propioniques, les acides �-
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xyacétiques, l'acide a-(4-aminophénoxy)-propionique, l'acide a-(4-aminophénoxy)-isobutyrique et l'acide a-(4-aminophénoxy)n-butyrique. Des exemples d'esters d'acides aminophénylalkylcarboxyliques et d'esters d'acides aminophénoxyalkylcarboxyli-
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alkyliques, les esters haloalkyliques, les esters benzyliques et les esters tétrahydropyrannyliques des acides carboxyliques mentionnés ci-dessus.
La dérivés d'acides amidocarboxyliques aromatiques suivant la présente invention peuvent être obtenus en faisant réagir un acide carboxylique aromatique de la formule générale (II) en présence ou non d'un solvant inerte, avec un acide aminocarboxylique aromatique de la formule générale (III) ou
un ester de la formule générale (III') à l'aide d'un agent de condensation approprié. Des solvants inertes convenables pour ce cas sont le dioxane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétone, la méthyl éthyl cétone, le benzène, le toluène et le tétrahydrofuranne. Sont utilisables à titre d'agents de condensation, l'acide polyphosphorique, les esters d'acide polyphosphorique, le pentoxyde de phosphore, l'oxychlorure de phosphore et les halogénures de phosphore.
Le procédé de production des produits finals est mis en oeuvre de préférence en dissolvant un composé de la formule générale (II) dans un mélange de dioxane dans une quantité de
5 à 100 fois la quantité du-composé de la formule générale (II) et de pyridine dans une quantité de 0-20 proportions molaires, avec ensuite addition au mélange d'oxychlorure de phosphore en une quantité de 5-100 proportions molaires et d'un composé de la formule générale (III) ou (III') en une quantité de 1-2 proportions molaires, et finalement le chauffage de l'ensemble pendant plusieurs heures. Le produit de réaction est concentré sous pression réduite. Si nécessaire, on ajoute une solution aqueuse de l'hydroxyde de sodium au produit de réaction concentré et on chauffe le mélange pour réaliser une hydrolyse. Le produit de réaction concentré est versé dans de l'eau directement ou après avoir été soumis à l'hydrolyse, et on ajoute alors de l'acide chlorhydrique au mélange aqueux pour le rendre faiblement acide.
Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et ensuite recristallisés dans un solvant organique approprié pour obtenir le produit final. Dans le cas où un composé de la formule générale (II) est un acide carboxylique aromatique portant un ou des groupes hydroxy sur le noyau de benzène, un tel composé est de préférence protégé dans le ou <EMI ID=24.1>
réaction avec un composé de la formule générale (III) ou (III'). Un tel groupe protecteur peut être séparé de la manière habituelle.
Les dérivés d'amides aromatiques de l'invention peuvent également être obtenus en faisant réagir un dérivé fonctionnel réactif d'un composé de la formule générale (II) avec un composé de la formule générale (III).
Des exemples de ces dérivés fonctionnels réactifs d'un composé de la formule générale (II) sont les halogénures d'acide, les anhydrides d'acide, les anhydrides d'acide mixtes, les esters, et des dérivés similaires d'acides carboxyliques. De tels dérivés fonctionnels réactifs peuvent aisément être obtenus à partir d'acides carboxyliques aromatiques de la formule générale (II) de la manière habituelle. A titre d'exemple, on peut aisément obtenir des chlorures d'acide en traitant au reflux pendant plusieurs heures l'acide carboxylique aromatique et du chlorure de thionyle en présence de benzène
ou en l'absence de tout solvant quelconque. On peut obtenir des anhydrides d'acide mixtes par exemple en faisant réagir l'acide carboxylique aromatique avec un ester d'acide chloroformique ou un halogénure d'acide sulfonique. Ces dérivés fonctionnels réactifs peuvent être isolés du système de réaction ou peuvent être utilisés de façon continue, sans les isoler, pour la réaction avec un acide aminophénylalkylcarboxylique ou un acide aminophénoxyalkylcarboxylique de la formule générale (III) ou avec un ester d'un tel acide, représenté par la formule générale (III').
A titre d'exemple, lorsqu'on utilise un halogénure d'acide comme dérivé fonctionnel réactif, les réactifs sont mis.en réaction ensemble dans un solvant inerte en présence d'une substance basique. Des exemples de substances basiques pouvant s'utiliser dans ce cas sont les bases tertiaires organiques, comme la triéthylamine, la pyridine, les 2-, 3- ou 4méthylpyridines et la N,N-diméthylaniline, ainsi que des bases inorganiques, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium. Des exemples préférables du solvant inerte sont, dans ce cas, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétone, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthylformamide, l'eau, ou'des mélanges de ces solvants.
Au lieu d'utiliser une telle substance basique, la réaction peut être réalisée en employant un composé de la formule générale (III) dans une quantité excédentaire, par exemple de plus de deux proportions molaires par rapport au composé de la formule générale (II). Ce procédé est mis en oeuvre de préférence en dissolvant un composé de la formule générale (III) dans un mélange de chloroforme en une quantité de 5 à 20 fois la quantité du dérivé fonctionnel réactif d'un composé de la formule générale (II), et de pyridine en une quantité de 2 à 100 proportions molaires par rapport au dérivé fonctionnel réactif, avec ensuite addition goutte à goutte d'une solution du dérivé fonctionnel réactif dans du chloroforme au mélange susdit sous refroidissement et agitation, puis chauffage de l'ensemble pendant plusieurs heures pour assurer le réaction.
Le produit de réaction est concentré sous une pression inférieure à la pression atmosphérique et le liquide résiduel est versé dans de l'eau. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique au mélange aqueux pour le rendre faiblement acide. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et ensuite recristallisés dans un solvant approprié pour obtenir le produit final.
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nérale (III'), un groupe protecteur pour groupe carboxyle peut être séparé suivant les méthodes traditionnelles après la réaction de condensation, si cela s'avère nécessaire.
On peut également préparer les composés de la formule générale (I) par condensation d'un dérivé d'acide malonanilique de la formule générale :
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dans laquelle Y a la signification donnée précédemment, avec un aldéhyde aromatique de la formule générale :
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dans laquelle X et n ont les significations déjà données.
Dans ce cas, les composés de la formule générale
(IV) sont nouveaux et peuvent être aisément préparés en faisant réagir un acide aminophénylalkylcarboxylique ou un acide aminophénoxyalkylcarboxylique de la formule générale (III)
avec un dérivé fonctionnel réactif d'acide malonique, par exemple de l'hémichlorure malonique. Les aldéhydes aromatiques de la formule générale (V) peuvent être substitués sur
le noyau d'une manière semblable au cas des acides carboxyliques aromatiques de la formule générale (II). Ces aldéhydes sont des composés connus et on peut les préparer suivant des méthodes décrites dans la littérature.
La réaction de condensation précédente peut être mise en oeuvre d'un manière connue en soi ; un aldéhyde de la formule générale (V) est mis en réaction en présence ou non d'un solvant inerte avec un dérivé d'acide malonanilique de la formule générale (IV) en présence d'une substance basique. Des exemples de substances basiques pour ce cas sont les amines primaires organiques, comme l'ammoniac, la méthylamine, l'éthy-lamine, la butylamine, l'amylamine, l'aniline et l'éthanolamine ; les amines secondaires organiques, comme la diéthylamine, la dibutylamine, la pipéridine et la morpholine ; des amines tertiaires organiques, comme la pyridine, la quinoléine,
la lutidine, la N,N-diméthylaniline, la diéthylaminoéthanolamine et la triéthanolamine ; des bases inorganiques comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et l'acétate
de potassium ; et des sels de ces bases organiques, comme les chlorhydrates, les acétates et les malonates. En outre, on peut aussi employer des résines échangeuses d'ions, comme l'Amberlite 1R-4B, le Dowex 3B, etc, ainsi que des acétates, des benzoates, etc. La substance basique peut être utilisée seule ou en mélange d'au moins deux d'entre elles. Des exemples de solvants inertes utilisables dans ce cas sont le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, le chloroforme,
le dichlorométhane, le dioxane, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le diméthylformamide, le sulfoxide de diméthyle et l'acide acétique. Une base organique, comme de la pyridine, peut être utilisée comme solvant pour la réaction.
Ce procédé est mis en oeuvre de préférence en dissolvant un composé de la formule générale (IV) et un composé
de la formule générale (V) dans un mélange de pyridine sèche
en une quantité de 10 à 20 fois la quantité de ces composés,
et d'une quantité catalytique de pipéridine, avec ensuite chauffage du mélange pendant plusieurs heures dans un bain d'huile maintenue à 80-100[deg.]C, distillation du solvant sous pression réduite, di ssolution du produit résiduel dans une petite quantité d'un alcool, addition d'une quantité appropriée d'eau glacée à la solution alcoolique, et addition d'acide chlorhydrique pour rendre le produit acide. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et ensuite recristallisés dans un sol-vant approprié, ce qui donne ainsi le produit final.
Pour préparer le produit final de la formule générale (I), dans laquelle Y représente un groupe d'oxyalkylène à chaîne droite ou ramifiée, on fait réagir d'abord un acide carboxylique aromatique de la formule générale (II) ou un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide, avec un aminophénol de la formule générale :
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et on fait ensuite réagir l'amidophénol résultant de la formule générale :
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données, avec un acide carboxylique aliphatique ou un ester de celui-ci, représenté par la formule générale :
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dans laquelle Z est un reste acide, l'alkylène est un alkylè-
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ou un groupe protecteur du groupe carboxyle, choisi parmi les groupes hydrocarbyles, les groupes hydrocarbyles substitués et les groupes d'éthers cycliques, pour former un composé de la formule générale :
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<EMI ID=34.1> jà données, ce composé étant le produit final désiré. <EMI ID=35.1>
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comme la avec ensuite chauffage du mélange pendant une période de temps donnée, concentration du mélange de réaction sous pression réduite, versage du résidu dans de l'eau, traitement de la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique pour la rendre acide, récolte des cristaux précipités par. filtration, et ensuite recristallisation de ces cristaux dans un solvant approprié.
La réaction de 0-alkylation pour un composé de la formule générale ;VII) peut être réalisée suivant une méthode traditionnelle. A titre d'exemple, on met en suspension du carbonate de potassium anhydre en une quantité de 1-5 proportions molaires par rapport au composé de la formule générale
(VII), dans de méthyl éthyl cétone en une quantité de 10-50 fois la quantité du composé de la formule générale (VII). A cette suspension, on ajoute un composé de la formule générale
(VII) et un composé de la formule générale (VIII). On chauffe le mélange au reflux pendant 3-72 heures pour assurer la réaction. Le mélange de réaction est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu est traité avec un acide et une base et, si nécessaire, le groupe ester est séparé suivant une méthode traditionnelle.
Le résidu ainsi traité est alors acidifié avec de l'acide chlorhydrique et les cristaux précipités seront récoltés par filtration et recristallisés dans un solvant organique approprié pour obtenir le produit final.
Pour préparer le produit final de la présente invention, représenté par la formule générale (I), dans laquelle <EMI ID=38.1>
un substituant exempt d'une liaison non saturée, un dérivé de cinnamoylamide de la formule générale :
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données, est préparé à partir des matières de départ correspondantes suivant un procédé semblable à celui décrit ci-dessus, avec ensuite réduction par hydrogénation.
Le composé résultant de la formule générale (I)
ayant un groupe carboxyle peut être converti d'une manière traditionnelle en un sel de ce composé. A titre d'exemple,
on peut aisément convertir un composé de la formule générale
(I) en son sel sodique par addition d'une solution aqueuse d'une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium à une solution alcoolique du composé. D'une manière similaire, on peut convertir un composé de la formule générale (I) en son sel inorganique, tel que le sel potassique, le sel de magnésium
ou le sel d'aluminium, ou en un sel inorganique, tel que le
sel de morpholinium, le sel de pipéridinium ou le sel de triéthanolamonium. Les dérivés d'amides aromatiques de l'invention possèdent un effet particulier sur l'action provoquée
par une réaction antigène-anticorps et ils sont ainsi largement applicables à titre de produits thérapeutiques pour des maladies provoquées par des allergies.
L'invention sera expliquée plus en détails encore grâce aux exemples qui sont donnés ci-après pour illustrer l'invention sans pour autant la limiter. Dans ces exemples, le point de fusion n'a pas été corrigé.
Exemples 1
A 2 ml de pyridine et 2 gouttes (environ 0,03 ml)
de pipéridine, on ajoute 150 mg de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde et 267 mg d'acide 4-carboxyméthoxyméthylmalonanilique. On chauffe le mélange pendant 2-3 heures dans un bain d'huile maintenu à 80-100[deg.]C. A la fin de la réaction, on sépare le solvant par distillation sous pression réduite et on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué, après quoi des cristaux précipitent. Les cristaux sont récoltés par filtration, lavés à l'eau et ensuite recristallisés dans un alcool aqueux, en sorte que l'on obtient 229 mg de l'acide 4-(3',4'méthylènedioxy-a-méthylcinnamoylamino) phénoxyacétique désiré. Le rendement est de 71 %, le point de fusion étant de 167-170�. On donne ci-après les caractéristiques de ce produit.
Spectres d'absorption dans l'infrarouge (KBr)
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Exemple 2
Dans 50 ml de méthyl éthyl cétone, on dissout 1,3 g de 4-(4'-méthylcinnamoylamino)-phénol, 0,8 g d'icdure de sodium et 0,9 g de a-bromopropionate d'éthyle. A ce mélange, on ajoute 0,8 g de carbonate de potassium anhydre et on chauffe l'ensemble au reflux et sous agitation pendant 20 heures.
On refroidit le liquide de réaction et on le filtre, puis on concentre le filtrat. On hydrolyse ensuite le résidu en le chauffant dans un mélange de 10 ml d'une solution aqueuse à
10 % d'hydroxyde de potassium et de 10 ml d'éthanol.
On verse le liquide de réaction dans de l'acide chlorhydrique glacé, et des cristaux précipitent. On récolte ces cristaux par filtration et on les recristallise dans un alcool aqueux, pour obtenir ainsi 0,3 g d'acide a-[4-(4'-méthylcin-
<EMI ID=42.1>
On donne ci-après les caractéristiques de ce produit.
Spectres d'absorption dans l'infrarouge (KBr)
<EMI ID=43.1>
Exemple 3
<EMI ID=44.1>
20 ml de pyridine et 30 ml de dioxane. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, sous refroidissement et agitation, une solution de 2,1 g de chlorure de a-méthyl-4-chlorocinnamoyle dans du chloroforme. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures et on concentre ensuite sous pression réduite. On verse le résidu dans de l'eau et on acidifie faiblement avec de l'a.cide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont récoltés
par filtration et recristallisés dans de l'alcool-eau, pour obtenir ainsi 1,3 g d'acide 3-(a-méthyl-4'-chlorocinnamoylamino)phénylacétique. Point de fusion : 154,5-156[deg.]C. On donne ci-après les caractéristiques de ce produit.
Analyse élémentaire pour C18H1603NC1
<EMI ID=45.1>
On dissout 330 mg d'acide 3-(a-méthyl-4'-chlorocinnamoylamino)phénylacétique dans un alcool et on ajoute une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium à la solution. On chauffe la solution pendant 30 minutes et on concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute de l'éther au liquide résiduel pour précipiter des cristaux que l'on récolte ensuite par filtration pour obtenir du 3-(a-méthyl-4'-chlorocinnamoylamino)phénylacétate de sodium.
Exemple 4
Dans un mélange de 10 ml de pyridine et de 30 ml de chloroforme, on dissout 1,8 g d'acide 2-aminophénylacétique.
A ce mélange, on ajoute goutte à goutte sous refroidissement une solution de 1,9 g de chlorure de 4-méthylhydrocynnamoyle dans du chloroforme. On traite le mélange au reflux pendant
2 heures et on concentre ensuite le mélange de réaction sous pression réduite. Le liquide résiduel est versé dans de l'eau et on acidifie faiblement la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et recristallisés dans de l'alcool-eau, pour obtenir ainsi 1,4 g d'acide 2-(4'-méthylhydrocinnamoylamino)phénylacétique. Point de fusion : 170-172[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivants :
Analyse élémentaire pour C18H1903N
<EMI ID=46.1>
On dissout 297 mg d'acide 2-(4'-méthylhydrocinnamoylamino)phénylacétique dans un alcool et on ajoute une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium à la solution. On chauffe la solution pendant 30 minutes et on concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute de l'éther au liquide résiduel pour précipiter des cristaux qui sont ensuite récoltés par filtration pour obtenir le 2-(4'-méthylhydrocinnamoylamino)phénylacétate de sodium.
Exemple 5
Dans un mélange de 50 ml de dioxane et de 0,9 ml
de pyridine, on dissout 1,03 g d'acide 4-acétoxycinnamique et 1,07 g de 4-aminophénoxyacétate d'éthyle. On ajoute à ce mélange 0,85 g d'oxychlorure de phosphore. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium.
On chauffe le mélange pendant 1 heure au bain-marie et on acidifie faiblement avec de l'acide chlorhydrique, en sorte que des cristaux précipitent. Ces cristaux sont récoltés par filtration et recristallisés dans de l'éthanol-eau, en sorte que l'on obtient 0,65 g d'acide 4-(4'-hydroxycinnamoylamino)phénoxyacétique. Point de fusion : 267-269[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
Analyse élémentaire pour C17H1505N
<EMI ID=47.1>
On dissout 156 mg d'acide 4-(4'-hydroxycinnamoylamino)phénoxyacétique dans un alcool et on ajoute à la solution une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution pendant 30 minutes., Après refroidissement, on ajoute de l'éther à la solution et on récolte les cristaux pré-
<EMI ID=48.1>
namoylamino)phénoxyacétate de sodium.
Exemple 6
Dans un mélange de 80 ml d'eau et 100 ml de dioxane, on dissout 1,4 g de 2-aminophénylpropionate de sodium. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte sous un refroidissement à la glace et avec agitation, une solution de 0,98 g de chloru're de 3-méthoxycinnamoyle dans du dioxane et 20 ml d'une solu- <EMI ID=49.1>
Après addition de ces solutions, on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et ensuite on concentre le mélange de réaction sous pression réduite. On ajoute de l'eau au liquide résiduel et le mélange est ensuite rendu faiblement acide par l'addition d'acide chlorhydrique. On récolte les cristaux précipités par filtration et on recristallise dans de l'éthanol-eau, en sorte que l'on obtient 1,0 g d'acide 2-(3'-méthoxycinnamoylamino)phénylpropionique. Point de fusion : 173-174[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
<EMI ID=50.1>
On dissout 162 mg d'acide 2-(3'-méthoxycinnamoylamino)phénylpropionique dans un alcool et on ajoute une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium à la solution. On chauffe le mélange pendant 30 minutes et on concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans une petite quantité de méthanol et on ajoute de l'éther à la solution éthanolique. On récolte les cristaux précipités par filtration pour obtenir du 2-(3'-méthoxycinnamoylamino)phénylpropionate de so' dium.
Exemple ?
<EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1>
le n'élance de réaction sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de so-
<EMI ID=53.1>
et on acidifie ensuite faiblement avec de l'acide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration, recristallisés dans de l'éthanol-eau et à nouveau recristallisés dans du benzène, en sorte que l'on obtient 0,25 g
<EMI ID=54.1>
que. point de fusion : 183-185[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
<EMI ID=55.1>
On dissout 184 mg d'acide 4-(3'-méthoxy-4'-propoxycinnamoylamino)phénylacétique dans un alcool et on ajoute à la solution une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'éther à la solution et on récolte les cristaux précipités par filtration pour obtenir du 4-(3'-
<EMI ID=56.1>
Exemple 8
Dans 100 ml de pyridine, on dissout 1,0 g d'acide 4-aminophénoxyacétique. A cette solution, on ajoute goutte
à goutte sous refroidissement une solution de 1,4 g de chlorure de 3,4-diméthoxycinnamoyle dans du dioxane. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures et on concentre ensuite le mélange de réaction sous pression réduite. On reprend le résidu dans une petite quantité d'éthanol et on verse la solution éthanolique dans de l'eau glacée. Le mélange aqueux est rendu acide par l'addition d'acide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et recristallisés dans de l'alcool-eau, en sorte que l'on obtient 1,7 g d'acide 4-(3',4'-diméthoxycinnamoylamino)phénoxyacétique. Point de fusion de 212-216[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
<EMI ID=57.1>
9,2 (s, 1H, hydrogène de carboxyle)
On dissout 357 mg d'acide 4-(3',4'-diméthoxycinnamoylamino)phénoxyacétique dans un alcool et on ajoute une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium à la solution alcoolique. On chauffe la solution pendant 30 minutes et on concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu pour précipiter les cristaux qui sont ensuite récoltés par filtration pour obtenir du 4-(3',4'-diméthoxycinnamoylamino)phénoxyacétate de sodium.
Exemple 9
Dans un mélange de 30 ml de dioxane et de 50 ml de pyridine, on dissout 1,8 g d'acide 4-aminophénylacétique. A cette solution, on ajoute goutte à goutte sous refroidissement et agitation, une solution de 2,2 g de chlorure de 4-acétoxycinnamoyle dans du chloroforme. Le mélange est traité au reflux pendant 2 heures et ensuite le liquide de réaction est concentré. Le résidu est chauffé à 80[deg.]C pendant 30 minutes dans 30 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. Le liquide de réaction est ensuite rendu faiblement acide par l'addition d'acide chlorhydrique. Les cristaux précipités sont récoltés par filtration et recristallisés dans de l'alcool-eau, en sorte que l'on obtient 1,6 g d'acide 4-(4'-hydroxycinnamoylamino)phénylacétique. Point de fusion :
243,5-247[deg.]C. D'autres caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
<EMI ID=58.1>
Spectres de RMN (d6-DMSO, 90 MHz)
Valeur 3,52 (s, 2H, hydrogène de méthylène)
6,50-7,70 (m, 10H, hydrogène oléfinique,
hydrogène de noyau aromatique)
10,0 (s, 1H, hydrogène de carboxyle)
On dissout 289 mg d'acide 4-(4'-hydroxycinnamoylamino)phénylacétique dans un alcool et on ajoute à la solution une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium. La solution est chauffée pendant 30 minutes et on la concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute alors de l'éther au résidu et les cristaux précipités sont récoltés par filtration pour obtenir du 4-(4'-hydroxycinnamoylamino)phénylacétate de sodium.
Exemple 10
D'une manière semblable à celle décrite dans les Exemples précédents, on a préparé les composés présentés par le Tableau suivant, en partant des matières de départ correspondantes.
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
tion, on a injecté par voie intraveineuse le mélange d'anti-
<EMI ID=66.1>
fiés par un coup sur la tête, 30 minutes après l'injection d'antigène. La zone bleuie à la suite de l'anaphylaxie a été excisée et la quantité de colorant ayant fui a été mesurée par voie photométrique après extraction de ce colorant avec
<EMI ID=67.1>
Les composés d'essai ont été mis en suspension
<EMI ID=68.1>
cellulose CMC) et ils ont été administré à raison de 200 mg/kg per os 2 heures avant l'injection d'un mélange d'antigène et de bleu d'Evans. La chlorphénésine utilisée comme témoin positif est bien connu d'une façon générale comme inhibiteur de la rupture de cellules se produisant dans une réaction allergique. L'efficacité des composés d'essai pour inhiber l'anaphylaxie susdite a été comparée avec la valeur
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
A : quantité de colorant ayant fui dans le groupe
témoin
B : quantité de colorant ayant fui dans le groupe
traité avec le composé d'essai
<EMI ID=71.1>
"New derivatives of aromatic amidocarboxylic acids"
The present invention relates to novel aromatic amidocarboxylic acid derivatives and more particularly relates to cinnamoylaminophenylalkylcarboxylic acid derivatives and to cinnamoylaminophenoxyalkylcarboxylic acid derivatives, which show a powerful antiallergic effect when administered orally. to <EMI ID = 1.1> mammals, especially humans.
Disodium chromoglycate is known as an antiallergic agent effective in preventing the release of chemical mediators from cells caused by an antigen-antibody reaction. However, this pharmacological effect is not at all obtained when this compound is administered orally and the cases in which this compound is applicable are naturally limited. Therefore, the development of an antiallergic agent capable of showing a satisfactory therapeutic effect upon oral administration has long been awaited in the field of medicine.
<EMI ID = 2.1>
substituted, which is an analogue of the end products of the present invention, has already been synthesized by Reinicke and is known to the public (Liebig, Annalen derChemie, vol. 341, pages 94-96). However, this compound shows only a rather weak antiallergic effect when administered orally to mammals, and it is difficult to apply as an effective pharmaceutical product in practice. As a result of the Applicant's research carried out with regard to the antiallergic effects of various cinnamoylaminobenzoic acid derivatives, it has been found that certain types of acid derivatives
<EMI ID = 3.1>
powerful anti-allergic. An invention based on this discovery has already been the subject of Japanese Patent Application No. [deg.]
7359/73. As a result of new research carried out on the antiallergic effects of derivatives of cinnamoylaminophenylalkylcarboxylic acids and derivatives of cinnamoylaminophenoxyalkylcarboxylic acids, it has now been found that a series of these acid derivatives. amidocarboxylics possess an extremely powerful anti-allergic effect.
<EMI ID = 4.1>
aim is to provide compounds showing a potent antiallergic effect, when administered orally
to mammals, especially humans.
Another object of the invention is to provide new derivatives of amidocarboxylic acids, exhibiting a certain pharmacological effect.
Yet another aim of the invention is to provide substituted or unsubstituted cinnamoylaminophenylalkylcarboxylic acids, substituted or unsubstituted cinnamoylaminophenoxyalkylcarboxylic acids, substituted or unsubstituted hydrocinnamoylaminophenylalkylcarboxylic acids, and physiologically-substituted or unsubstituted hydrocinnamylaminophenoxyalkylcarboxylic acids, as well as their physiologically acceptable salts and their salts and unsuitable salts. .
Yet another object of the invention is to provide a method of treating allergies by administering the above compounds to patients suffering from it.
Other objects and characteristics of the invention will emerge even more clearly from the following description.
It has now been found that, surprisingly, compounds corresponding to the general formula:
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
each have a hydrogen atom or can be combined to form an additional chemical bond; X represents a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, saturated or not, straight or branched chain, from 1 to 4 ato- <EMI ID = 8.1>
te or branched, from 1 to 4 carbon atoms, an acyloxy group from 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having up to 6 carbon atoms; n is zero or a value of 1 to 3, with the proviso that when n is 2 or 3, the Xs may be the same or different and that when two Xs represent the alkyl or alkoxy group, these two X can be combined to form a nucleus; and Y represents a group
<EMI ID = 9.1>
straight or branched chain lene attached to the benzene ring
by an oxygen atom, may inhibit experimental anaphylaxis (e.g. inflammation of the skin caused
by an antigen-antibody reaction between the reagin and its particular antigen) when administered orally to patients. Due to these characteristic properties,
these compounds therefore have an antiallergic action and are effective for the therapeutic treatment of diseases caused by allergies, such as asthma, hay fever, urticaria and atopic dermatitis.
In the compounds of the present invention, the X substituent on the ring need not necessarily be present; the unsubstituted compounds also have a strong anti-allergic action. In the case where the compounds bear one or more substituents on the nucleus, their anti-allergic action is however further enhanced. Examples of preferable substituents on the ring are a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an acetoxy group and a halogen atom. In the case where the substituent on the ring is one or more alkyl or alkoxy groups, they may or may not be saturated, straight chain or branched. As long as the number of carbon atoms in these groups is 1 to 4, no change is found <EMI ID = 10.1>
In case the substituents on the ring are two alkyl or alkoxy groups, they can be linked together to form a cyclic group. By way of example, methylenedioxycinnamoylaminophenylalkylcarboxylic acids also have a strong antiallergic action. The halogen atoms which can be used as substituents on the ring are the atoms of chlorine, fluorine and bromine. Compounds comprising such a halogen substitution are also of potent anti-allergic action.
The most preferred substituent on the ring is formed by an alkoxy group. The number of such substituents on the ring is limited to 1-3. In general, however, the antiallergic action becomes more potent as the number of substituents increases.
on the core becomes larger.
In the aminophenylalkylcarboxylic acids and the aminophenoxyalkylcarboxylic acids according to the invention, the position on the ring of the alkylcarboxyl or oxyalkylcarboxyl group can be located in any one of positions 2, 3
and 4. As the type, position and number of the X substituents on the ring have a complicated and mutual influence on the antiallergic action, a preferable position of the substituents on this ring cannot be determined. The alkylene group has 1 to 6 carbon atoms and can be straight chain or branched.
Salts of these carboxylic acids, for example alkali metal salts, are also of high antiallergic action like the corresponding free acids.
The compounds of the preceding general formula I can be prepared by reacting a reactive functional derivative of an aromatic carboxylic acid of the general formula:
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
given, with an aminophenylalkylcarboxylic acid or an aminophenoxyalkylcarboxylic acid of the general formula:
<EMI ID = 13.1>
in which Y has the same meaning as above, or by reacting an aromatic carboxylic acid of the preceding general formula (II) or a reactive functional derivative of such an acid, with an ester of aminophenylalkylcarboxylic acid or an ester of aminophenoxyalkylcarboxylic acid of the general formula:
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
means an alkyl, haloalkyl, enzyl or tetrahydropyranyl group, to prepare an aromatic amidocarboxylic acid derivative of the general formula:
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
tions already given, followed by hydrolysis of this derivative to convert the ester group to the free carboxyl group.
The aromatic carboxylic acids of the above general formula (II) are known compounds and can easily be prepared according to methods described in the literature. The aromatic carboxylic acids having an unsaturated bond involve two isomers, namely the cis form and the trans form, both of which can be employed within the scope of the present invention. Examples of aromatic carboxylic acids of the general formula (II) are: aromatic saturated carboxylic acids, such as hydrocinnamic acid, 2-, 3- or 4-methylhydrocinnamic acids, 2-, 3- or 4- acids ethylhydrocinnamics, 2-, 3- or 4-propylhydrocinnamic acids, 2-, 3- or 4-hydroxyhydrocinnamic acids, 2-, 3- or 4-methoxyhydrocinnamic acids,
2-, 3- or 4-ethoxyhydrocinnamic acids, 2-,
3- or 4-chlorohydrocinnamiques, 2-, 3- or 4-bromohydrocinnamic acids, 2-,? - or 4-fluorohydrocinnamic acids, 2, 4-, 2,5- or 3,4-dimethylhydrocinnamic acids, l 2,4-Diethylhydrocinnamic acid, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dihydroxyhydrocinnamic acids, 2,3-, 2, 4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dimethoxyhydrocinnamic acids, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-diethoxyhydrocinnamics, 2,3-, 2,4- or 3,4-dipropoxyhydrocinnamic acids, 2-hydroxy-3-methoxyhydrocinnamic acid, 3hydroxy-4-methoxyhydrocinnamic acid, 4- hydroxy-3-methoxyhydrocinnamic, 3-ethoxy-4-methoxyhydrocinnamic acid, 4-hydroxy-3-methoxyhydrocinnamic acid, 2-ethoxy3-methoxyhydrocinnamic acid, 3-ethoxy-4-methoxyhydrocinnamic acid, l ' 4-ethoxy-3-methoxyhydrocinnamic acid,
3-methoxy-2-propoxyhydrocinnamic acid, 3-methoxy-4-propoxyhydrocinnamic acid, 3,4-methylenedioxyhydrocinnamic acid, 2,4-, 2,6- or 3,4-dichlorohydrocinnamic acids, 2,3,4-, 2,4,5- or 3,4,5-trimethoxyhydrocinnamic acids, 2-bromo-4-hydroxy-5-methoxyhydrocinnamic acid, 4-isopropylhydrocinnamic acid, 3- or 4-isopropoxyhydrocinnamics, <EMI ID = 18.1>
a- and / or � -alkyl-substituted hydrocinnamic acids bearing substituents identical to those mentioned in the case of
<EMI ID = 19.1>
xycinnamic acids, 2-, 3- or 4-ethoxycinnamic acids,
2-, 3- or 4-propoxycinnamic acids, 2-,
3- or 4-butoxycinnamic acids, 2-, 3- or 4-fluorocinnamic acids, 2-, 3- or 4-chlorocinnamic acids, 2-, 3- or 4-bromocinnamic acids, 2,4- or 2.5
or 3,4-dimethylcinnamics, 2,4-diethylcinnamic acid, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dihydroxycinnamic acids, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4- or 3,5-dimethoxycinnamic acids, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2, 6-, 3,4- or 3,5-diethoxycinnamic acid, 2,3-, 2,4- or 3,4-dipropoxycinnamic acid, 2-hydroxy-3-methoxycinnamic acid, 3-hydroxy- 4-methoxycinnamic acid, 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid, 2-ethoxy-3-methoxycinnamic acid, 3-ethoxy-4-methoxycinnamic acid, 4-ethoxy-3-methoxycinnamic acid, 3-methoxy-2propoxycinnamic acid, 3-methoxy-4-propoxycinnamic acid, aci-
<EMI ID = 20.1>
thoxycinnamic acid, 2-bromo-4-hydroxy-5-methoxycinnami- <EMI ID = 21.1>
poxycinnamic acids, 3- or 4-isobutoxycinnamic acids, 3- or 4-sec-butoxycinnamic acids, 3-methoxy-4-isopropoxycinnamic acid, 2-, 3- or 4-allyloxycinnamic acids, 2-, 3- or 4-methallyloxycinnamiques, 3-methoxy-4-allyloxycinnamic acid, 3-methoxy-4-methallyloxycinnamic acid, 2-, 3- or 4-acetoxycinnamic acids, 3,4-trimethylenecinnamic acid, and α- and / or P-alkyl-substituted cinnamic acids carrying substituents identical to those mentioned in the case of the cinnamic acids mentioned above.
Aminophenylalkylcarboxylic acids or aminophenoxyalkylcarboxylic acids of the general formula (III) are known compounds and can be prepared according to the methods described in the literature. Examples of these acids are 2-, 3- or 4-aminophenylacetic acids, α- (2-, 3- or 4-aminophenyl) propionic acids, acids acides -
<EMI ID = 22.1>
xyacetic acid, a- (4-aminophenoxy) -propionic acid, a- (4-aminophenoxy) -isobutyric acid and a- (4-aminophenoxy) n-butyric acid. Examples of esters of aminophenylalkylcarboxylic acids and esters of aminophenoxyalkylcarboxyli-
<EMI ID = 23.1>
alkyl, haloalkyl esters, benzyl esters and tetrahydropyranyl esters of the carboxylic acids mentioned above.
The aromatic amidocarboxylic acid derivatives according to the present invention can be obtained by reacting an aromatic carboxylic acid of general formula (II) in the presence or absence of an inert solvent, with an aromatic aminocarboxylic acid of general formula (III) or
an ester of the general formula (III ') using an appropriate condensing agent. Suitable inert solvents for this are dioxane, chloroform, methylene chloride, acetone, methyl ethyl ketone, benzene, toluene and tetrahydrofuran. Polyphosphoric acid, polyphosphoric acid esters, phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride and phosphorus halides can be used as condensation agents.
The process for producing the final products is preferably carried out by dissolving a compound of the general formula (II) in a mixture of dioxane in an amount of
5 to 100 times the amount of the compound of the general formula (II) and pyridine in an amount of 0-20 molar proportions, followed by addition to the mixture of phosphorus oxychloride in an amount of 5-100 molar proportions and d 'a compound of the general formula (III) or (III') in an amount of 1-2 molar proportions, and finally heating the whole for several hours. The reaction product is concentrated under reduced pressure. If necessary, an aqueous solution of sodium hydroxide is added to the concentrated reaction product and the mixture is heated to effect hydrolysis. The concentrated reaction product is poured into water directly or after being subjected to hydrolysis, and hydrochloric acid is then added to the aqueous mixture to make it weakly acidic.
The precipitated crystals are collected by filtration and then recrystallized from an appropriate organic solvent to obtain the final product. In the case where a compound of the general formula (II) is an aromatic carboxylic acid bearing one or more hydroxy groups on the benzene ring, such a compound is preferably protected in the or <EMI ID = 24.1>
reaction with a compound of general formula (III) or (III '). Such a protecting group can be separated in the usual way.
The aromatic amide derivatives of the invention can also be obtained by reacting a reactive functional derivative of a compound of general formula (II) with a compound of general formula (III).
Examples of such reactive functional derivatives of a compound of general formula (II) are acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, esters, and the like derivatives of carboxylic acids. Such reactive functional derivatives can easily be obtained from aromatic carboxylic acids of general formula (II) in the usual manner. By way of example, acid chlorides can easily be obtained by treating the aromatic carboxylic acid and thionyl chloride under reflux for several hours in the presence of benzene.
or in the absence of any solvent. Mixed acid anhydrides can be obtained, for example, by reacting the aromatic carboxylic acid with a chloroformic acid ester or a sulfonic acid halide. These reactive functional derivatives can be isolated from the reaction system or can be used continuously, without isolating them, for the reaction with an aminophenylalkylcarboxylic acid or an aminophenoxyalkylcarboxylic acid of the general formula (III) or with an ester of such an acid. , represented by the general formula (III ').
For example, when an acid halide is used as a reactive functional derivative, the reactants are reacted together in an inert solvent in the presence of a basic substance. Examples of basic substances which can be used in this case are organic tertiary bases, such as triethylamine, pyridine, 2-, 3- or 4-methylpyridines and N, N-dimethylaniline, as well as inorganic bases, such as carbonate of sodium, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate. Preferable examples of the inert solvent are, in this case, chloroform, methylene chloride, acetone, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, water, or mixtures of these solvents. .
Instead of using such a basic substance, the reaction can be carried out by employing a compound of the general formula (III) in an excess amount, for example of more than two molar proportions relative to the compound of the general formula (II) . This process is preferably carried out by dissolving a compound of general formula (III) in a mixture of chloroform in an amount of 5 to 20 times the amount of the reactive functional derivative of a compound of general formula (II), and pyridine in an amount of 2 to 100 molar proportions relative to the reactive functional derivative, followed by the dropwise addition of a solution of the reactive functional derivative in chloroform to the above mixture with cooling and stirring, then heating of the whole for several hours to ensure the reaction.
The reaction product is concentrated under a pressure below atmospheric pressure and the residual liquid is poured into water. Hydrochloric acid is then added to the aqueous mixture to make it weakly acidic. The precipitated crystals are collected by filtration and then recrystallized from an appropriate solvent to obtain the final product.
<EMI ID = 25.1>
In general (III '), a protective group for a carboxyl group can be separated by conventional methods after the condensation reaction, if necessary.
The compounds of general formula (I) can also be prepared by condensation of a malonanilic acid derivative of general formula:
<EMI ID = 26.1>
in which Y has the meaning given above, with an aromatic aldehyde of the general formula:
<EMI ID = 27.1>
in which X and n have the meanings already given.
In this case, the compounds of the general formula
(IV) are novel and can be easily prepared by reacting an aminophenylalkylcarboxylic acid or an aminophenoxyalkylcarboxylic acid of the general formula (III)
with a reactive functional derivative of malonic acid, for example malonic hemichloride. The aromatic aldehydes of the general formula (V) can be substituted on
the nucleus in a manner similar to the case of aromatic carboxylic acids of general formula (II). These aldehydes are known compounds and can be prepared according to methods described in the literature.
The preceding condensation reaction can be carried out in a manner known per se; an aldehyde of general formula (V) is reacted in the presence or absence of an inert solvent with a malonanilic acid derivative of general formula (IV) in the presence of a basic substance. Examples of basic substances for this case are organic primary amines, such as ammonia, methylamine, ethylamine, butylamine, amylamine, aniline and ethanolamine; organic secondary amines, such as diethylamine, dibutylamine, piperidine and morpholine; organic tertiary amines, such as pyridine, quinoline,
lutidine, N, N-dimethylaniline, diethylaminoethanolamine and triethanolamine; inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and acetate
potassium; and salts of these organic bases, such as hydrochlorides, acetates and malonates. In addition, ion exchange resins, such as Amberlite 1R-4B, Dowex 3B, etc., as well as acetates, benzoates, etc. can also be employed. The basic substance can be used alone or as a mixture of at least two of them. Examples of inert solvents which can be used in this case are methanol, ethanol, isopropanol, butanol, chloroform,
dichloromethane, dioxane, ethyl ether, isopropyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetic acid. An organic base, such as pyridine, can be used as a solvent for the reaction.
This process is preferably carried out by dissolving a compound of the general formula (IV) and a compound
of general formula (V) in a mixture of dry pyridine
in an amount of 10 to 20 times the amount of these compounds,
and a catalytic amount of piperidine, followed by heating the mixture for several hours in an oil bath maintained at 80-100 [deg.] C, distilling the solvent under reduced pressure, dissolving the residual product in a small amount of an alcohol, adding an appropriate amount of ice water to the alcoholic solution, and adding hydrochloric acid to make the product acidic. The precipitated crystals are collected by filtration and then recrystallized from a suitable solvent, thus giving the final product.
To prepare the final product of general formula (I), wherein Y represents a straight or branched chain oxyalkylene group, an aromatic carboxylic acid of general formula (II) or a reactive functional derivative is first reacted. of such an acid, with an aminophenol of the general formula:
<EMI ID = 28.1>
and then reacting the amidophenol resulting from the general formula:
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
given, with an aliphatic carboxylic acid or an ester thereof, represented by the general formula:
<EMI ID = 31.1>
in which Z is an acid residue, the alkylene is an alkyl-
<EMI ID = 32.1>
or a protective group for the carboxyl group, selected from hydrocarbyl groups, substituted hydrocarbyl groups and cyclic ether groups, to form a compound of the general formula:
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1> given, this compound being the desired end product. <EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
such as followed by heating the mixture for a period of time, concentrating the reaction mixture under reduced pressure, pouring the residue into water, treating the aqueous solution with hydrochloric acid to make it acidic, harvesting crystals precipitated by. filtration, and then recrystallization of these crystals in a suitable solvent.
The 0-alkylation reaction for a compound of the general formula; VII) can be carried out according to a conventional method. By way of example, anhydrous potassium carbonate is suspended in an amount of 1-5 molar proportions relative to the compound of the general formula
(VII), in methyl ethyl ketone in an amount of 10-50 times the amount of the compound of the general formula (VII). To this suspension is added a compound of the general formula
(VII) and a compound of the general formula (VIII). The mixture is heated under reflux for 3-72 hours to ensure reaction. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is treated with an acid and a base and, if necessary, the ester group is separated according to a traditional method.
The residue thus treated is then acidified with hydrochloric acid and the precipitated crystals will be collected by filtration and recrystallized in an appropriate organic solvent to obtain the final product.
To prepare the final product of the present invention, represented by the general formula (I), wherein <EMI ID = 38.1>
a substituent free of an unsaturated bond, a cinnamoylamide derivative of the general formula:
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
given, is prepared from the corresponding starting materials by a process similar to that described above, followed by reduction by hydrogenation.
The compound resulting from the general formula (I)
having a carboxyl group can be converted in a conventional manner into a salt thereof. For exemple,
one can easily convert a compound of the general formula
(I) to its sodium salt by adding an aqueous solution of an equivalent amount of sodium hydroxide to an alcoholic solution of the compound. In a similar manner, a compound of the general formula (I) can be converted into its inorganic salt, such as potassium salt, magnesium salt
or the aluminum salt, or an inorganic salt, such as
morpholinium salt, piperidinium salt or triethanolamonium salt. The aromatic amide derivatives of the invention have a particular effect on the action caused
by an antigen-antibody reaction and thus are widely applicable as therapeutics for diseases caused by allergies.
The invention will be explained in further detail by means of the examples which are given below to illustrate the invention without however limiting it. In these examples, the melting point has not been corrected.
Examples 1
Has 2 ml of pyridine and 2 drops (approximately 0.03 ml)
of piperidine, 150 mg of 3,4-methylenedioxybenzaldehyde and 267 mg of 4-carboxymethoxymethylmalonanilic acid are added. The mixture is heated for 2-3 hours in an oil bath maintained at 80-100 [deg.] C. At the end of the reaction, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is acidified with dilute hydrochloric acid, after which crystals precipitate. The crystals are collected by filtration, washed with water and then recrystallized from aqueous alcohol, so as to obtain 229 mg of the desired 4- (3 ', 4'methylenedioxy-a-methylcinnamoylamino) phenoxyacetic acid. The yield is 71%, the melting point being 167-170%. The characteristics of this product are given below.
Infrared absorption spectra (KBr)
<EMI ID = 41.1>
Example 2
In 50 ml of methyl ethyl ketone, 1.3 g of 4- (4'-methylcinnamoylamino) -phenol, 0.8 g of sodium iodide and 0.9 g of ethyl α-bromopropionate are dissolved. To this mixture, 0.8 g of anhydrous potassium carbonate is added and the whole is heated to reflux and with stirring for 20 hours.
The reaction liquid is cooled and filtered, then the filtrate is concentrated. The residue is then hydrolyzed by heating it in a mixture of 10 ml of an aqueous solution.
10% potassium hydroxide and 10 ml of ethanol.
The reaction liquid is poured into ice-cold hydrochloric acid, and crystals precipitate. These crystals were collected by filtration and recrystallized from aqueous alcohol, thereby obtaining 0.3 g of α- [4- (4'-methylcin-
<EMI ID = 42.1>
The characteristics of this product are given below.
Infrared absorption spectra (KBr)
<EMI ID = 43.1>
Example 3
<EMI ID = 44.1>
20 ml of pyridine and 30 ml of dioxane. To this mixture is added dropwise, with cooling and stirring, a solution of 2.1 g of α-methyl-4-chlorocinnamoyl chloride in chloroform. The mixture is heated under reflux for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is poured into water and weakly acidified with hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected
by filtration and recrystallized from alcohol-water, thereby obtaining 1.3 g of 3- (α-methyl-4'-chlorocinnamoylamino) phenylacetic acid. Melting point: 154.5-156 [deg.] C. The characteristics of this product are given below.
Elemental analysis for C18H1603NC1
<EMI ID = 45.1>
330 mg of 3- (α-methyl-4'-chlorocinnamoylamino) phenylacetic acid is dissolved in an alcohol and an equivalent amount of sodium hydroxide is added to the solution. The solution is heated for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. Ether is added to the residual liquid to precipitate crystals which are then collected by filtration to obtain sodium 3- (α-methyl-4'-chlorocinnamoylamino) phenylacetate.
Example 4
In a mixture of 10 ml of pyridine and 30 ml of chloroform, 1.8 g of 2-aminophenylacetic acid are dissolved.
To this mixture was added dropwise with cooling a solution of 1.9 g of 4-methylhydrocynnamoyl chloride in chloroform. The mixture is refluxed for
2 hours and then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residual liquid is poured into water and the aqueous solution is weakly acidified with hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from alcohol-water, thereby obtaining 1.4 g of 2- (4'-methylhydrocinnamoylamino) phenylacetic acid. Melting point: 170-172 [deg.] C. Other characteristics of this compound are as follows:
Elemental analysis for C18H1903N
<EMI ID = 46.1>
297 mg of 2- (4'-methylhydrocinnamoylamino) phenylacetic acid are dissolved in an alcohol and an equivalent amount of sodium hydroxide is added to the solution. The solution is heated for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. Ether is added to the residual liquid to precipitate crystals which are then collected by filtration to obtain sodium 2- (4'-methylhydrocinnamoylamino) phenylacetate.
Example 5
In a mixture of 50 ml of dioxane and 0.9 ml
of pyridine, 1.03 g of 4-acetoxycinnamic acid and 1.07 g of ethyl 4-aminophenoxyacetate are dissolved. 0.85 g of phosphorus oxychloride is added to this mixture. The mixture is then heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and to the residue is added 50 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide.
The mixture is heated for 1 hour in a water bath and weakly acidified with hydrochloric acid, so that crystals precipitate. These crystals are collected by filtration and recrystallized from ethanol-water, so that 0.65 g of 4- (4'-hydroxycinnamoylamino) phenoxyacetic acid is obtained. Melting point: 267-269 [deg.] C. Other characteristics of this compound are as follows:
Elemental analysis for C17H1505N
<EMI ID = 47.1>
156 mg of 4- (4'-hydroxycinnamoylamino) phenoxyacetic acid is dissolved in an alcohol and an equivalent amount of sodium hydroxide is added to the solution. The solution was heated for 30 minutes. After cooling, ether was added to the solution and the pre-crystals were collected.
<EMI ID = 48.1>
namoylamino) sodium phenoxyacetate.
Example 6
In a mixture of 80 ml of water and 100 ml of dioxane, 1.4 g of sodium 2-aminophenylpropionate are dissolved. To this mixture is added dropwise under ice-cooling and with stirring, a solution of 0.98 g of 3-methoxycinnamoyl chloride in dioxane and 20 ml of a solution <EMI ID = 49.1 >
After adding these solutions, the mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Water is added to the residual liquid and the mixture is then made weakly acidic by the addition of hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol-water, so that 1.0 g of 2- (3'-methoxycinnamoylamino) phenylpropionic acid was obtained. Melting point: 173-174 [deg.] C. Other characteristics of this compound are as follows:
<EMI ID = 50.1>
162 mg of 2- (3'-methoxycinnamoylamino) phenylpropionic acid is dissolved in an alcohol and an equivalent amount of sodium hydroxide is added to the solution. The mixture is heated for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in a small amount of methanol and ether is added to the ethanolic solution. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain sodium 2- (3'-methoxycinnamoylamino) phenylpropionate.
Example?
<EMI ID = 51.1> <EMI ID = 52.1>
the reaction was started under reduced pressure and to the residue was added 50 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide.
<EMI ID = 53.1>
and then weakly acidified with hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration, recrystallized from ethanol-water and again recrystallized from benzene, so that 0.25 g is obtained.
<EMI ID = 54.1>
than. melting point: 183-185 [deg.] C. Other characteristics of this compound are as follows:
<EMI ID = 55.1>
184 mg of 4- (3'-methoxy-4'-propoxycinnamoylamino) phenylacetic acid is dissolved in an alcohol and an equivalent amount of sodium hydroxide is added to the solution. The solution is heated for 30 minutes. After cooling, ether is added to the solution and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain 4- (3'-
<EMI ID = 56.1>
Example 8
1.0 g of 4-aminophenoxyacetic acid is dissolved in 100 ml of pyridine. To this solution, we add drop
dropwise with cooling a solution of 1.4 g of 3,4-dimethoxycinnamoyl chloride in dioxane. The mixture is heated under reflux for 2 hours and then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in a small quantity of ethanol and the ethanolic solution is poured into ice-cold water. The aqueous mixture is made acidic by the addition of hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from alcohol-water, so that 1.7 g of 4- (3 ', 4'-dimethoxycinnamoylamino) phenoxyacetic acid are obtained. Melting point 212-216 [deg.] C. Other characteristics of this compound are as follows:
<EMI ID = 57.1>
9.2 (s, 1H, carboxyl hydrogen)
357 mg of 4- (3 ', 4'-dimethoxycinnamoylamino) phenoxyacetic acid is dissolved in an alcohol and an equivalent amount of sodium hydroxide is added to the alcoholic solution. The solution is heated for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. Ether is added to the residue to precipitate the crystals which are then collected by filtration to obtain sodium 4- (3 ', 4'-dimethoxycinnamoylamino) phenoxyacetate.
Example 9
In a mixture of 30 ml of dioxane and 50 ml of pyridine, 1.8 g of 4-aminophenylacetic acid are dissolved. To this solution is added dropwise, with cooling and stirring, a solution of 2.2 g of 4-acetoxycinnamoyl chloride in chloroform. The mixture is refluxed for 2 hours and then the reaction liquid is concentrated. The residue is heated at 80 [deg.] C for 30 minutes in 30 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide. The reaction liquid is then made weakly acidic by the addition of hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from alcohol-water, so that 1.6 g of 4- (4'-hydroxycinnamoylamino) phenylacetic acid are obtained. Fusion point :
243.5-247 [deg.] C. Other characteristics of this compound are as follows:
<EMI ID = 58.1>
NMR spectra (d6-DMSO, 90 MHz)
Value 3.52 (s, 2H, methylene hydrogen)
6.50-7.70 (m, 10H, olefinic hydrogen,
aromatic nucleus hydrogen)
10.0 (s, 1H, carboxyl hydrogen)
289 mg of 4- (4'-hydroxycinnamoylamino) phenylacetic acid are dissolved in an alcohol and an equivalent amount of sodium hydroxide is added to the solution. The solution is heated for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. Ether is then added to the residue and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain sodium 4- (4'-hydroxycinnamoylamino) phenylacetate.
Example 10
In a manner similar to that described in the preceding Examples, the compounds shown in the following Table were prepared, starting from the corresponding starting materials.
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
tion, the mixture of anti-
<EMI ID = 66.1>
bound by a blow to the head, 30 minutes after the injection of antigen. The area blued as a result of the anaphylaxis was excised and the amount of leaked dye was measured photometrically after extracting this dye with
<EMI ID = 67.1>
Test compounds were suspended
<EMI ID = 68.1>
CMC cellulose) and they were administered at a rate of 200 mg / kg per os 2 hours before the injection of a mixture of antigen and Evans blue. Chlorphenesin used as a positive control is generally well known as an inhibitor of cell disruption occurring in an allergic reaction. The efficacy of the test compounds to inhibit the above anaphylaxis was compared with the value
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
A: amount of dye leaked in the group
witness
B: amount of dye that has leaked into the group
treated with test compound
<EMI ID = 71.1>