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Suivant, par exemple, le brevet norvégien ? 80663, il est connu que les dérivés d'acide sulfamido-benzoique de formule générale
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où R et RI représentent des radicaux alcoyles, possédant ensemble au minimum 5 et au maximum 8 atomes de carbone', bloquent les canaux des reins. Par suite de ce blocage, la sécrétion de certains produits de valeur au point de vue thérapeutique, comme par exemple la pénicilline, les sulfonamides et l'acide para-
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aminobenzoïque, est retardée. De la sorte, ces produits ennoblissent le sang, représentent une sérieuse économie et sont administrés plus simplement.
La présente invention a pour objet la préparation d'esters d'acides alcoyle sulfamido-benzoiques de formule générale
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où R et R' sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles, possédant ensemble au minimum 4 et au maximum 10 atomes de car- bone, et 'ou R1 et R2 représentent chacun soit un groupe hydro- gène, un radical alcoyle, un radical cyclohexyle ou un radical benzyle ; dans cette formule également, R1 et R2 peuvent repré- senter, avec l'azote, un noyau de pipéridine ou de morpholine. n est égal à 2 ou 3.
Il a été prouvé que ces composés pouvaient bloquer les canaux, comme dit plus haut, avec au moins les mêmes résultats que ceux obtenus avec les acides utilisés pour former les composés suivant la présente invention. Les composés forment, avec la pénicilline, des sels qui se dissolvent très difficilement.
Les composés en question peuvent être obtenus suivant la méthode connue, pour être utilisés dans la préparation d'esters supérieurs. Toutefois, il est préférable d'effectuer cette pré- paration en rééstérifiant un ester alcoyle inférieur en présen- ce de sodium comme catalyseur et avec un excès d'alcool amino à poids moléculaire élevé, en faisant réagir un chlorure d'aci- de avec un alcool ou encore, en faisant réagir un sel d'un acide et un composé halogéné d'un alcool amino.'Une autre métho- de synthétique' consiste à traiter le dichlorure de l'acide p- sulfobenzoique, tout d'abord avec une quantité équivalente d'al- cool amino, pour ensuite terminer en aminant le radical sulfo-
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chlorure avec l'amine alcoyle désirée.
Par suite de la différer, ce de vitesse de réaction des deux atomes fonctionnels de chlo- re, on obtiendra d'abord la liaison ester et ensuite la liaison amide.
La présente invention est illustrée par les exemples sui- vants : Exemple 1.
On réestérifie 299 parties en poids d'ester méthylique d'acide p-di-n-propylsulfamido-benzoïque avec 570 parties en poids de cyclohexylaminoéthanol, en présence de sodium comme catalyseur. Après un traitement de 3 heures à 90 sous vide, on sépare l'excédent decyclohexylaminoéthanol,'par distillation
On dissout le restant dans de l'eau et on extrait avec de l'é- ther. Après reprécipitation et purification du carbone, on ob- tient l'ester cyclohexyléthyle d'acide p-di-n-propyl-sulfamido- benzoïque.
Exemple 2.
On chlore 285 parties en poids d'acide p-di-n-propyl- sulfamido-benzoïque avec 800 parties en poids de chlorure de tionyle, à 80 , pendant 1 heure. L'excès de chlorure de tionyle est séparé par distillation sous vide et le résidu, se compo- sant de chlorure d'acide, est dissous dans 250 ce de chloro- forme. 143 parties en poids de cyclohexylaminoéthanol, dissoute dans 200 ce de chloroforme, sont saturées par de l'acide chlor- hydrique gazeux anhydre et ajoutées à la solution de chlorure d'acide. Au cours de l'addition, la température peut atteindre
40 . On maintient ensuite la température à 40 , pendant 48 heu- res. Puis, on refroidit la solution, on ajoute de l'eau et on libère l'ester avec de l'ammoniac.
L'ester se dissout alors dans le chloroforme, qui se sépare ; sèche cet ester avec du sulfate de sodium et on sépare le chloroforme par distillation sous vide. La base obtenue est purifiée par reprécipitation.
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Elle consiste en un ester cycïonexyléthyle d'acide p-di-n- propylsulfamido-benzoïque.
Exemple 3.
On chlore 240 parties en poids d'acide p-sulfopotasso- benzoïque, en suspension dans du toluol, avec 166 parties en poids de pentachlorure de phosphore, à 90 , pendant 1 heure.
'On fait ensuite réagir la solution de dichlorure avec une quan- tité équivalente d'hydrochlorure de cyclohexylamino-éthanol, dans du toluol. Après 48 heures à 40 , le mélange réactionnel est refroidi avec de la glace et l'on ajoute de l'eau froide.
On sépare le toluol et l'on introduit l'ester-sel du sulfochlo- rure, en refroidissant à 10-15 , dans une suspension de 150 par- ties en poids de di-n-propylamine dans une lessive à 5%, et ce, tout en agitant. L'ester alcoyle formé est extrait de l'eau avec de l'éther. Après purification par reprécipitation, on ob- tient l'ester cyclohexylaminoéthyle d'acide p-di-n-propylsulfa- mido-benzoique.
Exemple 4.
On réestérifie l'ester méthylique d'acide p-diéthylesulfa- 'mido-benzoïque avec un excès de diméthylaminoéthanol, suivant la méthode décrite à l'exemple 1. Après traitement et purifica- tion, on obtient l'ester diméthylaminoéthyle d'acide p-diéthyle. sulfamido-benzoique.
Exemple - 5.
On réestérifie l'ester méthylique d'acide p-dibutylsulfa- mido-benzoïque avec un excès de diéthylaminoéthanol, suivant la méthode décrite à l'exemple 1. Après traitement et purification, on obtient l'ester diéthylaminoéthyle d'acide p-dibutyl-sulfa- mido-benzoïque.
Exemple 6.
On estérifie le chlorure d'acide p-di-n-propyl-sulfamido- benzoïque avec l'hydrochlorure de benzylaminoéthanol, suivant
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la méthode décrite à l'exemple 2. Après traitement et purification, on obtient l'ester benzylaminoéthyle d'acide p-di-n-propyl
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sulfamido-benzoicue.
Exemple 7.
On estérifie le chlorure d'acide p-éthyl-butyl-sulfamidobenzoïque avec de l'éthanol de morpholine, suivant la méthode décrite à l'exemple 2. Après traitement et purification, on obtient l'ester éthylique de morpholine d'acide p-éthyl-butyl sulfamido-benzoïque.
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Next, for example, the Norwegian patent? 80663, it is known that the sulfamido-benzoic acid derivatives of general formula
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where R and R 1 represent alkyl radicals, together having a minimum of 5 and a maximum of 8 carbon atoms, block the channels of the kidneys. As a result of this blockage, the secretion of certain therapeutically valuable products, such as, for example, penicillin, sulfonamides and para-acid.
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aminobenzoic acid, is delayed. In this way, these products ennoble the blood, represent a serious economy and are administered more simply.
The present invention relates to the preparation of esters of alkyl sulfamido-benzoic acids of general formula
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where R and R 'are hydrogen atoms or alkyl radicals, together having a minimum of 4 and a maximum of 10 carbon atoms, and' or R1 and R2 each represent either a hydrogen group or an alkyl radical, a cyclohexyl radical or a benzyl radical; also in this formula, R1 and R2 may represent, together with nitrogen, a piperidine or morpholine ring. n is equal to 2 or 3.
It has been proved that these compounds could block the channels, as mentioned above, with at least the same results as those obtained with the acids used to form the compounds according to the present invention. The compounds form, with penicillin, salts which dissolve with great difficulty.
The compounds in question can be obtained according to the known method, for use in the preparation of higher esters. However, it is preferable to carry out this preparation by re-esterifying a lower alkyl ester in the presence of sodium as a catalyst and with an excess of high molecular weight amino alcohol, reacting an acid chloride with it. an alcohol or alternatively, by reacting a salt of an acid and a halogen compound of an amino alcohol. 'Another synthetic method' consists in treating the dichloride of p-sulfobenzoic acid, first with an equivalent amount of amino alcohol, and then terminate by aminating the sulfo-
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chloride with the desired alkyl amine.
By differing the rate of reaction of the two functional chlorine atoms, we will first obtain the ester bond and then the amide bond.
The present invention is illustrated by the following examples: Example 1.
299 parts by weight of p-di-n-propylsulfamido-benzoic acid methyl ester are re-esterified with 570 parts by weight of cyclohexylaminoethanol, in the presence of sodium as catalyst. After a treatment of 3 hours at 90 under vacuum, the excess cyclohexylaminoethanol is separated by distillation.
The remainder is dissolved in water and extracted with ether. After reprecipitation and purification of the carbon, p-di-n-propyl-sulfamido-benzoic acid cyclohexylethyl ester is obtained.
Example 2.
285 parts by weight of p-di-n-propyl-sulfamido-benzoic acid are chlorinated with 800 parts by weight of tionyl chloride at 80 for 1 hour. The excess ofionyl chloride is removed by vacuum distillation and the residue, consisting of acid chloride, is dissolved in 250 cc of chloroform. 143 parts by weight of cyclohexylaminoethanol, dissolved in 200 cc of chloroform, are saturated with anhydrous gaseous hydrochloric acid and added to the acid chloride solution. During the addition, the temperature can reach
40. The temperature is then maintained at 40 for 48 hours. Then, the solution is cooled, water is added and the ester is released with ammonia.
The ester then dissolves in the chloroform, which separates; this ester is dried with sodium sulfate and the chloroform is separated off by vacuum distillation. The base obtained is purified by reprecipitation.
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It consists of a cycionexylethyl ester of p-di-n-propylsulfamido-benzoic acid.
Example 3.
240 parts by weight of p-sulfopotassobenzoic acid, suspended in toluol, are chlorinated with 166 parts by weight of phosphorus pentachloride, at 90, for 1 hour.
The dichloride solution is then reacted with an equivalent amount of cyclohexylaminoethanol hydrochloride, in toluol. After 48 hours at 40, the reaction mixture is cooled with ice and cold water is added.
The toluol is separated and the sulfochloride ester salt is added, while cooling to 10-15, in a suspension of 150 parts by weight of di-n-propylamine in 5% lye, and this, while waving. The alkyl ester formed is extracted from the water with ether. After purification by reprecipitation, p-di-n-propylsulfamino-benzoic acid cyclohexylaminoethyl ester is obtained.
Example 4.
The methyl ester of p-diethyl sulfa-midobenzoic acid is re-esterified with an excess of dimethylaminoethanol, according to the method described in Example 1. After treatment and purification, the dimethylaminoethyl ester of p acid is obtained. -diethyl. sulfamido-benzoic.
Example - 5.
The p-dibutylsulfamidobenzoic acid methyl ester is re-esterified with an excess of diethylaminoethanol, according to the method described in Example 1. After treatment and purification, the p-dibutyl acid diethylaminoethyl ester is obtained. sulfamidobenzoic acid.
Example 6.
P-Di-n-propyl-sulfamidobenzoic acid chloride is esterified with benzylaminoethanol hydrochloride, according to
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the method described in Example 2. After treatment and purification, the benzylaminoethyl ester of p-di-n-propyl acid is obtained
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sulfamido-benzoicue.
Example 7.
The p-ethyl-butyl-sulfamidobenzoic acid chloride is esterified with morpholine ethanol, according to the method described in Example 2. After treatment and purification, the p- acid morpholine ethyl ester is obtained. ethyl-butyl sulfamido-benzoic acid.