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"Procédé de préparation de dérivés de phtalimides."
Dans une demande de brevet antérieure, on a déjà proposé, cornue composés ayant d'intéressantes propriétés anal- gésiques et antiphlogistiques, des imiaes d'aciaes dicar@oxyli- ques aromatiques, répondant à la formule générale 1 annexée (dans laquelle X représente un reste aromatique bivalent qui peut por- ter des atomes d'halogènes comme substituants, Y un groupe alcoyl-- nique contenant au plus 4 atomes de caroone et R1 et R2 des groupes alcoyliques, cycloalcoyliques ou aralcoyliques, les groupes alcoyliques étant à bas poids moléculaire, ou bien
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forment ensemble et avec l'atome d'azote lereste a'un cycle saturé à 5 ou 6 membres,
l'un ces symboles R1 etR2 pouvant également représenter l'nydrogène) ainsi que les sels ce ces imiaes.
Or, la aemnceresse a trouvé que les dérives de phta- limides réponaant à la formule générale 2 annexée (aans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un halogène, un groupe hyaroxylique
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ou alcôylique, R 2 et R3 chacun un atome d'hycrogéne ou un reste alcoylique à bas polds ...oléculaire et Il 4 et R- des restes alcoyli- ques ou aralcoyliques ou forment ensemble avec l'azote le reste
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d'un cycle saturé à 5 ou b memores) se a1stinc;uent ÉGa...et:lent par ae bonnes propriétés analgésiques ainsi que par aes proprié- tés antiphlogistiques.
La présente invention a pour objet la préparation de ces composés par réaction, de maniere connue, ae dérivés acyli- ques du N-phényl-phtalimide réponaant à la formule générale 3
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annexée (dans laquelle Rl et Ft2 ont les s1gniîcaions aonnees ci-avant) avec le formaldéhyde ou des suustances libérant au
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formaldéhyde et une amine secondaire de formule IF an::exée (cans laquelle les restes Rli et R5 ont les significations c-.vant) ou bien d'acylanilines de lormule genérale annexée (R2' K3' Ill et R5 ayant les significations indiquées) avec des cices phta- liques de formule générale 6 annexée (R1 ayant la signification indiquée) ou avec leurs dérivés réactifs.
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Comme dérivés acyliques du â-ph6nyl-phtalimide appro- priés à la condensation avec le formaldéhyde et une amine secon- daire, on mentionnera, par exemple : la 2-, 3- ou 4-phtalimido acétophénone, la 4-phtalimido-propiophénone, la 4-phtalimido-
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butyrophénone, la 3-Phtalimido-v lérophénone, la lk-phtalimîdo- iso-valérophénone, la 1.-(3-hloro-phtalimdo)-acétophénone, la iy-(3-hydroxy-pniàlimido)-acétophénone, 1a 4-(4-chloro-pntali!,iiao)- acétophénone, la 3-(t-meLhoxy-phtülimido)-propiophénona.
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Comme aminés secondaire a,:-propriées . la condensation ür;¯c le formaldéhyde ou des suostances libérant au .or:1 ...I.cér.Yd.e et les aerivés é1cyliques àu N-phenyl-phialisice, on n.entiunne- ra : la c.iwéthyléiU!1ne, la aiéthylG.Mine, la di-see.-butyiamine la pyrrolicine, la rnorpholine, la pipériaine, la 2-m=inyl-pipé- ridine, la dibenzylapine, la ciphénj-1-échylé=nine, la benz)rl-,lé- tnylamine.
Comme acyl-anilines contenant un reste acylique à substituants basiques que l'un peut utiliser pour la réaction avec des cérivés réactifs ce l'acide phtalique, on mentionnera par exemple: la 4-amino- 3 -diméthylamino-propiophénone, la
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4-amino-/- -pipériaino-pr opiophénone, la 3-amino-K -mëthyl- 1 Í7 - d.iéhylal:1ino-propiophénone, la 4-ataino- /15 -pipéridino-butyrophé- none, la 2-amino- /3 -morpholino-valérophénone, la l.-amino- 1- (2-métnyl-pipériaino)- X -éthyl-caprophénone.
Comme dérives réactifs ae l'acide phtalique que l'on peut faire réagir avec des dérivés d'aniline aminoacylés dans le noyau phénylique, conviennent, par exemple: l'anhydride de l'acide phtallque, l'anhydride de l'acide 4-hydroxy-phtalique, les anhydrides d'acides phtaliques halogènes, par exemple l'anhy-
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dride ce l'acide 4-chloro-phtaxique, le dichlorure ae l'acide 3-méthoxy-phtdïioue, le dichlorure ce l'acide 3-chloro-phtaliqne, l'ester diméthylique ce l'acide 2j.-éthoxy-phtalique, l'ester dié- thylique ae 1'acide 4-éthoxy-phtalique, l'ester dibutylique de l'acice 3-màtnoxy-phtalique, l'ester dipropylique de l'acide 3-chlorophtalique.
On effectue la conoensation des dérivés acyliques au N-phényl-phtalimide avec le formaldényde ou des substances libé-
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rant àu i'ori,ialdéhyàejtels que le paraformaldéhyde,et une amine seconcaire aans les conditions connues pour la réaction ce Mannich. Il s'est révélé avantageux d'utiliser l'acice acétique glacial comme solvant et le formaldéhyde sous la forme de para- formaldéhyde facile à manipuler en exces. un utilise avantageu-
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sement l'amine secondaire sous .la l'orme d'un halohydrate, de sorte que l'on ootient directement l'halohydrate au produit de condensation.
On procède utilement en mélangeant les composantes réactionnelles dans de l'acide acétique glacial et en agitant le mélange pendant quelques heures à une température modérément élevée, de préférence entre 80 et 120 . Il est parfois avanta- geux d'ajoucer le formaldéhyde en plusieurs fois au cours de la réaction. Les produits réactionnels cristallisent sous forme d'halohydrates après refroidissement ae la solution reactionnelle parfois seulement après concentration de la solution, dans quel- ques cas cependant après addition d'alcool et n'éther; on les purifie de la manière usuelle, par recrista.Lisation aans un solvant approprié, par exemple dans l'aciae acétique glacial, l'alcool ou l'eau.
La réaction d'acyl-anilines contenant un res- te acylique à substitu,nts basiques avec l'acide phtalique ou des dérivés réactifs de l'acide phtalique se fait selon les mé- thodes connues. On utilise l'acide phtalique libre ou ses déri- vés réactifs, de prét'érence les anhydrides d'aciae correspondants qui, lors du chauffage avec le dérivé d'aniline à des tempéra- tures généralement supérieures à 100 , se transforment avec éli- mination d'eau en phtalimides corresponaants. Un autre mode opéra. toire particulièrement favorable pour la réalisation du proceaé objet de l'invention consiste à faire bouillir à reflux l'aniline aminoacylée sous la @orme de son chlorhydrate avec un anhydride de l'acide phtalique aans de l'acide acétique glacial.
Le plus souvent, la réaction est terminée au bout d'environ 2 heures.
On isole les proauits de réaction directement sous la forme des chlorhydrates. On peut naturellement opérer aussi en préparant d'abord l'amide-acide phtalique correspondant par réaction de l'aniline amino-acylée libre avec l'anhydrice phtalique aans l'alcool, l'acétone, le dioxane, la diméthylformiamide, etc, à une température en général inf@rieure à 100 et en effectuant
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ensuite la cyclisation en phtalimide à une température supé- rieure à 100 , avantageusement par ébullition dans de l'acide acétique cristallisable.
Les produits de l'invention, présents dans la solution réactionnelle sous la forme d'acétates, peuvent être isolés sous cet état par évaporation de la soutien ou peu- vent être transformés de la manière usuelle avec d'autres aci- des organiques ou minéraux, en sels correspondants. Comme acides organiques, on pourra choisir par exemple les acides alonique, propionique, lactique, succinique, tartrique, maléique, fumari- que, citrique, malique, salicylique, hydroxy-éthane-suli'onique,
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acéturique, éthylène-diamine-tétracétique; comme acides miné- raux, par exemple des acides halohydriquea tels que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, les acides sulfurique, phospho- rique et amido-sulfonique.
Les nouveaux composés obtenus selon le procédé de l'in- vention sont des médicaments précieux qui se distinguent, notam- ment, par de bonnes propriétés antiphlogistiques, mais en par- ticulier par leurs bonnes propriétés analgésiques. Par exemple, le chlorhydrate de 4-Phtalimido- -pipéridino-propiophénone montre un effet analgésique deux fois supérieur à celui de la diméthylamino-phényldiméthyl-pyrazolone. Si l'on détermine l'analgésie sur la souris selon la méthode de Wolff, Hardy et Goodell (voir J. of chim.
Investigation, tome 19, pages 649 et 659 (1940) et tome 20, page 63 (1941), en administrant une dose de 40 milligramme/Kg par voie sous-cutanée, on observe une aug- mentation considérable de la durée d'action, tandis qu'avec une dose de 50 miiligrammes/kg, toujours par voie sous-cutanée, on observe une suppression complète de la douleur. Adminitré par voie buccale, le composé exerce également une action anal- gésique excellente à la dose de 100 milligrammes/kg. On observe déjà une action antiphlogistique chez le rat avec 50 milligrammes kilogramme.
Pour faire des préparations pharmaceutiques, on peut utiliser les produits tels quels ou, dans bien des cas,
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plus favorablement sous forme de leurs sels, éventuellement en leur ajoutant des véhicules usuels en pharmacie, par exemple de l'amidon, du lactose, de l'adragante, du stéarate de magnésium, etc. On peut les administrer par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, gouttes, suppositoires, ou à partir d'ampoules. La voie d'administration préférée est la voie buccale.
Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1
On agite pendant 2 heures, à 90 , 53 gr de 4-phtalimido- acétophénone, 60 gr de chlorhydrate de pipéridine et 10 gr de paraformaldéhyde avec 400 cm3 d'acide acétique glacial,puis on ajoute encore 10 gr de paraformaldéhyde et on poursuit l'agi- tation pendant 1 heure 1/2 à la même température. On refroidit ensuite la solution réactionnelle et, après addition de 100 cm3 d'alcool et 1 litre d'éther, on obtient 61,5 gr du chlorhydrate de 4-phtalimido- -pipéridino-propiophénone qui, après recris- tallisation dans de l'eau, fond à 228-229 .
EXEMPLE 2
Un fait bouillir à reflux, pendant 3 heures, 53 gr de 4-phtalimido-acétophénone, 30 gr de chlorhydrate de pyrrolidine et 9 gr de paraformaldéhyde dans 200 cm3 d'acide acétique gla- cial. Par refroidissement de la solution réactionnelle, il cris- tallise 50 gr de chlorhydrate de la 4-phtalimido-ss -pyrrolidi- no-propiophénone qui fond à 227 après recristallisation dans de l'alcool et de l'eau.
EXEMPLE 3
Dans 500 cm3 d'acide acétique glacial, on introduit, en agitant, à 90 , 56 gr de 4-phtalimido-propiophénone avec 60 gr de chlorhydrate de pipéridine et 10 gr de paraformaldéhyde jusqu'à obtention d'une solution limpide (environ 30 minutes).
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On ajoute encore une fois 10 gr de paraformaldéhyde et on agite pendant 2 heures à 85"-90 . On concentre la solution réactionel- le à la moitié de son volume sous pression réduite et on laisse refroidir. On obtient 66,4 gr de chlorhydrate de 4-phtalimido- n-méthyl-3-pipéridino-propiophénone que l'on fait recris- talliser dans de l'eau. Le point de fusion est de 205.- 206 .
EXEMPLE 4
On agite pendant 30 minutes, à 90 , 53 gr de 4-phtali- mido-acétophénone, 60 gr de chlorhydrate de diéthylamine et 10 gr de paraformaldéhyde dans 500 cm3 d'acide acétique glacial puis on ajoute encore 10 gr de paraformaldéhyde. Après avoir agité pendant encore 2 heures à environ 90 , on chasse par dis- tillation 250 cm3 d'acide acétique glacial, sous le vide d'une trompe à eau. Lors du refroidissement, il cristallise de la solution réactionnelle 35,7 gr de chlorhydrate de 4-phtalimido- ss-diéthylamino-propipophénone, dont le point de fusion est de 200-202 après recristallisation dans de l'acide acétique gla- cial.
Si l'on utilise 60 gr de chlorhydrate de mopholine au lieu du chlorhydrate de diéthylamine, on.obtient de façon ana- logue le chlorhydrate de 4-phtalimido-3-morpholino- propiophénone fondant à 220-221 .
EXEMPLE 5
On agite pendant 2 heures 1/2, à 90-95 , un mélange de 53 gr de 3-phtalimido-acétophénone, 60 gr de chlorhydrate de pipéridine et 10 gr de paraformaldéhyde dans 400 cm3 d'acide acétique glacial. En refroidissant la solution réactionnelle, on obtient le chlorhydrate de 3-phtalimido- -pipéridinc-pro- piophénone (53,3 gr) qui fond à 220 après recristallisation dans de l'eau.
EXEMPLE 6
On chauffe à reflux, pendant 2 heures, 15 gr du dichlor-
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hydrate de la 4-amino- 6-pipéridino-propiophénone et 7,5 gr d'anhydride phtalique dans 100 cm3 d'aciae acétique glacial.
Lors du refroidissement, il cristallise 9,3 gr d'un sel idenzi- que au cblorhydrate de 4-phtalimido-. -pipéridino-propiophéno- ne ootenu selon l'exemple 1. Si, au lieu du dichlorhyarate de la 4-amino-ss -pipéridino-propiophénone, on utilise le mono- chlorhydrate correspondant, on obtient le chlorhydrate de 4-
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phtalimido- -pipéridino -pro pioph énone avec un rendement d'en- viron 90 de ce qu'indique la théorie.
EXEMPLE 7
On agige pendant 2 heures, à environ 90 , 60 gr de 4- (4-chloro-phtalimido)-acétophénone, 60 gr de chlorhydrate de pipéridine et 10 gr de paraformaldéhyde dans 750 cm3 d'acide acétique glacial. Après refroidissement, on obtient 64 gr de
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chlorhydrate de h-(4-chloro-phtalimido)- -pipéridino-propio- phénone qui fond à 232-234 après recristallisation dans de l'acide acétique glacial.
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"Process for the preparation of phthalimide derivatives."
In a previous patent application, compounds having interesting analgesic and antiphlogistic properties have already been proposed, of aromatic dicaroxyl aciaes, corresponding to the appended general formula 1 (in which X represents a divalent aromatic residue which may have halogen atoms as substituents, Y an alkyl group containing at most 4 caroone atoms and R1 and R2 alkyl, cycloalkyl or aralkyl groups, the alkyl groups being of low molecular weight , or
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form together and with the nitrogen atom the remainder of a saturated ring with 5 or 6 members,
one of these symbols R1 and R2 can also represent hydrogen) as well as the salts of these imiaes.
However, the aemnceresse has found that the derivatives of phtha-limides corresponding to the appended general formula 2 (in which R1 represents hydrogen or a halogen, a hyaroxylic group
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or alkyl, R 2 and R3 each a hycrogen atom or a low-weight ... olecular alkyl residue and II 4 and R- alkyl or aralkyl residues or together with nitrogen form the remainder
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of a saturated cycle at 5 or b memores) is steadfast ... and slow by ae good analgesic properties as well as by its antiphlogistic properties.
The present invention relates to the preparation of these compounds by reaction, in a known manner, ae acylic derivatives of N-phenyl-phthalimide corresponding to the general formula 3
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annexed (in which Rl and Ft2 have the aonnees s1gniîcaions above) with formaldehyde or suustances releasing at
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formaldehyde and a secondary amine of formula IF an :: exée (in which the residues Rli and R5 have the meanings c-.vant) or else acylanilines of the annexed general formula (R2 'K3' III and R5 having the meanings indicated) with phthalic agents of general formula 6 appended hereto (R1 having the meaning indicated) or with their reactive derivatives.
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As acyl derivatives of α-phenyl-phthalimide suitable for condensation with formaldehyde and a secondary amine, there may be mentioned, for example: 2-, 3- or 4-phthalimido acetophenone, 4-phthalimido-propiophenone, 4-phthalimido-
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butyrophenone, 3-Phthalimido-v lerophenone, lk-phthalimido-iso-valerophenone, 1 .- (3-hloro-phthalimdo) -acetophenone, iy- (3-hydroxy-pniàlimido) -acetophenone, 1a 4- ( 4-chloro-pntali !, iiao) - acetophenone, 3- (t-meLhoxy-phtülimido) -propiophenona.
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As secondary amines a,: - properties. the condensation ür; ¯c formaldehyde or suostances releasing to .or: 1 ... I.cér.Yd.e and the é1cylic aerifs to N-phenyl-phialisice, we n.entiunne- will: the c.iwethyléiU! 1ne, aiethylG.Mine, di-see.-butyiamine, pyrrolicine, morpholine, piperaine, 2-m = inyl-piperidine, dibenzylapine, ciphenj-1-echyle = nine, benz) rl -, l-tnylamine.
As acyl-anilines containing a basic-substituted acyl residue which one can use for the reaction with reactive cereals such as phthalic acid, there may be mentioned, for example: 4-amino-3 -dimethylamino-propiophenone,
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4-amino - / - -piperaino-pr opiophenone, 3-amino-K -mëthyl- 1 Í7 - d.iéhylal: 1ino-propiophenone, 4-ataino- / 15 -piperidino-butyrophenone, 2-amino - / 3 -morpholino-valerophenone, l.-amino- 1- (2-metnyl-pipériaino) - X -ethyl-caprophenone.
Suitable reactive derivatives of phthalic acid, which can be reacted with aminoacylated aniline derivatives in the phenyl ring, are, for example: phthalic acid anhydride, 4- acid anhydride hydroxy-phthalic, halogenated phthalic acid anhydrides, for example anhy-
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dride this 4-chloro-phtaxic acid, dichloride of 3-methoxy-phthalic acid, dichloride of 3-chloro-phthalic acid, dimethyl ester of 2j.-ethoxy-phthalic acid, 4-ethoxy-phthalic acid diethyl ester, 3-methyloxyphthalic acid dibutyl ester, 3-chlorophthalic acid dipropyl ester.
The conoensation of the acyl derivatives with N-phenyl-phthalimide is carried out with formaldenyde or substances released.
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rant au i'ori, ialdehyàejt such as paraformaldehyde, and a secondary amine aans the conditions known for the reaction this Mannich. It has been found to be advantageous to use glacial acetic acid as a solvent and formaldehyde in the form of easy-to-handle para-formaldehyde in excess. an advantageous use
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Sement the secondary amine under .la elm of a hydrohalic acid, so that the halohydrate is directly ootient to the condensation product.
This is usefully carried out by mixing the reaction components in glacial acetic acid and stirring the mixture for a few hours at a moderately high temperature, preferably between 80 and 120. It is sometimes advantageous to add formaldehyde several times during the reaction. The reaction products crystallize in the form of halohydrates after cooling the reaction solution sometimes only after concentration of the solution, in some cases however after addition of alcohol and ether; they are purified in the usual manner, by recrystallization in a suitable solvent, for example in glacial acetic acid, alcohol or water.
The reaction of acyl-anilines containing a basic substituted acyl residue with phthalic acid or reactive derivatives of phthalic acid takes place according to known methods. Free phthalic acid or its reactive derivatives are used, preferably the corresponding aciae anhydrides which, on heating with the aniline derivative at temperatures generally above 100, transform with elution. mination of water in corresponaants phthalimides. Another opera mode. Particularly favorable for carrying out the process which is the subject of the invention consists in boiling the aminoacylated aniline under reflux in the form of its hydrochloride with a phthalic acid anhydride in glacial acetic acid.
Most often, the reaction is complete after about 2 hours.
The reaction products are isolated directly in the form of the hydrochlorides. It is of course also possible to operate by first preparing the corresponding amide-phthalic acid by reaction of the free amino-acylated aniline with the phthalic anhydride in alcohol, acetone, dioxane, dimethylformiamide, etc. temperature generally lower than 100 and carrying out
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then cyclization to phthalimide at a temperature above 100, preferably by boiling in crystallizable acetic acid.
The products of the invention, present in the reaction solution in the form of acetates, can be isolated in this state by evaporation of the support or can be transformed in the usual manner with other organic or inorganic acids. , in corresponding salts. As organic acids, it is possible to choose, for example, alonic, propionic, lactic, succinic, tartaric, maleic, fumaric, citric, malic, salicylic, hydroxy-ethane-suli'onic,
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aceturic, ethylenediaminetetraacetic; as mineral acids, for example hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric, phosphoric and amidosulfonic acids.
The new compounds obtained according to the process of the invention are valuable medicaments which are distinguished, in particular, by good antiphlogistic properties, but in particular by their good analgesic properties. For example, 4-Phthalimido- -piperidino-propiophenone hydrochloride shows an analgesic effect twice as high as that of dimethylamino-phenyldimethyl-pyrazolone. If analgesia is determined in mice according to the method of Wolff, Hardy and Goodell (see J. of chim.
Investigation, volume 19, pages 649 and 659 (1940) and volume 20, page 63 (1941), by administering a dose of 40 milligram / kg by the subcutaneous route, a considerable increase in the duration of action is observed. , while with a dose of 50 miiligrams / kg, still by the subcutaneous route, a complete suppression of the pain is observed. Administered orally, the compound also exerts excellent analgesic action at a dose of 100 milligrams / kg. An antiphlogistic action is already observed in rats with 50 milligrams kilogram.
To make pharmaceutical preparations, the products can be used as is or, in many cases,
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more favorably in the form of their salts, optionally by adding to them the usual pharmaceutical vehicles, for example starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, etc. They can be administered, for example, in the form of tablets, dragees, capsules, drops, suppositories, or from ampoules. The preferred route of administration is the buccal route.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
EXAMPLE 1
Stirred for 2 hours at 90.53 g of 4-phthalimidoacetophenone, 60 g of piperidine hydrochloride and 10 g of paraformaldehyde with 400 cm3 of glacial acetic acid, then another 10 g of paraformaldehyde are added and the process is continued. stirring for 1 1/2 hours at the same temperature. The reaction solution is then cooled and, after addition of 100 cm 3 of alcohol and 1 liter of ether, 61.5 g of 4-phthalimido- -piperidino-propiophenone hydrochloride are obtained which, after recrystallization from water. water, melts at 228-229.
EXAMPLE 2
One boils under reflux, for 3 hours, 53 g of 4-phthalimido-acetophenone, 30 g of pyrrolidine hydrochloride and 9 g of paraformaldehyde in 200 cm3 of glacial acetic acid. On cooling the reaction solution, it crystallizes 50 g of 4-phthalimido-ss -pyrrolidino-propiophenone hydrochloride, which melts at 227 after recrystallization from alcohol and water.
EXAMPLE 3
In 500 cm3 of glacial acetic acid, 90.56 g of 4-phthalimido-propiophenone are introduced, while stirring, with 60 g of piperidine hydrochloride and 10 g of paraformaldehyde, until a clear solution is obtained (about 30 minutes).
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10 g of paraformaldehyde are added once again and the mixture is stirred for 2 hours at 85 ° -90. The reaction solution is concentrated to half its volume under reduced pressure and allowed to cool. 66.4 g of hydrochloride are obtained. of 4-phthalimido-n-methyl-3-piperidino-propiophenone which is recrystallized from water The melting point is 205-206.
EXAMPLE 4
Stirred for 30 minutes at 90.53 g of 4-phthalimido-acetophenone, 60 g of diethylamine hydrochloride and 10 g of paraformaldehyde in 500 cm3 of glacial acetic acid then another 10 g of paraformaldehyde are added. After stirring for a further 2 hours at about 90 minutes, 250 cm3 of glacial acetic acid are distilled off under a water pump vacuum. On cooling, it crystallizes from the reaction solution 35.7 g of 4-phthalimidos-diethylamino-propipophenone hydrochloride, the melting point of which is 200-202 after recrystallization in ice acetic acid.
If 60 g of mopholine hydrochloride is used instead of diethylamine hydrochloride, the result is similarly 4-phthalimido-3-morpholino-propiophenone hydrochloride, melting at 220-221.
EXAMPLE 5
Stirred for 2 1/2 hours at 90-95, a mixture of 53 g of 3-phthalimido-acetophenone, 60 g of piperidine hydrochloride and 10 g of paraformaldehyde in 400 cm3 of glacial acetic acid. By cooling the reaction solution, 3-phthalimido- -piperidinc-propiophenone hydrochloride is obtained (53.3 g) which melts at 220 after recrystallization from water.
EXAMPLE 6
15 g of dichloride are heated at reflux for 2 hours.
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hydrate of 4-amino-6-piperidino-propiophenone and 7.5 g of phthalic anhydride in 100 cm3 of glacial acetic aciae.
On cooling, it crystallizes 9.3 g of an idenzic salt with 4-phthalimido- hydrochloride. -piperidino-propiophénone ootenu according to Example 1. If, instead of 4-amino-ss -piperidino-propiophenone dichlorhyarate, the corresponding monohydrochloride is used, the hydrochloride of 4- is obtained.
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phthalimido- -piperidino -pro piophenone with a yield of about 90 of what theory indicates.
EXAMPLE 7
Stirred for 2 hours at approximately 90.60 g of 4- (4-chloro-phthalimido) -acetophenone, 60 g of piperidine hydrochloride and 10 g of paraformaldehyde in 750 cm3 of glacial acetic acid. After cooling, 64 g of
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h- (4-Chloro-phthalimido) - -piperidino-propiophenone hydrochloride which melts at 232-234 after recrystallization from glacial acetic acid.