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Il est connu d'obtenir des composés de la pyridazone- (3) en faisant réagir des acides Ó - céto-carboxyliques saturés ou non-saturés avec des hydrazines et en oxydant le cas échéant les pyridazinones formées. Ce procédé peut être illustré par le schéma suivant, où R désigne un atome d'hydrogène ou par exemple un alcoyle :
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La présente invention a notamment pour objet un procédé nouveau et avantageux de préparation de tels composés.
Ce procédé est caractérisé par le fait que l'on condense, directement ou par étapes, des hydrazines portant au moins trois atomes d'hydrogène sur les atomes d'azote, avec deux composants, à savoir : a) des composés organiques Ó -dicarbonylés ou leurs dérivés fonctionnel carbonylés réactifs et b) des acides organiques carboxyliques dont le groupement carboné en position Ó est un groupe méthylénique réactif, ou leurs dérivés fonctionnels d'acide réactifs, la cyclisation étant opérée en présence d' agents de condensation basiques.
Le nouveau procédé est remarquable par le fait qu'il permet d'édifier le noyau pyridazinique à partir de trois fragments simples, d'où la possibilité d'innombrables variantes en ce qui concerne les substituants D'autre part, les rendements sont le plus souvent très bons. Ce procédé peut être par exemple caractérisé par le schéma suivant :
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Comme hydrazines, on utilise notamment l'hydrazine proprement dite ou par exemple des mono-alcoylhydrazines, comme la méthylhydrazine, des monoarylhydrazines, comme la phénylhydrazine ou des mono-hétérocyclylhydrazines comme les pyridylhydrazines, le cas échéant sous la forme de leurs sels.
Parmi les composés organiquesÓ -dicarbonylés, on peut citer lesÓ -dicétones, comme le diacétyle, les benziles ou les pyridiles, les et -céto-aldéhydes, comme les alcoyl- ou aryl-glyoxals, par exemple le méthylou le phényl-glyoxal, ou le glyoxal proprement dit. Les dérivés fonctionnel s carbonylés réactifs sont par exemple les acétals, les thio-acétals, les cétals, les thiocétals, les dérivés acylés, les dérivés bisulfitiques et les oximes.
On fait réagir les acides organiques carboxyliques de préférence sous la forme de leurs dérivés fonctionnels réactifs, en particulier sous la forme des esters d'alcanols inférieurs. On utilise avantageusement les esters
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dans lesquels le groupe Ó -méthylénique est activé par un groupe carbonylique, carboxylique, carbalcoxylique ou un groupe -CN, par exemple les esters d'acides acylacétiques, comme les esters des acides acétyl- ou ben- zoyl-acétïques, les esters de l'acide cyanacétique ou les'esters de l'acide malonique.
On peut aussi utiliser les esters d'acides aryl- ou hétérocyclyl-acétiques, comme les esters de l'acide phénylacétique ou les esters de l'acide pyridylacétique, les esters de l'acide glycolique ou les esters d'acides acylamino-acétiques, comme les esters de l'acide hippurique.
Les réactions sont effectuées en l'absence, cependant de préférence en présence de solvants, à la température ambiante ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos sous pression. Comme agents de condensation basiques, on utilise en particulier des composés alcalins, comme les hydroxydes, les alcoolates, les hydrures, les amides ou des composés d'hydrocarbures, des métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple ceux du sodium ou du potassium, ou des bases organiques fortes comme les amines cycliques tertiaires ou les hydroxydes d'ammonium quaternaires, par exemple la triéthylamine ou l'hydroxyde de triméthyl-benzyl-ammonium.
Une forme d'exécution par étapes du procédé consiste à conden-. ser d'abord en monohydrazones les hydrazines avec des composés organiques Ó-dicarbonylés ou avec leurs dérivés. Dans un deuxième stade, on fait réagir celles-ci avec les acides carboxyliques ou leurs dérivés, en présence d'agents de condensation, de façon à obtenir un composé de la pyridazone- (3), l'agent de condensation pouvant être utilisé aussitôt ou seulement après la formation des acylhydrazones correspondantes.
Dans une autre forme d'exécution par étapes du procédé, on prépare tout d'abord des hydrazides d'acides carboxyliques à partir d'acides carboxyliques organiques du genre indiqué et d'hydrazines; puis dans un deuxième stade, on condense celles-ci avec les composés dicarbonylés ou leurs dérivés en composés de la pyridazone-(3), en présence d'agents de condensation basiques. Là également, l'agent de condensation peut n'être utilisé qu'après formation des acylhydrazones.
Une troisième possibilité consiste à entreprendre la réaction en la présence simultanée des trois composants réactionnels et d'agents de condensation basiques. On peut ainsi, par exemple, pour obtenir la 4-cyano- 5,6-diphényl-pyridazone-(3), faire agir directement de l'hydrazine àvec de l'ester cyanacétique et du benzile, en présence d'un agent de condensation alcalin.
Si l'on obtient, selon l'invention, des composés avec un groupe carboxylique fonctionnellement modifié, tels ceux avec un groupe -CN, ou un groupe carboxylique estérifié, on peut alors transformer par hydrolyse, de manière connue, ledit groupe en groupe carboxylique libre. Si on le désire on peut, suivant des méthodes connues, par exemple par chauffage, décarboxyler un acide carboxylique libre.
En outre, il est possible, dans les pyridazones formées, et à un stade quelconque du procédé, de remplacer un atome d'hydrogène sur l'azote cyclique, par un reste organique, en particulier un alcoyle, de préférence par réaction avec des esters réactifs d'alcools, comme les sulfates de dialcoyle ou les halogénures d'alcoyle.
Si les composés obtenus suivant le procédé ci-dessus renferment des groupes basiques ou acides, on peut en obtenir des sels, à la manière usuelle, à l'aide d'acides ou de bases.
Les substances de départ sont connues ou peuven être obtenues suivant des procédés connus.
L'invention s'étend également à toutes les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu à l'état de produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé décrit, puis exécute les phases manquantes du procédé.
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Les composés de la pyridazone-(3) qui portent un groupe -ON en position 4, possèdent de précieuses propriété pharmacologiques. Ces composés ont une action analgésique. Ainsi, les composés de formule :
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où R1 désigne un atome d'hydrogène, un reste phénylique ou un reste alcoylique inférieur, R2 et R des restes phényliques ou alcoyliques inférieurs, sont tout particulièrement précieux.
On peut citer en premier lieu, à cause de leur action analgésique, les 2,5,6-trialcoyl-4-cyano-pyridazones- (3) avec des alcoyles inférieurs, et tout spécialement la 2,5,6-triméthyl- 4-cyano-pyridazone-(3). Les composés de la pyridazone-(3) répondant à la formule :
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où R1 désigne un atome d'hydrogène, un reste phénylique ou un reste alcoylique inférieur, R2 un groupe carboxylique libre ou estérifié ou un groupe acétyliqae et où R3 et R désignent des restes phényliques ou des restes alcoyliques inférieurs ou R3 un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hy- drogène et R4 un atome d'hydroène, peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation des nitriles mentionnés ci-dessus, les substituants en position 4 pouvant, suivant des méthodes connues, par exemple par transformation en groupe carbamylique et séparation d'eau subséquente, être transformés en groupe -ON. Les composés de cette formule peuvent aussi être transformés, suivant des méthodes connues, en composés de la 4-amino- pyridazone-(3)
correspondante, parmi lesquels se trouvent des analgésiques, des anasthésiques et des agents chimio-thérapeutiques.
Les composés de formule :
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ou IL désigne un reste phénylique ou un reste alcoylique inférieur, les symboles Ph des restes phényliques, se caractérisent en outre par des propriétés solubilisantes. C'est ainsi que ce sont des tiers solvants remarquables, par exemple pour les médicaments de la série pyrazoloniques diffici-
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lement solubles ou insolubles dans l'eau, comme la 1-phényl-2,,3-diméihyl-4 -d1méthylamino-pyrazolone. Il y a lieu de citer à ce sujet la 2-méthyl-4carboxy-5,6-diphényl-pyridazone--(3).
La 4,5,6-triphényl-pyridazone-(3), la 4-benzoyl-5,6-diphényl- pyridazone-(3), ainsi que les composés de la pyridazone- (3) qui répondent à la formule :
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ou IL , R2 et R désignent des restes phényliques ou des restes alcoyliques inférieurs, possèdent enfin des propriétés antibactérielles et peuvent être utilisés comme médicaments ou comme désinfectants.
Dans les indications précédentes, on entend par restes alcoyli- ques inférieurs, par exemple des restes éthyliques, propyliques, butyliques amyliques, cependant de préférence des restes méthyliques, par restes phény- liques des restes phényliques non substitués ou substitués par exemple par des atomes d'halogène, des groupes alcoyliques ou alcoxyliques inférieurs, et par groupes carboxyliques estérifiés, notamment par exemple des groupes carboxyliques dont les restes alcoyliques sont de bas poids moléculaire.
Les composés mentionnés peuvent être utilisés comme médicaments ou comme désinfectants sous la forme de préparations les renfermant ou reh- fermant leurs sels, en mélange avec une matière pharmaceutique de support, organique ou inorganique, appropriée à une application entérale, parentérale ou topique. A cet effet, on envisage des substances ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine,le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyli- ques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou autres supports de médicaments connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de tablettes, de dragées, d'onguents, de crèmes ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de sus- pensions ou d'émulsions.
Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou ren- ferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants ou des émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent encore renfermer d'autres substances précieuses du point de vue thérapeutique.
Ces préparations pharmaceutiques sont préparées de manière connue.
Les pyridazones-(3) non-substituées sur l'azote sont tautomères des 3-hydroxy-pyridazines. Ces composés sont décrits ici arbitrairement avec la formule pyridazonïque.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non- limitatifs qui suivent. Dans ces exemples, il y a entre chaque partie en poids et chaque partie en volume le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre-cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades
Exemple 1.
Dans 50 parties en volume d'alcool éthylique, on introduit 10 parties en poids de benzile et ajoute, en refroidissant avec de l'eau glacée 3 parties en poids d'hydrate d'hydrazine. Pour compléter la réaction, en chauffe encore une demi-heure à 60 , laisse refroidir et essore le précipi- té. On obtient ainsi la monohydrazone du, benzile sous la forme de cristaux blancs fondant à 151 .
Dans une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 2 parties en poids de sodium et 200 parties en volume d'alcool éthylique, on introduit 10 parties en poids de benzil-monohydrazone et 10 parties en poids de malonate de diéthyle, puis chauffe le mélange pendant trois heures dans un bain à 90 . On laisse refroidir, essore pour séparer un peu d'impure- tés et évapore l'alcool sous vide. On dissout le résidu dans peu d'eau,
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règle le pH de la solution à 5 - 6 au moyen d'acide chlorhydrique binormal et sépare par filtration le précipité blanc formé.
Après recristalli-
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sation dans du benzène bouillant, on obtient la 4-carbéthoxy-5,6-diphényl- pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à une température de 219 à 220 .
Exemple 2.
Dans 700 parties en volume d'alcool éthylique, on dissout 210 parties en poids de benzile et ajoute lentement 103 parties en poids de phénylhydrazine. Des cristaux jaunâtres précipitent, on les fait recris- tallïser dans de l'alcool éthylique bouillant. La benzil-monophénylhydra- zone ainsi obtenue fond à 135 .
On chauffe pendant 48 heures à reflux, dans un bain à 160 - 170 , 30 parties en poids de monophénylhydrazone du benzile avec 20 parties en poids de malonate de diéthyle et 2 parties en poids d'alcoolate de sodium.
Pour éliminer l'ester malonique en excès, on extrait le mélange réactionnel avec 250 parties en volume d'éther de pétrole et reprend le précipité non dissous par 200 parties en volume d'alcool éthylique bouillant. Par refroi-
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dissement, la 4-carbéthoxy-2,5,6-trïphénylpyridazone-(3) de formule :
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se sépare sous la forme d'un précipité jaune qui, recristallisé à nouveau dans de l'alcool éthylique bouillant, fond à 184 .
Exemple 3.
A une solution de 2,5 parties en poids de sodium dans 150 parties en volume d'alcool éthylique, on ajoute 23 parties en poids de benzil-monohydrazone et 16 parties en poids d'acétylacétate d'éthyle. On chauffe alors pendant 3 heures dans un bain à 90 , laisse refroidir, sépare un peu d'impuretés en essorant et évapore le filtrat sous vide jusqu'à dessi- cation. On reprend le résidu par peu d'eau, règle le pH de la solution à 5 - 6 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal. Un produit jaune précipite alors, on le fait recristalliser dans l'alcool éthylique bouillant. On ob-
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tient ainsi la l..-acétyl-5,6-dïphény.-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux faiblement .jaunâtres fondant à 232 - 233 .
Exemple 4..
Dans 250 parties en volume d'alcool éthylique, on dissout 2,5 parties en poids de sodium et ajoute, dès que la formation de l'alcoolate de sodium est terminée, 23 parties en poids de benzil-monohydrazone et 24 parties en poids de benzoylacétate d'éthyle. On chauffe ensuite le mélange pendant trois heures dans un bain à 90 . laisse refroidir, filtre et évapore. On reprend le résidu par peu d'eau et règle le pH de la solution à 5 - 6. On fait cristalliser dans peu d'alcool éthylique le précipi-
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té jaune formé et obtient ainsi la t,.-benzoyl-,b-dïphényl pyrïdazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux faiblement jaunâtre fondant à 224 - 225 .
Exemple 5.
Dans 200 parties en volume d'alcool éthylique, on introduit 1,25 partie en poids de sodium. Lorsque tout le sodium a réagi, on ajoute 11,5 parties en poids de benzilmonohydrazone et 7 parties en poids de cyanacétate d'éthyle, chauffe pendant trois heures dans un bain à 90 , laisse refroidir et sépare par essorage les impuretés formées. On évapore le filtrat sous vide jsuqu'à dessication, reprend le résidu dans peu d'eau et règle le pH de la solution à 5 - 6. On fait recristalliser dans l'alcool éthy-
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lique le précipité formé. On obtient ainsi la 4-cyano-5,6-diphényl-pyrida- zone- (3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 274-275 .
Exemple 6.
Dans une solution de 90 parties en poids de cyanacétate de méthyle dans 450 parties en volume d'alcool éthylique, on introduit goutte à goutte, en refroidissant au moyen d'un mélange de glace et d'eau, 40 parties en poids d'hydrate d'hydrazine. On laisse reposer une heure à la température ambiante et essore alors l'hydrazide de l'acide cyanacétique qui a précipité sous la forme de cristaux blancs fondant à 115 .
Dans 150 parties en volume d'alcool éthylique, on dissout 22 parties en poids de diacétyle et ajoute lentement 24 parties en poids d'hydrazide de l'acide cyanacétique. l,a solution s'échauffe un peu et il se forme bientôt un précipité cristallin blanc. au bout de deux heures on essore la diacétyl-mono-cyanacétyl-hydrazone de formule :
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qui s'est formée et qui, après recristallisation dans le benzène, fond à 133 - 134 .
Dans une solution de 0,7 partie de sodium dans 50 parties en volume d'alcool éthylique, on introduit 2,5 parties en poids de diacétylmono-cyanacétylhydrazone et chauffe pendant trois heures dans un bain à 90 . On essore à chaud pour éliminer les impuretés, évapore le filtrat, reprend le résidu par un peu d'eau et règle le pH à 5-6 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal. La 4-cyano-5,6-diméthyl-pyridazone-(3) de formule :
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se sépare, on la fait à nouveau cristalliser dans l'alcool éthylique. On l'obtient ainsi sous la forme de cristaux blancs fondant à 211 - 212 .
Exemple 7.
Dans 200 parties en volume d'alcool éthylique, on dissout 30 parties en poids de benzoyl-acétyle et ajoute lentement à la solution, en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau, 20 parties en poids d' hydrazide d'acide cyanacétique. On laisse reposer deux heures à la température ambiante et essore le précipité blanc formé. Par recristallisation dans l'alcool éthylique bouillant, on obtient la benzoylacétyl-mono-cyanacéthylhydrazone de formule :
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sous la forme de cristaux,! blancs fondant à 169 - 1700.
A une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 2,3 parties en poids de sodium et de 300 parties en volume d'alcool éthylique, on ajoute 22 parties en poids de benzoylacétyl-mono-cyanacétylhydrazone, laisse le mélange reposer une heure à la température ambiante et le chauffe ensuite trois heures dans un bain à 90 . On laisse refroidir, évapore à sec, reprend par un peu d'eau et règle le pH à 5 - 6 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal. Il se forme un précipité blanc que l'on fait recristalliser dans l'alcool éthylique bouillant. On obtient ainsi la 4-
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cyano-5-phényl-6-méthyl-pyrïdazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 199 - 200 .
Exemple 8.
A une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 4 parties en poids de sodium et de 250 parties en volume d'alcool éthylique, on ajoute 20 parties en poids de benzil-monohydrazone et 20 parties en poids d'ester phénylacétique. On laisse le mélange reposer une heure à la température ambiante et le chauffe ensuite trois heures dans un bain à 900.
On laisse refroidir, essore les impuretés formées, évapore le filtrat sous vide jusqu'à dessication et reprend le résidu par de l'eau. On règle le pH de la solution aqueuse à 5 - 6 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal.
Il se forme un précipité cristallin blanc que l'on fait recristalliser dans
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le benzène. La 45,6-triphényl-pyridazone-(3) de formule
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que l'on obtient ainsi sous forme de cristaux blancs fond à 272-273 .
Exemple 9.
Dans une solution de 1 partie en poids de sodium dans 200 parties en volume d'alcool éthylique absolu, on introduit 9 parties en poids de benzil-monohydrazone et 10 parties d'hippurate d'éthyle. On laisse alors reposer une heure à la température ambiante et chauffe ensuite pendant trois heures dans un bain à 90 . Après refroidissement, on évapore jusqu'à dessication, extrait le résidu à l'eau et règle le pH à 5 - 6 à 1 ' aide d'acide chlorhydrique binormal. On obtient ainsi un précipité blanc que l'on fait recristalliser dans le benzène. La 4-benzoylamino-5,6-di- phényl-pyridazone-(3) de.formule :
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que l'on obtient ainsi fond à une température de 232 - 233 .
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Exemple 10.
Dans une solution de 1,3 partie en poids de sodium dans 100 parties en volume d'alcool éthylique anhydre, on introduit 10 parties en poids de benzile, 7 parties en poids de cyanacétate d'éthyle et 2,4 parties en poids d'hydrate d'hydrazine. On agite une heure à la température ambiante et chauffe alors pendant trois heures dans un bain à 90 . Ensuite on essore les impuretés, évapore, dissout dans l'eau, règle le pH à 5 - 6 et essore le précipité blanc formé. Après recristallisation dans l'alcool éthylique, on obtient un produit qui présente un point de fusion de 274 à 275 , identique à la 4-cyano-5,6-diphényl-pyridazone-(3) obtenue suivant l'exemple 5.
Exemple 11.
Dans une solution de 9 parties en poids d'ester cyanacétique dans 100 parties en volume d'alcool éthylique anhydre, on introduit 4 parties en poids d'hydrate d'hydrazine. On ajoute ensuite 8 parties en poids de diacétyle et une solution préparée à partir de 4 parties en poids de sodium et de 100 parties en volume d'alcool éthylique anhydre. On chauffe le mélange réactionnel, en agitant bien, pendant 4 heures à 90 . On évapore à sec, reprend par 200 parties en volume d'eau, règle le pH à 6 - 7 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal et essore le précipité formé.
Par recristallisation dans l'alcool éthylique bouillant, on obtient un produit d'un point de fusion de 211 à 212 , identique à la 4-cyano-5,6-dimé- thyl-pyridazone-(3) obtenue suivant l'exemple 6.
Exemple 12.
Tout en agitant, on chauffe pendant quatre heures à 90 , 2,3 parties de sodium dissoutes dans 400 parties en volume d'alcool éthylique absolu, avec 20 parties en poids d'ester malonique et 29,3 parties en poids de p,p'-dichloro-benzil-monohydrazone. On évapore à sec et dissout le résidu dans 800 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. A l'aide d'acide chlorhydrique binormal, on règle le pH de la solution à 6 - 7 et essore le précipité formé. Par recristallisation dans l'alcool éthylique bouillant, on obtient la 5,6-di-(p-chlorophényl)-4-car- béthoxy-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 235 - 236 .
Exemple 13.
Dans 200 parties en volume d'alcool éthylique absolu, on dissout 18 parties en poids de 1,2-cyclohexanedione, ajoute 13 parties en poids d'hydrazide de l'acide cyanacétique, agite deux heures à la température am- biante, ajoute ensuite une solution de 4 parties en poids de sodium dans 200 parties en volume d'alcool éthylique absolu et chauffe pendant trois heures à 90 . On évapore à sec la solution réactionnelle, reprend par 40c parties en volume d'eau et règle le pH à 6 - 7 à l'aide d'acide chlorhydrique binormal. Un produit jaune que l'on fait recristalliser dans l'alcool éthylique bouillant précipite.
On obtient ainsi la 5,6-cyclohexano-4-cyanopyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 240 - 2410.
Exemple14.
Dans 500 parties en volume d'alcool éthylique absolu, on introduit 10 parties en poids de 9,10-phénanthrène-quinone. A la suspension, on ajoute, en agitant bien, 4,8 parties d'hydrazide de l'acide cyanacétique et 1 partie en volume de pipéridine, et chauffe pendant 1 heure à 90 . On essore à chaud pour séparer le faible précipité non dissous. Par refroidissement, il se forme un produit jaune que l'on fait à nouveau cristalliser dans de l'alcool éthylique bouillant. On obtient ainsi la 5,6-(9', 10'-phé-
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nanthréno)-4 eyano-p3rridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux jaunes qui fondent à 290 en se décomposant.
Exemple 15.
On chauffe pendant deux heures, dans un bain d'huile à 110 .
3 parties en poids de 4-carbéthoxy-5,6-diphényl-pyridazone-(3) avec 100 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde sodium. Après refroidissement, on ajoute, tout en refroidissant bien, de l'acide chlorhydrique décanormal de manière à rendre la solution acide au congo. Il se forme un précipité blanc que l'on fait recristalliser dans peu d'alcool
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éthylique bouillant. On obtient ainsi la i-carbox 5,6-diphényl-pyridazone- (3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs qui fondent à 243 - 2440 en se décarboxylant.
Exemple 16.
Dans 250 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on introduit 10 parties en poids de 4-carbéthoxy-2,5,6-triphé- nyl-pyridazone-(3) et chauffe pendant 12 heures à l'ébullition. On essore la faible proportion du produit de départ non dissous et concentre à 10c volumes. Il se forme un précipité blanc que l'on fait recristalliser dans l'alcool éthylique. On obtient ainsi le sel de sodium de la 4-carboxy-2,5, 6-triphényl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs d'un poJnt de fusion de 285 - 286 .
En dissolvant le sel de sodium dans l'eau et en acidifiant avec de l'acide chlorhydrique binormal, on fait précipiter la 4-carboxy-2,5,6-triphényl- pyridazone-(3) qui fond à 2480 en se décarboxylant.
Exemple 17.
On chauffe à la flamme libre, dans un ballon, 1 partie en poids de 4-carboxy-2,5,6-triphényl-pyridazone-(3) jusqu'à ce que le dégagement gazeux soit complètement terminé. On fait cristalliser le résidu huileux dans l'alcool éthylique bouillant et obtient ainsi la 2,5,6-triphényl- pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 233 - 234 . temple 1$.
On chauffe pendant douze heures à 150 (température extérieure)
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32 parties en poids de 4-cyano-5,6-diméthyl-pyrîdazone-(3) dans 30G parties en volume d'acide sulfurique à 90%. Après refroidissement, on ajoute à la solution réactionnelle 700 parties en poids de glace et règle, en refroidissant bien, le pH de 3, à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium. On évapore alors à sec et extrait avec du chloroforme chaud.
On fait recristalliser le résidu extrait au chloroforme dans peu d'alcool éthylique et obtient ainsi la 4-carboxy-5,6-diméthyl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs d'un point de fusion de 172 @ 173 .
Exemple 19.
On chauffe dans un bain d'huile à 200 1 partie en poids de 4-carboXY-5,6-diméthyl-pyridazone-(3). Au bout de 10 minutes le dégagement de C02 est terminé et le résidu se solidifie par refroidissement.
Par recristallisation dans peu d'alcool éthylique, on obtient la 5,6-dimé- thyl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 220-221 .
Exemple 20.
Dans 50 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde
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de sodium, on dissout 15 parties en poids de 4-cyano-5,6-dàméthyl-pyridazone- (3) et ajoute lentement, en trois portions, 13 parties en poids de sulfate de diméthyle. Il précipite un produit cristallin que l'on essore. Par re-
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cristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient, sous la forme de cris-
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taux blancs fondant à 114-115 , la 4-oyano-2.95.,6-triméthyl-pyridazone-(3) de formule :
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Exemple 21.
Avec 200 parties en volume d'acide sulfurique à 90%, on chauffe pendant 12 heures dans un bain d'huile à 1500, 20 parties en poids de 4-cya-
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no-2e5,6-triméthyl-pyridazone-(3). Après refroidissement, on verse sur 700 parties en poids de glace, règle, tout en refroidissant, le pH à 3, évapore à sec et extrait avec du chloroforme chaud. On fait recristalliser le résidu extrait au chloroforme dans peu d'alcool éthylique et obtient ainsi la 4- carboxy-2,5,6-triméthyl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 107-108 .
Exemple 22.
On chauffe pendant 10 minutes, dans un bain d'huile à 2200, 2
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parties en poids de 4-carboxy-2,5,É-triméthyl-pyridazone-(3). Après refroidissement, on fait cristalliser le résidu dans beaucoup d'éther de pétrole et obtient ainsi la 2,5,6-trim.éthy.-pridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux fondant à une température de 92 à 93 .
Exemple 23.
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A 16 parties en poids de 4-earbéthoxy-5,6-diphényl-pyridazone- (3) dissoutes dans un mélange de 50 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et de 100 parties en volume de méthanol, on ajoute progressivement 5 parties en volume de sulfate de diméthyle. La solution s'échauffe légèrement.
On chauffe ensuite cette dernière 30 minutes à 1' ébullition, évapore le solvant sous vide et agite le résidu avec de l'éther et de 1-'eau. Après séchage sur du carbonate de potassium et évaporation de l'éther, on fait recristalliser le résidu dans l'alcool et obtient ainsi
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la 2-méthyl-4-carbéthoxy-5,É-diphényl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 146-147 .
Exemples 24.
Dans un mélange de 120 parties en volume d'une solution deminormale d'hydroxyde de sodium et de 240 parties en volume d'alcool, on fait bouillir au reflux pendant trois heures, 18,4 parties en poids de 2-méthyl-
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5,6-diphényl-4-carbéthoxy-pyridazone-(3). Par refroidissement, il se forme de superbes aiguilles. On évapore à sec, dissout le résidu dans l'eau chaude et rend la solution rouge au congo à l'aide d'acide chlorhydrique. On
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fait recristalliser dans l'alcool la 2-méthyl-4-carboxY-5,6-diptiênyl-pyrida- zone-(3) de formule :
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qui s'est formée. Elle fond à 222 .
Elle peut être utilisée comme tiers solvant, par exemple de la façon suivante :
Avec 80 parties en volume d'eau, on chauffe ensemble 10 parties
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en poids de 1-phényl-2,3-dîméthyl-4-diméthylamîno-pyrazolone et 10 parties en poids de 2-mêthyl-l-carboxy-5,6-diphênyl-pyrïdazone-(3) Il se forme une solution qui reste claire même après refroidissement.
Exemple 25,
On chauffe progressivement à 220-230 , 5,5 parties en poids de
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2-méthYl-5,6-dïphényl-4-carboxy-pyrïdazone-(3) et les abandonne 30 minutes à cette température La décarboxylation est alors terminée. La 2-méthyl-5, 6-diphényl-pyridazoÉe-(3) de formule;
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Exemple 26.
A 3,9 parties en poids de 5,6-bis-(p-chloro-phényl)-4-carbé- thoxy-pyridazone-(3) dissoutes dans 10 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et 20 parties en volume de méthanol, on ajoute à chaud et en agitant 1 partie en volume de sulfate de diméthyle.
On fait encore bouillir 30 minutes, évapore à sec, agite le résidu avec de l'éther et de l'eau, fait cristalliser l'extrait éthéré dans l'alcool et
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obtient ainsi la 2-méthyl-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carbéthoxy-pyridazone- (3) de formule :
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sous la forme de cristaux fondant à lb9-170 .
Exemple 27.
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A 8,8 parties en poids de -cy'ano-5,b-dïphézryl-pyridazone-{3) dissoutes dans un mélange de 32,2 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et de 10C parties en volume d'eau, on ajoute, gout- te-à-goutte, à chaud et en agitant, 5 parties en volume de sulfate de diméthyle. Il se forme aussitôt un fort précipité jaune.
La 2-méthy1-5,6-di- phényl-4-cyano-pyridazone-(3) de formule :
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ainsi obtenue est isolée sur un entonnoir filtrant. On la fait recristalliser dans 500 parties en volume d'alcool, son point de fusion est alors de 211 à 212 .
Exemple 28.
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A 17 parties en poids de 4-acétyl-5,6-diphényl-pyridazone-(3) dissoutes dans un mélange de 60 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et de 200 parties en volume d'eau, on ajoute goutte- à-goutte, à chaud et en agitant, 10 parties en volume de sulfate de diméthyle.
On fait ensuite bouillir le mélange pendant 30 minutes. On fait recristalliser dans l'alcool le gâteau de filtration et obtient ainsi la 2-méthyl-5,6
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-diphényl y.-acétyï-prridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux fondant à 158-159 .
Exemple 29.
On fait bouillir pendant six heures, 17,6 parties en poids de
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5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carbéthoxy-pyridazone-(3) avec 300 parties en volume d'une* solution normale d'hydroxyde de sodium. On règle alors le pH de la solution à 3 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et fait cristalliser
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dans du dioxane à 50% le précipité obtenu. La 5,6-bis-(p-chlorophényl) -4-carboxy-pyridazone-(3) de formule ;
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ainsi obtenue fond, en se décomposant, à une température de 274 .
Exemple 30.
On chauffe pendant 15 minutes au bain d'huile, à une températu-
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re de 275 à 5 , 1 partie en poids de 5,6-iis-(P-cb.lorophénrL)-4 carboxy- pyridazone-(3). On fait recristalliser à deux reprises la masse fondue obtenue dans chaque fois 4 parties en volume d'alcool et 2 parties en volume d'eau. La 5,6-bis-(p-chlorophényl)-pyridazone-(3) de formule :
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ainsi obtenue fond à une température de 202 .
Exemple 31.
Dans 1000 parties en volume d'eau., on agite 295 parties en poids du dérivé bisulfitique sodique du glyoxal et ajoute lentement une solution de 99 parties en poids d'hydrazide de l'acide cyanacétique dans 1000 parties en volume d'alcool éthylique. On alcalinise à l'aide d'une solu-
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tlon décanormale d'hydroxyde de sodium et continue d'agiter pendant deux heures, tandis que la solution s'échauffe faiblement. Pour compléter la réaction, on continue d'agiter pendant une demi-heure à 60 , règle alors le pH à 3 à l'aide d'acide chlorhydrique et évapore sous vide jusqu'à dessication. On extrait le résidu au chloroforme dans un soxhlet.
Après évaporation du chloroforme, on fait recristalliser dans peu d'alcool éthylique et obtient ainsi la 4-cyano-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 184 - 185 .
Exemple. 32.
On chauffe pendant 8 heures, à 140 , 12,1 parties en poids de 4-cyano-pyridazone-(3) dans 100 parties en volume d'acide sulfurique à 85%.
Après refroidissement, on verse la solution réactionnelle sur 400 parties en poids de glace et, tout en refroidissant bien, règle le pH à 3 à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium. On évapore alors à sec et extrait le résidu avec du chloroforme chaud. Après évaporation du chloroforme on fait recristalliser le produit résiduel dans peu d'alcool éthylique bouil- lant et obtient ainsi la 4-carboxy-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 199-200 .
Exemple 33.
On chauffe à la flamme libre, dans un ballon de distillation, 1,4 parties en poids de 4-carboxy-pyridazone-(3). Par suite de la décar- boxylation, il passe un liquide qui se solidifie dans le tube descendant. On le fait cristalliser dans la ligroine bouillante et obtient la pyrida- zone- (3 ) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 103-104 . A l'air le produit prend un mol d'eau de cristallisation et le point de fusion s'abaisse à 70-73 .
Exemple 34.
Dans 50 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on dissout 12 parties en poids de 4-cyano-pyridazone-(3) et ajoute lentement, en trois portions, 13 parties en poids de sulfate de diméthyle. Il se sépare un produit cristallin que l'on essore. Par recristallisation dans la ligroine, on obtient sous la forme de cristaux blancs fondant à 130-131 , la 2-méthyl-4-cyano-pyridazone-(3) de formule : Exemple 35.
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On chauffe pendant 12, heures, dans un bain d'huile, à 150 ,
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20 parties en poids de 2-méthyl-4-cyano-pyridazone- (3) avec 200 parties en volume d'acide sulfurique à 85%.
Après refroidissement, on verse le tout sur 700 parties en poids de glace, règle, tout en refroidissant, le pH à 3, évapore à sec et extrait au chloroforme chaud. On fait recristalliser le résidu extrait au chloroforme dans peu d'alcool éthylique et obtient ainsi la 2-méthyl-4-carboxy-pyridazone- (3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 125-126 .
Exemple 36.
On chauffe pendant 10 minutes, dans un bain d'huile à 240 , 2 parties en poids de 2-méthyl-4-carboxy-pyridazone-(3). Après refroidissement, on fait cristalliser le résidu dans de l'éther de pétrole et obtient la 2-méthyl-pyridazone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs déliquescents fondant à 38-39 .
Exemple 37.
Dans 50 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde
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de sodium, on dissout 15 parties en poids de -crano-5,6-diméthyl-pyrïdazor.e -(3) et ajoute lentement, en trois portions, 15 parties en poids de sulfate de diéthyle. On laisse reposer une heure à la température ambiante et ajoute alors 15 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium.
Au bout de quatre heures, on extrait la solution réactionnelle avec 300 parties en volume de chloroforme et distille le résidu extrait au chloroforme.
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La 2-éthyl-4-ayano-5,6-diméthyl-pyridazone-(3) de formule :
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passe sous une pression de 0,1 mm à une température de 140 à 142 et cristallise dans le tube descendant du ballon de distillation. On la fait recristalliser dans l'éther de pétrole et l'obtient ainsi sous la forme de cristaux blancs fondant à 66-67 .
Exemple 38.
Dans 22 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde
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de sodium, on dissout 9 parties en poids de t cyano--phénpl-6-méthl-pyrida- zone-(3) et ajoute lentement, en trois portions, 6 parties en poids de sulfate de diméthyle. Un produit cristallin blanc se sépare que l'on essore.
Par recristallisation dans peu d'alcool éthylique bouillant, on obtient, sous la forme de cristaux blancs fondant à 187-188 , la 2,6-diméthyl-4-cyano-5-phényl-pyridazone-(3) de formule :
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Exemple 39.
On fait bouillir pendant 2 heures à reflux 10 parties en poids
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de 2-méthyl-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carbéthoxy-pyridazone-(3) avec 100 parties en volume d'une solution demi-normale d'hydroxyde de sodium et 100 parties en volume d'alcool. On évapore alors l'alcool sous vide, dilue le concentrat avec de l'eau chaude, clarifie la solution en la filtrant et provoque la précipitation dans la solution encore chaude, en agitant, avec de
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l'acide chlorhydrique dilué. On essore la 2-m.éthyL-5,6-bis-{p--chiorophényl) -4-carboxy-pyridazone-(3) de formule :
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et la fait recristalliser dans de l'alcool dilué.
Elle fond alors à 241-
Dans 20 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et 40 parties en volume de méthanol, on dissout 6,34 parties en poids de 5,6-bis-(p-chlorophényl)-pyridazone-(3). A la solution, on ajoute goutte-à-goutte, à chaud et en agitant, 2,4 parties en volume de sulfate de diméthyle et chauffe ensuite cette solution pendant 15 minutes à l'ébullition. On évapore ensuite le méthanol et agite le résidu avec de l'eau et de l'éther. Après avoir séché et évaporé la solution éthérée, la 2-méthyl-
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5,6-bîs-(p-chlorophényl)-pyrïdazone-(3) de formule :
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passe par distillation à 220 sous une pression de 0,2 mm de mercure.
Elle se présente après refroidissement sous l'aspect d'une masse blanche amorphe que l'on ne peut pas obtenir sous forme cristalline dans les solvants usuels Le composé présente un point de fusion peu net d'environ 75 .
Exemple 41.
Par chauffage pendant 15 minutes à 250 , on décarboxyle 5 parties en poids de 2-méthyl-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carboxy-pyridazone-(3) On purifie par distillation, comme décrit dans l'exemple 40, la 2-méthyl-5,
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6-bis- (p-chlorophényl)-pyridazone- (3) formée.
Exemple 1:2..
On peut traiter la ,5,6-trïméthy.-4-cyano-pyridazone-(3) décrite dans l'exemple 20, à la manière usuelle, de façon à obtenir une préparation pharmaceutique présentant par exemple la composition suivante :
100 mg de 2,5,6-triméthyl-4-cyano-pyridazone-(3)
65 mg de lactose
2 mg de gélatine
65 mg d'amidon
1 mg de stéarate de magnésium
17 mg de talc
250 mg.
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Exemple 43.
A 50 parties en volume d'une solution aqueuse à 41% de méthylglyoxal, on ajoute 150 parties en volume d'une solution à 40% d'hydrosulfite de sodium. On ajoute alors à la solution 27 parties en poids d'hydrazide de l'acide cyanacétique, règle le pH à 9-10 à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium, chauffe pendant une heure à 70 , laisse refroidir et règle le pH de la solution à 4-5 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On agite à plusieurs reprises la solution rouge arec une grande quantité de chloroforme chaud et évapore la solution chloroformique.
On extrait le résidu avec une faible quantité de benzène bouillant. Une partie se dissout facilement et après filtration précipite à nouveau par refroidissement. On fait recristalliser à plusieurs reprises le précipité dans du benzène bouillant. On obtient ainsi la 4-cyano-6-méthyl-pyridazone-
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 166-167 .
On fait recristalliser dans l'alcool éthylique la fraction difficilement soluble dans le benzène et obtient ainsi la 4-cyano-5-méthyl-pyrid- zone-(3) de formule :
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sous la forme de cristaux blancs fondant à 226-2270.
REVENDICATIONS
1) Un procédé de préparation de composés pyridazoniques, caractérisé par le fait qu'on condense, directement ou par étapes, des hydrazines portant au moins trois atomes d'hydrogène sur les atomes d'azote, avec deux composants, à savoir : a) des composés organiquesÓ-dicarbonylés ou leurs dérivés fonctionnels carbonylés réactifs, et b) des acides organiques carboxyliques dont le groupement carboné en position Ó est un groupe méthylénique réactif, ou leurs dérivés fonctionnels d'acide réactifs, la cyclisation étant opérée en présence d'agents de condensation basiques, et l'on transforme éventuellement en acides libres les composés obtenus portant un groupe carboxylique fonctionnellement modifié et/ou, si on le désire, décarboxyle des acides carboxyliques libres et/ou remplace le cas échéant,
dans les pyridazones formées, un atome d'hydrogène sur l'azote cyclique par un reste organique et/ou forme leurs sels de bases ou d'acides.
Le présent procédé peut également être caractérisé par les points suivants :
1) On fait réagir, avec des hydrazines portant au moins trois atomes d'hydrogène sur les atomes d'azote, des composés organiques Ó-dicarbonylés ou leurs dérivés fonctionnels réactifs, de manière à obtenir des monohydrazones que l'on condense avec des acides organiques carboxyliques dont le groupement carboné en position Ó est un groupe méthylénique réactif, ou bien on condense leurs dérivés fonctionnels d'acide réactifs, en présence d'agents de condensation basiques.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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It is known to obtain pyridazone- (3) compounds by reacting saturated or unsaturated Ó - keto-carboxylic acids with hydrazines and by oxidizing, where appropriate, the pyridazinones formed. This process can be illustrated by the following diagram, where R denotes a hydrogen atom or, for example, an alkyl:
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A subject of the present invention is in particular a new and advantageous process for the preparation of such compounds.
This process is characterized by the fact that one condenses, directly or in stages, hydrazines carrying at least three hydrogen atoms on the nitrogen atoms, with two components, namely: a) organic Ó -dicarbonyl compounds or their reactive carbonyl functional derivatives and b) organic carboxylic acids in which the carbon group in position Ó is a reactive methylene group, or their reactive acid functional derivatives, the cyclization being carried out in the presence of basic condensing agents.
The new process is remarkable for the fact that it allows the pyridazine nucleus to be built from three simple fragments, hence the possibility of innumerable variations as regards the substituents On the other hand, the yields are the most often very good. This process can for example be characterized by the following diagram:
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As hydrazines, use is made in particular of hydrazine proper or, for example, mono-alkylhydrazines, such as methylhydrazine, monoarylhydrazines, such as phenylhydrazine or mono-heterocyclylhydrazines, such as pyridylhydrazines, optionally in the form of their salts.
Among the organic Ó -dicarbonyl compounds, mention may be made of the Ó -diketones, such as diacetyl, benziles or pyridiles, and -ceto-aldehydes, such as alkyl- or aryl-glyoxals, for example methyl or phenyl-glyoxal, or ethanedial itself. The reactive functional carbonyl derivatives are, for example, acetals, thioacetals, ketals, thioketals, acyl derivatives, bisulfite derivatives and oximes.
The organic carboxylic acids are reacted preferably in the form of their reactive functional derivatives, in particular in the form of the lower alkanol esters. The esters are advantageously used
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in which the Ó -methylene group is activated by a carbonyl, carboxylic, carbalkoxylic group or a -CN group, for example esters of acylacetic acids, such as esters of acetyl- or benzoyl-acetic acids, esters of l cyanacetic acid or the esters of malonic acid.
It is also possible to use esters of aryl- or heterocyclyl-acetic acids, such as esters of phenylacetic acid or esters of pyridylacetic acid, esters of glycolic acid or esters of acylamino-acetic acids, like the esters of hippuric acid.
The reactions are carried out in the absence, however preferably in the presence of solvents, at room temperature or at elevated temperature, in the open air or in a closed vessel under pressure. As basic condensing agents, use is made in particular of alkaline compounds, such as hydroxides, alcoholates, hydrides, amides or compounds of hydrocarbons, of alkali or alkaline earth metals, for example those of sodium or potassium, or strong organic bases such as tertiary cyclic amines or quaternary ammonium hydroxides, for example triethylamine or trimethyl-benzyl-ammonium hydroxide.
A stepwise embodiment of the process is to conden-. The hydrazines with organic Ó-dicarbonyl compounds or their derivatives are first of all monohydrazones. In a second stage, they are reacted with the carboxylic acids or their derivatives, in the presence of condensing agents, so as to obtain a pyridazon- (3) compound, the condensing agent being able to be used immediately. or only after the formation of the corresponding acylhydrazones.
In another stepwise embodiment of the process, first of all carboxylic acid hydrazides are prepared from organic carboxylic acids of the type indicated and hydrazines; then in a second stage, these are condensed with the dicarbonyl compounds or their derivatives into pyridazon- (3) compounds, in the presence of basic condensing agents. Here too, the condensing agent can only be used after formation of the acylhydrazones.
A third possibility is to carry out the reaction in the simultaneous presence of the three reaction components and basic condensing agents. Thus, for example, to obtain 4-cyano-5,6-diphenyl-pyridazone- (3), hydrazine can be made to act directly with the cyanacetic ester and benzyl, in the presence of an agent of alkaline condensation.
If one obtains, according to the invention, compounds with a functionally modified carboxylic group, such as those with a -CN group, or an esterified carboxylic group, it is then possible to transform by hydrolysis, in a known manner, said group into a carboxylic group. free. If desired, it is possible, according to known methods, for example by heating, to decarboxylate a free carboxylic acid.
In addition, it is possible, in the pyridazones formed, and at any stage of the process, to replace a hydrogen atom on the cyclic nitrogen, by an organic residue, in particular an alkyl, preferably by reaction with esters reagents of alcohols, such as dialkyl sulfates or alkyl halides.
If the compounds obtained according to the above process contain basic or acidic groups, it is possible to obtain salts thereof, in the usual manner, with the aid of acids or bases.
The starting materials are known or can be obtained according to known methods.
The invention also extends to all the variants of the process in which one starts with a compound obtained in the form of an intermediate product at any stage of the process described, then the missing stages of the process are carried out.
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Compounds of pyridazon- (3) which carry an -ON group in position 4 have valuable pharmacological properties. These compounds have analgesic action. Thus, the compounds of formula:
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where R1 denotes a hydrogen atom, a phenyl radical or a lower alkyl radical, R2 and R denotes phenyl or lower alkyl radicals, are very particularly valuable.
Mention may be made in the first place, because of their analgesic action, of 2,5,6-trialkyl-4-cyano-pyridazones- (3) with lower alkyls, and very especially 2,5,6-trimethyl-4 -cyano-pyridazone- (3). The compounds of pyridazon- (3) corresponding to the formula:
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where R1 denotes a hydrogen atom, a phenyl radical or a lower alkyl radical, R2 a free or esterified carboxylic group or an acetyl group and where R3 and R denote phenyl radicals or lower alkyl radicals or R3 a lower alkyl radical or a hydrogen atom and R4 a hydrogen atom, can be used as intermediates for the preparation of the nitriles mentioned above, the substituents in position 4 possibly, according to known methods, for example by transformation into a carbamyl group and subsequent water separation, being transformed into the -ON group. Compounds of this formula can also be converted, according to known methods, into compounds of 4-amino-pyridazon- (3)
corresponding, among which are analgesics, anesthesia and chemotherapeutic agents.
Compounds of formula:
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or IL denotes a phenyl residue or a lower alkyl residue, the symbols Ph for phenyl residues, are further characterized by solubilizing properties. Thus, they are remarkable third-party solvents, for example for drugs of the difficult pyrazolonic series.
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It is also soluble or insoluble in water, such as 1-phenyl-2,, 3-diméihyl-4 -d1methylamino-pyrazolone. Mention should be made on this subject of 2-methyl-4carboxy-5,6-diphenyl-pyridazone - (3).
4,5,6-triphenyl-pyridazone- (3), 4-benzoyl-5,6-diphenyl-pyridazone- (3), as well as pyridazone- (3) compounds which correspond to the formula:
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or IL, R2 and R denote phenyl residues or lower alkyl residues, finally have antibacterial properties and can be used as medicaments or as disinfectants.
In the foregoing indications, the term “lower alkyl radicals” is understood to mean, for example ethyl, propyl, butyl amyl residues, however preferably methyl residues, by phenyl residues, phenyl residues which are unsubstituted or substituted, for example by atoms of 'halogen, lower alkyl or alkoxylic groups, and esterified carboxylic groups, in particular for example carboxylic groups in which the alkyl residues are of low molecular weight.
The compounds mentioned can be used as medicaments or as disinfectants in the form of preparations containing them or re-closing their salts, in admixture with a pharmaceutical carrier material, organic or inorganic, suitable for enteral, parenteral or topical application. For this purpose, substances which do not react with the new compounds are envisaged, for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gums, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterin or other known drug carriers. The pharmaceutical preparations can, for example, be presented in the form of tablets, dragees, ointments, creams or in liquid form, in the form of solutions, suspensions or emulsions.
Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts used to vary the osmotic pressure or buffers. They may also contain other therapeutically valuable substances.
These pharmaceutical preparations are prepared in a known manner.
The pyridazones- (3) unsubstituted on nitrogen are tautomers of 3-hydroxy-pyridazines. These compounds are described here arbitrarily with the pyridazonic formula.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow. In these examples, there is between each part by weight and each part by volume the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are indicated in degrees centigrade
Example 1.
10 parts by weight of benzyl are introduced into 50 parts by volume of ethyl alcohol and, while cooling with ice-cold water, 3 parts by weight of hydrazine hydrate are added. To complete the reaction, heat it for another half hour at 60, allow it to cool and drain the precipitate. The monohydrazone of benzyl is thus obtained in the form of white crystals, melting at 151.
In a solution of sodium ethoxide, prepared from 2 parts by weight of sodium and 200 parts by volume of ethyl alcohol, 10 parts by weight of benzil-monohydrazone and 10 parts by weight of diethyl malonate are introduced, then heat the mixture for three hours in a 90 ° bath. Allowed to cool, drained to separate a little impurities and the alcohol evaporated under vacuum. The residue is dissolved in a little water,
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adjust the pH of the solution to 5-6 using binormal hydrochloric acid and filter off the white precipitate formed.
After recrystalli-
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sation in boiling benzene, 4-carbethoxy-5,6-diphenyl-pyridazone- (3) of formula is obtained:
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in the form of white crystals melting at a temperature of 219-220.
Example 2.
210 parts by weight of benzyl are dissolved in 700 parts by volume of ethyl alcohol, and 103 parts by weight of phenylhydrazine are slowly added. Yellowish crystals precipitate, they are recrystallized from boiling ethyl alcohol. The benzil-monophenylhydra-zone thus obtained melts at 135.
Heated for 48 hours at reflux, in a bath at 160-170, 30 parts by weight of benzyl monophenylhydrazone with 20 parts by weight of diethyl malonate and 2 parts by weight of sodium alcoholate.
To eliminate the excess malonic ester, the reaction mixture is extracted with 250 parts by volume of petroleum ether and the undissolved precipitate is taken up in 200 parts by volume of boiling ethyl alcohol. By refroi-
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dissement, 4-carbethoxy-2,5,6-triphenylpyridazone- (3) of the formula:
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separated in the form of a yellow precipitate which, recrystallized again from boiling ethyl alcohol, melted at 184.
Example 3.
To a solution of 2.5 parts by weight of sodium in 150 parts by volume of ethyl alcohol, 23 parts by weight of benzil-monohydrazone and 16 parts by weight of ethyl acetylacetate are added. The mixture is then heated for 3 hours in a 90 ° bath, allowed to cool, a little impurities separated by draining and the filtrate evaporated in vacuo to dryness. The residue is taken up in a little water, the pH of the solution is adjusted to 5-6 using binormal hydrochloric acid. A yellow product then precipitates, it is recrystallized from boiling ethyl alcohol. We ob-
EMI5.5
thus holds 1 ..- acetyl-5,6-dipheny.-pyridazone- (3) of formula:
EMI5.6
<Desc / Clms Page number 6>
as faint yellowish crystals melting at 232-233.
Example 4 ..
In 250 parts by volume of ethyl alcohol, 2.5 parts by weight of sodium are dissolved and added, as soon as the formation of the sodium alkoxide is complete, 23 parts by weight of benzil-monohydrazone and 24 parts by weight of ethyl benzoylacetate. The mixture is then heated for three hours in a 90 ° bath. let cool, filter and evaporate. The residue is taken up in a little water and the pH of the solution is adjusted to 5 - 6. The precipitate is crystallized from a little ethyl alcohol.
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yellow tee formed and thus obtains t, .- benzoyl-, b-diphenyl pyridazone- (3) of formula:
EMI6.2
as faint yellowish crystals melting at 224-225.
Example 5.
1.25 part by weight of sodium is introduced into 200 parts by volume of ethyl alcohol. When all of the sodium has reacted, 11.5 parts by weight of benzilmonohydrazone and 7 parts by weight of ethyl cyanacetate are added, heated for three hours in a bath at 90 °, allowed to cool and the impurities formed are filtered off. The filtrate is evaporated in vacuo until desiccation, the residue is taken up in a little water and the pH of the solution is adjusted to 5 - 6. It is recrystallized from ethyl alcohol.
EMI6.3
lique the precipitate formed. This gives 4-cyano-5,6-diphenyl-pyrida- zone- (3) of formula:
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as white crystals melting at 274-275.
Example 6.
Into a solution of 90 parts by weight of methyl cyanacetate in 450 parts by volume of ethyl alcohol is introduced dropwise, while cooling by means of a mixture of ice and water, 40 parts by weight of hydrate hydrazine. The mixture is left to stand for one hour at room temperature and the hydrazide of cyanacetic acid which has precipitated in the form of white crystals melting at 115 is then filtered off.
In 150 parts by volume of ethyl alcohol, 22 parts by weight of diacetyl are dissolved and slowly added 24 parts by weight of cyanacetic acid hydrazide. The solution heats up a little and soon a white crystalline precipitate forms. after two hours, the diacetyl-mono-cyanacetyl-hydrazone of formula is filtered off:
<Desc / Clms Page number 7>
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which formed and which, after recrystallization from benzene, melts at 133 - 134.
Into a solution of 0.7 part of sodium in 50 parts by volume of ethyl alcohol, 2.5 parts by weight of diacetylmono-cyanacetylhydrazone are introduced and heated for three hours in a bath at 90. It is filtered off hot to remove the impurities, the filtrate is evaporated, the residue is taken up in a little water and the pH is adjusted to 5-6 using binormal hydrochloric acid. 4-cyano-5,6-dimethyl-pyridazone- (3) of the formula:
EMI7.2
separates, it is again crystallized from ethyl alcohol. It is thus obtained in the form of white crystals melting at 211 - 212.
Example 7.
In 200 parts by volume of ethyl alcohol, 30 parts by weight of benzoyl-acetyl are dissolved and slowly added to the solution, while cooling with a mixture of ice and water, 20 parts by weight of cyanacetic acid hydrazide. . The mixture is left to stand for two hours at room temperature and the white precipitate formed is filtered off. By recrystallization from boiling ethyl alcohol, benzoylacetyl-mono-cyanacethylhydrazone of formula is obtained:
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in the form of crystals ,! whites melting at 169 - 1700.
To a solution of sodium ethoxide, prepared from 2.3 parts by weight of sodium and 300 parts by volume of ethyl alcohol, 22 parts by weight of benzoylacetyl-mono-cyanacetylhydrazone are added, the mixture is allowed to stand a hour at room temperature and then heat it for three hours in a 90 ° bath. Allowed to cool, evaporated to dryness, taken up in a little water and the pH adjusted to 5-6 using binormal hydrochloric acid. A white precipitate forms which is recrystallized from boiling ethyl alcohol. We thus obtain the 4-
EMI7.4
cyano-5-phenyl-6-methyl-pyridazone- (3) of the formula:
<Desc / Clms Page number 8>
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in the form of white crystals melting at 199 - 200.
Example 8.
To a solution of sodium ethoxide, prepared from 4 parts by weight of sodium and 250 parts by volume of ethyl alcohol, 20 parts by weight of benzil-monohydrazone and 20 parts by weight of phenylacetic ester are added. The mixture is left to stand for one hour at room temperature and then heated for three hours in a 900 bath.
Allowed to cool, the impurities formed are filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo until desiccation and the residue is taken up in water. The pH of the aqueous solution is adjusted to 5-6 with binormal hydrochloric acid.
A white crystalline precipitate forms which is recrystallized from
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benzene. 45,6-triphenyl-pyridazone- (3) of formula
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which is thus obtained in the form of white crystals, melts at 272-273.
Example 9.
In a solution of 1 part by weight of sodium in 200 parts by volume of absolute ethyl alcohol, 9 parts by weight of benzil-monohydrazone and 10 parts of ethyl hippurate are introduced. It is then left to stand for one hour at room temperature and then heated for three hours in a 90 ° bath. After cooling, it is evaporated to dryness, the residue is extracted with water and the pH is adjusted to 5-6 with binormal hydrochloric acid. A white precipitate is thus obtained which is recrystallized from benzene. 4-Benzoylamino-5,6-di-phenyl-pyridazone- (3) of the formula:
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which thus melts at a temperature of 232 - 233.
<Desc / Clms Page number 9>
Example 10.
In a solution of 1.3 part by weight of sodium in 100 parts by volume of anhydrous ethyl alcohol, 10 parts by weight of benzyl, 7 parts by weight of ethyl cyanacetate and 2.4 parts by weight of hydrazine hydrate. Stirred for one hour at room temperature and then heated for three hours in a bath at 90. Then the impurities are filtered off, evaporated, dissolved in water, the pH is adjusted to 5 - 6 and the white precipitate formed is filtered off. After recrystallization from ethyl alcohol, a product is obtained which has a melting point of 274 to 275, identical to 4-cyano-5,6-diphenyl-pyridazone- (3) obtained according to Example 5.
Example 11.
In a solution of 9 parts by weight of cyanoacetic ester in 100 parts by volume of anhydrous ethyl alcohol, 4 parts by weight of hydrazine hydrate are introduced. Then 8 parts by weight of diacetyl and a solution prepared from 4 parts by weight of sodium and 100 parts by volume of anhydrous ethyl alcohol are added. The reaction mixture is heated, with good stirring, for 4 hours at 90 °. It is evaporated to dryness, taken up in 200 parts by volume of water, the pH is adjusted to 6-7 using binormal hydrochloric acid and the precipitate formed is filtered off.
By recrystallization from boiling ethyl alcohol, a product is obtained with a melting point of 211 to 212, identical to 4-cyano-5,6-dimethyl-pyridazone- (3) obtained according to Example 6 .
Example 12.
While stirring, 2.3 parts of sodium dissolved in 400 parts by volume of absolute ethyl alcohol, with 20 parts by weight of malonic ester and 29.3 parts by weight of p, p are heated for four hours at 90 hours. '-dichloro-benzil-monohydrazone. Evaporated to dryness and the residue dissolved in 800 parts by volume of a normal solution of sodium hydroxide. Using binormal hydrochloric acid, the pH of the solution is adjusted to 6-7 and the precipitate formed is filtered off. By recrystallization from boiling ethyl alcohol, 5,6-di- (p-chlorophenyl) -4-car-bethoxy-pyridazone- (3) of formula is obtained:
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in the form of white crystals melting at 235 - 236.
Example 13.
In 200 parts by volume of absolute ethyl alcohol, 18 parts by weight of 1,2-cyclohexanedione are dissolved, 13 parts by weight of cyanacetic acid hydrazide are added, stirred for two hours at room temperature, then added. a solution of 4 parts by weight of sodium in 200 parts by volume of absolute ethyl alcohol and heat for three hours at 90. The reaction solution is evaporated to dryness, taken up in 40c parts by volume of water and the pH is adjusted to 6-7 using binormal hydrochloric acid. A yellow product which is recrystallized from boiling ethyl alcohol precipitates.
We thus obtain 5,6-cyclohexano-4-cyanopyridazone- (3) of formula:
<Desc / Clms Page number 10>
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in the form of yellowish crystals melting at 240 - 2410.
Example14.
10 parts by weight of 9,10-phenanthrene-quinone are introduced into 500 parts by volume of absolute ethyl alcohol. To the suspension are added, with good stirring, 4.8 parts of cyanacetic acid hydrazide and 1 part by volume of piperidine, and heat for 1 hour at 90. It is filtered off while hot to separate the weak undissolved precipitate. On cooling, a yellow product is formed which is again crystallized from boiling ethyl alcohol. This gives the 5,6- (9 ', 10'-phé
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nanthréno) -4 eyano-p3rridazone- (3) of the formula:
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in the form of yellow crystals which melt at 290 on decomposition.
Example 15.
Heated for two hours in an oil bath at 110.
3 parts by weight of 4-carbethoxy-5,6-diphenyl-pyridazone- (3) with 100 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide. After cooling, while cooling well, decanormal hydrochloric acid is added so as to make the solution congo acidic. A white precipitate forms which is recrystallized from a little alcohol
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boiling ethyl. This gives i-carbox 5,6-diphenyl-pyridazone- (3) of formula:
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as white crystals which melt at 243 - 2440 when decarboxylating.
Example 16.
In 250 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide, 10 parts by weight of 4-carbethoxy-2,5,6-triphenyl-pyridazon- (3) are introduced and heated for 12 hours at boiling. The small proportion of the undissolved starting material is filtered off and concentrated to 10c volumes. A white precipitate forms which is recrystallized from ethyl alcohol. We thus obtain the sodium salt of 4-carboxy-2,5, 6-triphenyl-pyridazone- (3) of formula:
<Desc / Clms Page number 11>
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in the form of white crystals with a melting point of 285 - 286.
By dissolving the sodium salt in water and acidifying with binormal hydrochloric acid, 4-carboxy-2,5,6-triphenyl-pyridazone- (3) is precipitated which melts at 2480 and decarboxylates.
Example 17.
1 part by weight of 4-carboxy-2,5,6-triphenyl-pyridazone- (3) is heated in an open flame in a flask until gas evolution is completely terminated. The oily residue is crystallized from boiling ethyl alcohol and thus obtains 2,5,6-triphenyl-pyridazone- (3) of formula:
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as white crystals melting at 233 - 234. temple $ 1.
We heat for twelve hours at 150 (outside temperature)
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32 parts by weight of 4-cyano-5,6-dimethyl-pyridazone- (3) in 30G parts by volume of 90% sulfuric acid. After cooling, 700 parts by weight of ice are added to the reaction solution and the pH is adjusted to 3, while cooling well, using a decanormal solution of sodium hydroxide. It is then evaporated to dryness and extracted with hot chloroform.
The residue extracted with chloroform is recrystallized from a little ethyl alcohol and thus obtained 4-carboxy-5,6-dimethyl-pyridazone- (3) of formula:
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as white crystals with a melting point of 172 @ 173.
Example 19.
Heated in an oil bath to 200 1 part by weight of 4-carboXY-5,6-dimethyl-pyridazon- (3). After 10 minutes the evolution of CO 2 is complete and the residue solidifies on cooling.
By recrystallization from little ethyl alcohol, 5,6-dimethyl-pyridazone- (3) of formula is obtained:
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as white crystals melting at 220-221.
Example 20.
In 50 parts by volume of a binormal hydroxide solution
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sodium, 15 parts by weight of 4-cyano-5,6-dàmethyl-pyridazon- (3) are dissolved and slowly added, in three portions, 13 parts by weight of dimethyl sulfate. It precipitates a crystalline product which is filtered off. By re-
<Desc / Clms Page number 12>
crystallization from petroleum ether to give, in the form of crystals
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white rates melting at 114-115, 4-oyano-2.95., 6-trimethyl-pyridazone- (3) of formula:
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Example 21.
With 200 parts by volume of 90% sulfuric acid, the mixture is heated for 12 hours in an oil bath at 1500, 20 parts by weight of 4-cya-
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no-2e5,6-trimethyl-pyridazone- (3). After cooling, the mixture is poured onto 700 parts by weight of ice, the pH is adjusted to 3 while cooling, evaporated to dryness and extracted with hot chloroform. The residue extracted with chloroform is recrystallized from a little ethyl alcohol and thus obtained 4-carboxy-2,5,6-trimethyl-pyridazone- (3) of formula:
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as white crystals melting at 107-108.
Example 22.
Heat for 10 minutes in an oil bath at 2200.2
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parts by weight of 4-carboxy-2,5, E-trimethyl-pyridazon- (3). After cooling, the residue is crystallized from a lot of petroleum ether and thus obtained 2,5,6-trim.éthy.-pridazone- (3) of formula:
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in the form of crystals melting at a temperature of 92 to 93.
Example 23.
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To 16 parts by weight of 4-earbethoxy-5,6-diphenyl-pyridazone- (3) dissolved in a mixture of 50 parts by volume of a normal solution of potassium hydroxide and 100 parts by volume of methanol, there are gradually add 5 parts by volume of dimethyl sulfate. The solution heats up slightly.
The latter is then heated for 30 minutes to boiling, the solvent evaporated in vacuo and the residue stirred with ether and water. After drying over potassium carbonate and evaporating off the ether, the residue is recrystallized from alcohol and thus obtained
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2-methyl-4-carbethoxy-5, E-diphenyl-pyridazone- (3) of the formula:
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in the form of white crystals melting at 146-147.
Examples 24.
In a mixture of 120 parts by volume of an abnormal solution of sodium hydroxide and 240 parts by volume of alcohol, 18.4 parts by weight of 2-methyl- are boiled under reflux for three hours.
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5,6-Diphenyl-4-carbethoxy-pyridazone- (3). On cooling, beautiful needles are formed. Evaporated to dryness, the residue dissolved in hot water and the solution made red with congo using hydrochloric acid. We
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recrystallized in alcohol 2-methyl-4-carboxY-5,6-diptienyl-pyrida-zone- (3) of formula:
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that formed. It melts at 222.
It can be used as a third solvent, for example as follows:
With 80 parts by volume of water, 10 parts are heated together
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by weight of 1-phenyl-2,3-d-methyl-4-dimethylamino-pyrazolone and 10 parts by weight of 2-methyl-1-carboxy-5,6-diphenyl-pyridazone- (3) A solution is formed which remains clear even after cooling.
Example 25,
Gradually heated to 220-230, 5.5 parts by weight of
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2-methYl-5,6-dïphenyl-4-carboxy-pyridazone- (3) and leave them for 30 minutes at this temperature. The decarboxylation is then complete. 2-methyl-5, 6-diphenyl-pyridazoÉe- (3) of the formula;
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Example 26.
To 3.9 parts by weight of 5,6-bis- (p-chloro-phenyl) -4-carbethoxy-pyridazone- (3) dissolved in 10 parts by volume of a normal solution of potassium hydroxide and 20 parts by volume of methanol is added while hot and with stirring 1 part by volume of dimethyl sulfate.
The mixture is further boiled for 30 minutes, evaporated to dryness, the residue is stirred with ether and water, the ethereal extract is crystallized in alcohol and
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thus obtains 2-methyl-5,6-bis- (p-chlorophenyl) -4-carbethoxy-pyridazone- (3) of formula:
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in the form of crystals melting at lb9-170.
Example 27.
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A 8.8 parts by weight of -cy'ano-5, b-diphezryl-pyridazone- (3) dissolved in a mixture of 32.2 parts by volume of a normal solution of potassium hydroxide and 10C parts in volume of water is added dropwise, hot and with stirring, 5 parts by volume of dimethyl sulfate. A strong yellow precipitate immediately forms.
2-methyl-5,6-di-phenyl-4-cyano-pyridazone- (3) of the formula:
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thus obtained is isolated on a filter funnel. It is recrystallized from 500 parts by volume of alcohol, its melting point is then 211 to 212.
Example 28.
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Has 17 parts by weight of 4-acetyl-5,6-diphenyl-pyridazone- (3) dissolved in a mixture of 60 parts by volume of a normal solution of potassium hydroxide and 200 parts by volume of water, hot and with stirring, 10 parts by volume of dimethyl sulfate are added dropwise.
The mixture is then boiled for 30 minutes. The filter cake is recrystallized from alcohol and thus obtained 2-methyl-5,6
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-diphenyl y.-acetyl-prridazone- (3) of the formula:
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in the form of crystals melting at 158-159.
Example 29.
Boiled for six hours, 17.6 parts by weight of
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5,6-bis- (p-chlorophenyl) -4-carbethoxy-pyridazone- (3) with 300 parts by volume of a normal solution of sodium hydroxide. The pH of the solution is then adjusted to 3 using dilute hydrochloric acid and crystallized
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the precipitate obtained in 50% dioxane. 5,6-bis- (p-chlorophenyl) -4-carboxy-pyridazone- (3) of formula;
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thus obtained melts, decomposing, at a temperature of 274.
Example 30.
The mixture is heated for 15 minutes in an oil bath at a temperature.
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re from 275 to 5.1 part by weight of 5,6-iis- (P-cb.lorophénrL) -4 carboxy-pyridazone- (3). The melt obtained is recrystallized twice from 4 parts by volume of alcohol and 2 parts by volume of water each time. 5,6-bis- (p-chlorophenyl) -pyridazone- (3) of the formula:
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thus obtained melts at a temperature of 202.
Example 31.
In 1000 parts by volume of water, 295 parts by weight of the sodium bisulphite derivative of glyoxal are stirred and a solution of 99 parts by weight of cyanacetic acid hydrazide in 1000 parts by volume of ethyl alcohol is slowly added. It is made alkaline using a solution
<Desc / Clms Page number 15>
sodium hydroxide decanormal and continue to stir for two hours while the solution warms slightly. To complete the reaction, stirring is continued for half an hour at 60, then the pH is adjusted to 3 using hydrochloric acid and evaporated in vacuo until drying. The residue is extracted with chloroform in a soxhlet.
After evaporation of the chloroform, recrystallization is carried out in a little ethyl alcohol and thus obtains 4-cyano-pyridazone- (3) of formula:
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in the form of white crystals melting at 184 - 185.
Example. 32.
Heated for 8 hours at 140, 12.1 parts by weight of 4-cyano-pyridazon- (3) in 100 parts by volume of 85% sulfuric acid.
After cooling, the reaction solution is poured onto 400 parts by weight of ice and, while cooling well, the pH is adjusted to 3 using a decanormal solution of sodium hydroxide. It is then evaporated to dryness and the residue extracted with hot chloroform. After evaporation of the chloroform, the residual product is recrystallized from a little boiling ethyl alcohol and thus obtains 4-carboxy-pyridazon- (3) of formula:
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in the form of white crystals melting at 199-200.
Example 33.
1.4 parts by weight of 4-carboxy-pyridazon- (3) are heated over an open flame in a distillation flask. As a result of decarboxylation, a liquid passes which solidifies in the descending tube. It is crystallized in boiling ligroin and obtains the pyrida-zone- (3) of formula:
EMI15.3
as white crystals melting at 103-104. In air the product takes one mol of water of crystallization and the melting point drops to 70-73.
Example 34.
In 50 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide, 12 parts by weight of 4-cyano-pyridazon- (3) are dissolved and slowly added, in three portions, 13 parts by weight of dimethyl sulfate. A crystalline product separates which is filtered off. By recrystallization from ligroin, in the form of white crystals melting at 130-131, 2-methyl-4-cyano-pyridazon- (3) of formula is obtained: Example 35.
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It is heated for 12 hours in an oil bath at 150,
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20 parts by weight of 2-methyl-4-cyano-pyridazone- (3) with 200 parts by volume of 85% sulfuric acid.
After cooling, the whole is poured onto 700 parts by weight of ice, the pH is adjusted to 3 while cooling, evaporated to dryness and extracted with hot chloroform. The residue extracted with chloroform is recrystallized from a little ethyl alcohol and thus obtained 2-methyl-4-carboxy-pyridazone- (3) of formula:
EMI16.1
as white crystals melting at 125-126.
Example 36.
Heated for 10 minutes in an oil bath at 240, 2 parts by weight of 2-methyl-4-carboxy-pyridazon- (3). After cooling, the residue is crystallized from petroleum ether to obtain 2-methyl-pyridazon- (3) of formula:
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as deliquescent white crystals melting at 38-39.
Example 37.
In 50 parts by volume of a binormal hydroxide solution
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of sodium, 15 parts by weight of -crano-5,6-dimethyl-pyridazor.e - (3) are dissolved and slowly added, in three portions, 15 parts by weight of diethyl sulfate. It is left to stand for one hour at room temperature and then 15 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide are added.
After four hours, the reaction solution is extracted with 300 parts by volume of chloroform and the residue extracted with chloroform is distilled.
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2-ethyl-4-ayano-5,6-dimethyl-pyridazone- (3) of the formula:
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passes under a pressure of 0.1 mm at a temperature of 140 to 142 and crystallizes in the down tube of the still flask. It is recrystallized from petroleum ether and thus obtained in the form of white crystals melting at 66-67.
Example 38.
In 22 parts by volume of a binormal hydroxide solution
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sodium, 9 parts by weight of t cyano - phenpl-6-methl-pyrida-zone- (3) are dissolved and slowly added, in three portions, 6 parts by weight of dimethyl sulfate. A white crystalline product separates which is filtered off.
By recrystallization from little boiling ethyl alcohol, we obtain, in the form of white crystals melting at 187-188, 2,6-dimethyl-4-cyano-5-phenyl-pyridazone- (3) of formula:
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Example 39.
Boiled for 2 hours at reflux 10 parts by weight
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of 2-methyl-5,6-bis- (p-chlorophenyl) -4-carbethoxy-pyridazone- (3) with 100 parts by volume of a half-normal solution of sodium hydroxide and 100 parts by volume of alcohol. The alcohol is then evaporated off under vacuum, the concentrate is diluted with hot water, the solution clarified by filtering it and causes precipitation in the still hot solution, by stirring, with
EMI17.2
dilute hydrochloric acid. The 2-m.éthyL-5,6-bis- {p - chiorophenyl) -4-carboxy-pyridazone- (3) of formula:
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and recrystallized from dilute alcohol.
It then melts at 241-
In 20 parts by volume of a normal solution of potassium hydroxide and 40 parts by volume of methanol, 6.34 parts by weight of 5,6-bis- (p-chlorophenyl) -pyridazone- (3) are dissolved. To the solution is added dropwise, while hot and with stirring, 2.4 parts by volume of dimethyl sulfate and then this solution is heated for 15 minutes at the boil. The methanol is then evaporated off and the residue stirred with water and ether. After drying and evaporating the ethereal solution, 2-methyl-
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5,6-bis- (p-chlorophenyl) -pyridazone- (3) of the formula:
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passes by distillation at 220 under a pressure of 0.2 mm Hg.
After cooling, it appears as an amorphous white mass which cannot be obtained in crystalline form in the usual solvents. The compound has a faint melting point of about 75.
Example 41.
By heating for 15 minutes at 250, 5 parts by weight of 2-methyl-5,6-bis- (p-chlorophenyl) -4-carboxy-pyridazon- (3) are decarboxylated by distillation, as described in example 40, 2-methyl-5,
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6-bis- (p-chlorophenyl) -pyridazone- (3) formed.
Example 1: 2 ..
The, 5,6-trimethyl-4-cyano-pyridazone- (3) described in Example 20 can be treated in the usual manner, so as to obtain a pharmaceutical preparation having, for example, the following composition:
100 mg 2,5,6-trimethyl-4-cyano-pyridazone- (3)
65 mg lactose
2 mg of gelatin
65 mg of starch
1 mg of magnesium stearate
17 mg talc
250 mg.
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Example 43.
To 50 parts by volume of a 41% aqueous solution of methylglyoxal, 150 parts by volume of a 40% solution of sodium hydrosulfite are added. 27 parts by weight of cyanacetic acid hydrazide are then added to the solution, the pH is adjusted to 9-10 using a decanormal solution of sodium hydroxide, heated for one hour at 70, allowed to cool and adjust the pH of the solution to 4-5 using concentrated hydrochloric acid. The red solution is repeatedly stirred with a large quantity of hot chloroform and the chloroform solution evaporated.
The residue is extracted with a small amount of boiling benzene. A part dissolves easily and after filtration precipitates again by cooling. The precipitate is recrystallized several times from boiling benzene. This gives 4-cyano-6-methyl-pyridazone-
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in the form of white crystals melting at 166-167.
The fraction which is hardly soluble in benzene is recrystallized from ethyl alcohol and thus obtains 4-cyano-5-methyl-pyrid-zone- (3) of formula:
EMI18.2
as white crystals melting at 226-2270.
CLAIMS
1) A process for the preparation of pyridazonic compounds, characterized by the fact that one condenses, directly or in stages, hydrazines bearing at least three hydrogen atoms on the nitrogen atoms, with two components, namely: a) organic Ó-dicarbonyl compounds or their reactive carbonyl functional derivatives, and b) organic carboxylic acids in which the carbon group in position Ó is a reactive methylene group, or their reactive acid functional derivatives, the cyclization being carried out in the presence of agents basic condensation, and the compounds obtained carrying a functionally modified carboxylic group are optionally converted into free acids and / or, if desired, decarboxylated free carboxylic acids and / or replaced where appropriate,
in the pyridazones formed, a hydrogen atom on the cyclic nitrogen with an organic residue and / or forms their salts of bases or of acids.
The present process can also be characterized by the following points:
1) Is reacted with hydrazines bearing at least three hydrogen atoms on the nitrogen atoms, Ó-dicarbonyl organic compounds or their reactive functional derivatives, so as to obtain monohydrazones which are condensed with acids organic carboxylic acids in which the carbon group in position Ó is a reactive methylene group, or their reactive functional acid derivatives are condensed in the presence of basic condensing agents.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.