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La présente invention concerne de nouveaux acides Ct-aryl-jJ-secoamino- alcane-carboxyliques, intéressants en pharmacologie, des dérivés de ces acides et les sels que l'on peut préparer à partir de ces corps avec des acideso
Les nouveaux composés agissent remarquablement bien sur la conduc- tibilité nerveuse. Cette conductibilité joue un rôle important dans le fonction-
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nement du système nervéux central et dans le cas de troubles neuromusculaireso
La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale 1 annexée, ainsi que les sels que forment ces composés avec des acides.
Dans la formule 1 annexée : R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoylique à bas poids moléculaire.
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R2 représente l'hydrogène ou le groupe COORJ, R3, R 4et R5 représentent l'hydrogène ou un groupe alcoylique à bas poids molé- claire .
Ar représente un groupe phénylique substitué ou non, les substituants éventuels 'pouvant être des halogènes, des groupes méthyliques, méthoxyliques, benzyloxyli- ques ou hydroxyliques, et n est égal à 0 ou à un petit nombre entier, et à cette formule est imposée la condition qu'au mdins un des groupes R1, R2 et R3 ne doit pas être l'hydrogène dans le cas où n = O.
Les composés selon l'invention répondant à la formule générale 1 dans
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laquelle R4 représente l'hydrogène, peuvent .et ,arsr ;rp ''lyc' céna i on Ii at e 1, i n9 3Jm;)j:adbétti,\::1â 1% :r±l-o;m!S @ah El 'sl"":r.e>f::.a, t.i.üpJ. 11..&r:rt;s1 :â1'Cl, <kt- -:1:;:... quem Ne.
fQtun3e générale 2 annexée dans laquelle Ar, R et n ont les significa- tions précédemment données, R 1 représente un groupe alcoylique à bas poids moléculaire et R2' l'hydrogène ou le radical COOR 1 le si on le désire, on peut effectuer ensuite une mono-alcoylation, de préférence une alcoylation réductive par condensation avec un aldéhyde aliphatique à bas poids moléculaire et réduc- tion simultanée ou subséquente, on peut, si on le désure, effectuer ensuite une hydrolyse avec décarboxylation éventuelle et, si l'on veut, estérifier ensuite, par exemple à l'aide d'alcanols à bas poids moléculaire saturés en gaz chlor- hydriques, à la température ambiante.
Les composés selon l'invention de formule générale 1 dans laquelle R4 est l'hydrogène, peuvent être obtenus par exemple par hydrogénation d'a-
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arylcyanacétates d'éthyle, hydrogénation qui donne naissance aux #-aryl-P-alanines correspondantes. L'alcoylation réductive de ces 6C-aryl-p-alanines conduit aux dérivés N-alcoylés correspondants.
Les corps de départ de formule générale 2 peuvent par exemple être
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préparés par alcoylatîon de phényl-malonateg de di-éthyle avec des cyanures d'LJ- chloro-alcoyle. Après quoi l'on parvient aux produits de formule générale 1 de la manière décrite ci-dessus. Dans ce cas l'hydrolyse peut s'accompagner d'une décarboxylation..
Pour l'hydrogénation en question qui doit être effectuée à la tempé- rature ambiante, on peut utiliser comme catalyseurs par exemple du palladium sur charbon pour les composes à longue chaîne de formule générale 2 dans laquelle n = 0 et du platine pour les composés correspondants dans la formule desquelles n est supérieure à 1.
Les composés de formule générale 1 peuvent également être obtenus par
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réduction d'oximes de formule générale 3 annexée dans laquelle Ru 2 R4 , R5 et n ont les significations précédemment données et X représente le groupe cyané
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ON ou le groupe COORI . par exemple à l'aide de palladium sur charbon comme catalyseur, et, si besoin est, par hydrolyse subséquente du groupe cyané éventuel- lement présent. On peut également, si on le désire, effectuer une alcoylation et une estérification.
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Les corps de départ de formule générale 3 peuvent être préparés par exemple par condensation d'un aryl-acéto-nitrile approprié avec un ester éthylique d'acide alcane-carboxylique et transformation du cétonitrile ainsi obtenu en l'oxime.
De plus, on peut préparer des composés de formule générale 1 en trans- formant des esters d'acides aryl-glyoxyliques (formule 4 annexée) ou d'acides a-acyl-a-aryl-acétiques (formule 5 annexée) substitués de façon convenable, en composés nitrés respectivement de formules 7 ou 8, par réaction avec des nitro- alcanes à bas poids moléculaire de formule générale 6 annexée et en transformant ensuite ces composée nitrés par hydrogénation et éventuellement par alcoylation réductive en produits finals de formule générale 1. Dans les formules qui viennent détre bitées Ar, Ri, r2, R4, R5 et n ont les significations précédemment indiquées.
On peut également préparer des composés de formule générale 1 à partir de dérivés diacides dicarboxyliques substitués de façon convenable et répondant à la formule générale 9 annexée dans laquelle Ar, R4, R5 et!!. ont les significations précédemment données, ou à partir des imides correspondants, par traitement avec un hypo-halogénite alcalin comme par exemple l'hypo-bromite de potassium et, si on le désire, par alcoylation réductive subséquente des a- ou Y-amino-acides obtenus.
Les composés de formule générale 1 peuvent aussi être préparés à partir de dérivés d'acides aryl-acétiques de formule générale 10 annexée, dans laquelle Ar, R2 et X ont les significations précédemment indiquées, par réaction avec des halogenures d'acyl-amino-alcoyle de formule générale 11 annexée dans laquelle Hal représente le chlore ou le brome et Am représente un groupe d'imide, un groupe d'amide ou un groupe d'amide portant comme substituant sur l'azote un reste alcoylique à bas poids moléculaire et R et n ont les significations données ci-dessus, en présence d'un agent de condensation alcalino Après quoi on peut effectuer une hydrolyse du produit de condensation de formule générale 12 annexée, hydrolyse affectant :
!Son groupe aminé acylé Am et le groupe cyané ou le groupe d'ester X et un groupe d'ester R2' éventuellement présent, et ensuite, si on le désire, on peut effectuer une alcoylation. Ainsi, on peut obtenir des composés de formule générale 1 selon l'invention par exemple par alcoylation d'aryl- acéto-nitriles au moyen de N-(bromalcoyl)-phtalimides et hydrolyse subséquente et alcoylation éventuelles
Les nouveaux composés selon l'invention de formule générale 1 sont des stimulants à action rapide du système nerveux centrale Ils peuvent être administrés par voie bucale ou par injection et ils sont peu toxiqueso Ils conviennent pour le traitement des dépressions mentales provoquées par un épui- sement nerveux, par une fatigue chronique et par des thérapeutiques médicamenteu ses.
.
Les nouvelles bases forment des sels avec des acides minéraux et avec des acides organiques, comme par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des phosphates, des acétates, des benzoates,des tartrates, des citrates, des méthane-sulfonates, etc, ....
Les nouveaux composés ne sont protégés par le présent brevet que dans la mesure où ils ne sont pas destinés à servir de remèdes.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans auoune- ment en limiter la portée. A moins d'indications contraires, les parties dont il est question dans ces exemples sont des parties en poids, lesquelles sont aux parties en volume ce que le gramme est au cm3.
EXEMPLE 1 :
On dissout 10 parties de phényl-cyanacétate d'éthyle dans 150 parties en volume d'éthanol renfermant un équivalent d'acide chlorhydrique concentré et
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un catalyseur palladiumcharbon (55É)o On effectue 1 hydrogénation sous une pres- sion initiale d'hydrogène de 3 atmosphères. Au bout de 2 heures la réduction est terminée. Pour éliminer le catalyseur on filtre le mélange réactionnel et on le concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éthanol jusqu' à ce que la substance ait un point de fusion constant. On obtient -le chlorhydrate de l'ester éthylique de la 2-phényl-p-alanine qui fond à 160-161 .
EXEMPLE 2:
On dissout 10 parties de phényl-cyanacétate d'éthyle dans un mélange de 100 parties en volume d'alcool et de 4,5 parties en volume d'acide chlorhydri- que aqueux concentré et on hydrogène en présence de palladium-charbon (5%).
Lorsque la quantité d'hydrogène théoriquement nécessaire pour la réduction du groupe cyané en groupe aminé a été absorbée, on ajoute au mélange du catalyseur frais et la quantité calculée de formaldéhyde et on,poursuit l'hydrogénation.
Dès que la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange et on le concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans du benzène et l'on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de la N-méthyl-2- phényl-p-alanine qui fond à 145-146 .
EXEMPLE 3:
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On dissout 9,5 parties de phényl-oyanacétate d'éthyle dans un mélange de 100 parties en volume d'alcool éthylique et d'un équivalent d'acide chlorhy- drique et on hydrogène en présence de palladium-charbon (5%). Au bout de 2 heures l'absorption d'hydrogène est terminée. On ajoute alors du catalyseur frais et la quantité calculée d'acétaldéhyde et l'on poursuit l'hydrogénation pendant 16 heures. Au bout de ce laps de temps la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée. On concentre le mélange réactionnel et on recristallise le résidu dans
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un mélange de benzène et de chloroforme. La N-éthyl-2-phényi-p-alanine obtenue fond à 170-171 .
On peut préparer de manière analogue les composés suivants: le chlorhydrate du 2-amino-éthyl-(p-méthoxy-phényl)-malonate de diéthyle, point de fusion : 90-95
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le chlorhydrate de la 2-(p-chloro-phényl)-N-méthyl--alanine,point de fusion: 195-196 le 3-amino2(2 02 05 o5 mtétraméthyltétrahydro3 furyl)propionate d'éthyle, huile le 2-(p-méthoxy-phényl)-3-méthyl-amino-propionate d'éthyle, huile le chlorhydrate du 3-amino-2-phényl-propionate de méthyle, point de fusion : 192-195
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le chlorhydrate de la T méthyl2phényl-malanine, point de fusion: 174-175 le chlorhydrate du 2-amino-éthyl-(3vo4v-diméthyl-phényl)-maonate de diéthyle, point de fusion : 104-106 le chlorhydrate de la N-méthyl-2-(3 oq. méthylène-diogy phényl)malanine, point de fusion :
177-178 le chlorhydrate de la K-méthyl-2-(3'o4'-àiméthoxy-phényl)-fi-analine, point de fusion : 165-166 le chlorhydrate de l'acide 5-amino-2-phényl-valérianique, point de fusion : 154-155 (trouble) point de fusion : 190-192 (clair) le chlorhydrate du 3-amino-2-(o-méthoxy-phényl)-propionate d'éthyle, point de fusion : 115-117
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le chlorhydrate du 3-amino-2-(3'o4'-àiméthoxy-phényl)-propionate d'éthyle, point de fusion a 171-172 .
, le chlorhydrate du 3-amino-2-(3'.4'-méthylène-dioxy-phényl)-propionate d'éthyle, point de fusion 174-176 le chlorhydrate du 4-amino-2-phényl-butyrate d'éthyle, point de fusion : 130-131 le chlorhydrate de la 2-(p-amino-phényl)-N-méthyl-p-alanine, point de fusion: 192-195
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le chlorhydrate de ,l'acide 4-amino-2-(3'o4'-diméthyl-phényl)-butyrique, point de fusion : 208 (trouble) point de fusion : 215 (clair)
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le chlorhydrate du 2-(p-amino-phényl)-3-méthyl-ami.o-propionate d'éthyle, point de fusion : 220-221 le chlorhydrate du 3-méthyl-amino-2-(3'o4'-méthylène-dioxy-phényl)-propionate d'éthyle, blanc,- cristallisé le chlorhydrate du (3-méthyl-amino-propyl) -phényl-malonate de diéthyle, point de fusion :
126-127
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le chlorhydrate de l'acide 4-amino-2-(p-méth!pxy-phényl)-butyrique, point de fusion : 188-189 le chlorhydrate du 5-amino-2-phényl-valérianate diéthyle, p4int de fusion : 130 le chlorhydrate du 3-méthyl-amino-2-(o.méthogy-phyl)-propionate d'éthyle,huile le chlorhydrate du (3-amino-propyl)-phényl-malonate de diéthyle, point de fusion: 123-125
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le chlorhydrate de la h-méthyl-2-(o-méthoxy-phényl)-fi-alanine, brun-rougeâtre, sirop le chlorhydrate de l'acide 5-méthyl-amino-2-phényl-valérianique, hydrate, point de fusion: 157-159 le chlorhydrate du 3-amino-2-(p-hydroxy-phényl)-propionate d'éthyle, point de fusion: 168-170 EXEMPLE 4:
On dissout 4,6 parties (0,02 molécule) de sodium dans 100 parties en volume d'éthanol absolu.
A la solution d'éthylate de sodium ainsi obtenue on ajoute par portions 53 parties (excès de 10%) de phényl-malonate de diéthyle et 16 parties (0,2 molécule) de chloraoéto-nitrile, à une température de réaction constante de 30-35 On agite le mélange pendant 2 heures à 55-60 , on le laisse reposer à la température ambiante pendant 2 heures, on l'introduit sous agitation dans 200 parties en volume d'eau glacée et on neutralise avec de l'acide acétique.
On extrait l'ester avec de l'éther et on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium
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anhydre. On fractionne sous 1 mm de mercure et on obtient le 2acarbétoxy-3- oyano-2-phényl-propianate d'éthyle qui bout à 136-138 .
On dissout 14 parties de ce dernier corps dans un mélange de 100
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parties en volume dl'éthanol et de 4,5 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré aqueux et on hydrogène sous une pression initiale de 3 atmosphères en présence de 0,05 partie de palladium-charbon à 5%. Au bout de 12 heures l'hydro- génation est terminée. On filtre le mélange réactionnel, on le concentre sous pression réduite et on recristallise le résidu sirupeux dans un mélange d'éther de pétrole et de benzène (3:1).
Par recristallisation dans un mélange (1:1) des
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mêmes solvants, on obtient le chlorhydrate du 4-amino-2-carbétoxy-2-phényl- butyrate d'éthyle qui fond à 111-113 EXEMPLE 5:
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 6 heures un mélange de 16 parties (0,05 molécule) de chlorhydrate de 4-amino-2-carbétoxy-2-phényl- butyrate d'éthyle, de 20 parties en volume de méthanol et de 40 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré, puis on concentre sous pression réduiteo On reoristallise dans l'éthanol le résidu cristallin'blanc et l'on obtient le chlorhydrate de l'acide 4-amino-2-phényl-butyrique qui fond à 193-195 .
EXEMPLE 6 :
On dissent 12 parties de chlorhydrate de 4-amino-2-carbétoxy-2- phényl-butyrate d'éthyle dans 100 parties en volume d'alcool. A la solution obtenue on ajoute 5 parties de formaldéhyde à 37% et 0,05 partie de palladium- charbon (à 5%) Au bout de 18 heures, l'hydrogénation est terminéeOn filtre le mélange et on le concentre sous pression réduite. On fait bouillir le résidu
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cristallin à reflux endant 8 heures dans un mélange de 10 parties en volume ' de méthanol et de 30 parties en volume d'acide chlorhydrique 6-n, puis on con- centre sous pression réduite. Le résidu sirupeux cristallise après addition d'éther de pétroleo Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlor- hydrate de l'acide 4-méthyl-amino-2-phényl-butyrique qui fond à 140-142 .
EXEMPLE 7 :
A une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 7 parties de sodium et de 175 parties en volume d'éthanol absolu, on ajoute en une seule fois 77 parties de phényl-malonate de diéthyle. A ce mélange on ajoute, à une température de 60-65 , 27 parties d'a-chloro-propionitrile. On agite le mélange réactionnel pendant trois heures à 60-65 et pendant 12 heures à la température ambiante, on le verse dans l'eau et on neutralise avec de l'acide acétiqueo On extrait à l'éther la couche huileuse et on sèche l'extrait.
On élimine l'éther et par distillation on obtient le 2-carbétoxy-3-cyano-2-phényl-butyrate d'éthyle qui bout à 147-150 o On réduit ce nitrile de la même manière que l'ester propio- nique homologue et l'on obtient le chlorhydrate du 4-amino-2-carbétoxy-2-phényl- isovalérianate d'éthyle qui fond à 123-124 0 EXEMPLE 8:
Comme on l'a fait pour le 4-amino-2-carbétoxy-2-phényl-butyrate d'éthyle, on effectue une formylation réductive sur 6,5 parties du chlorhydrate du 4-amino-2-carbétoxy-2-phényl-isovalérianate d'éthyle et l'on obtient le chlorhydrate de l'acide 4-méthylamino-2-phényl-isovalérianiqueo Point de fusion après recristallisation dans le benzène : 133-135 .
EXEMPLE 9:
On chauffe à reflux pendant 2 heures, sous agitation, un mélange de 30 parties d'a-phényl-acéto-acéto-nitrile, de 15 parties de chlorhydrate d'hy- droxylamine, de 60 parties d'hydroxyde de potassium et de 500 parties en volume d'éthanol à 95% On refroidit ensuite le mélange, on le verse dans 500 parties en volume d'eau, on acidifie le tout avec de l'acide chlorhydrique concentré et on le soumet à une extraction continue par de l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre; l'élimination de l'éther donne un mélange de sirop et de cristaux.
Après recristallisation dans.un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient le 3-oximino-2-phényl-butyro-nitrile qui fond à 62-63 0
On chauffe à reflux pendant 4 heures, 4,5 parties de 3-oximino-2- phényl-butyro-nitrile avec un mélange de 25 parties en volume d'hydroxyde de sodium 3-n et de 10 parties en volume de méthanol. On concentre le mélange réac- tionnel sous pression réduite et on dissout le résidu cristallisé dans 100 parties en volume d'alcool éthyliqueo Par addition d'acide chlorhydrique concentré on porte la solution alcoolique à pH 8, on la filtre et on l'hydrogène sous une pression de 3 atmosphères en présence de palladium sur charbon (à 5%).
Au bout de 8 heures l'hydrogénation est terminéeo On filtre le mélange et on le concentreo On dissout le résidu hygroscopique dans l'eau et on le fait passer par portions dans une colonne munie d'une résine échangeuse d'ions (par exemple Dowex 50 et Dowex 1) pour éliminer les ions sodium et chloreo On concentre da solution sous pression réduite et on recristallise le résidu cristallin dans de 1 alcool iso- propyliqueo On obtient l'acide 3-amino-2-phényl-butyrique qui fond à 55-60 o EXEMPLE 10:
On dissout 8 parties de sodium dans 200 parties d'alcool absoluo On évapore la solution à siccité sous pression réduite et on ajoute au résidu, en une seule fois, un mélange de 200 parties en volume de carbonate de diéthyle, de 55 parties en volume de toluène et de 52 parties de p-méthoxy-phényl-acéto- nitrile.
On agite le mélange à 60 sous une pression de 75 mm de mercure. Au bout-d'une demi-heure la distillation commence : on met alors en route l'addition goutte à goutte de 200 parties en volume de toluène, addition qui est terminée
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au bout de deux heures. On refroidit le mélange, on le traite avec 300 parties en volume d'eau glacée et on le neutralise avec de l'acide acétiqueo On extrait
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le 2-(p-m,éthphl}-acétate d'éthyle du mélange au moyen de 3 fois 200 parties en volume d'éther et on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre.
En distillant la solution on obtient l'ester cyanacétique pur qui bout à 145-148 sous 0,4 mm de mercure .
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On dissout Il,3 parties du 2-(p-méthoxy-phêxiyl)-cyanacétate d'éthyle dans 150 parties envolume d'alcool à 95% et 4,5 parties en volume d'acide chlor- hydrique aqueux concentré. A ce mélange on ajoute 0,05 parties en volume de palladium sur charbon (à 5%) et on agite le tout pendant 12 heures en introdui-
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sant de 1 h,xogn On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat alcoolique sous pression réduite. Le résidu est un sirop jaune que l'on dissout dans un mélange d'alcool iso-propylique et d'éther.
Au repos des cristaux
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d'ester éthylique dà chlorhydrate de la 2-(p-méthoxy-phényl)-P-alanine'se sépa- rent de la solution Ils fondent à : 145-150 o Par recristallisation dans les mêmes solvants on élève le point de fusion à 159-161 o EXEMPLE 11 :
On fait bouillir à reflux pendant 3 heures, 3 parties de l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(p-méthoxy-phényl)-p-alanine dans une solution de 2 parties d'hydrexyde de potassium dans 20 parties en volume d'eau. Puis on acidifie le mélange réactionnel jusqu'à pH 6 et on le concentre sous pression réduite.
On extrait le résidu à l'éthanol. Après évaporation de la solution
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éthanolique on obtiént le chlorhydrate cristallisé de la 2-(p-méthoxy-phényl)-fi- alanine qui fond à 290-293 ..
EXEMPLE 12;
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0n carb1thoxyle par le même procédé qu'à l'exemple 10, 26 parties de 2.4-dïméthl-phé.yl¯acéta¯nitrile et l'on obtient le 2.4-diméthyl-phényl- cyanacétate d'éthyle qui bout à 133-135 sous 0,8 mmode mercureo
On obtient l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(2'-4'-diméthyl- phényl)--alanine (point de fusion : 128-132 ), en réduisant 10,5 parties de cet ester cyanacétique de la manière décrite à l'exemple 1= EXEMPLE 13:
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Oh réduit 5,5 parties de 2o4-diméthylphénrl¯eyanaeêtate d'éthyle en 6-alanine correspondante et l'on alcoyle cette -alanine par le procédé décrit à l'exemple 2. L'ester éthylique ainsi obtenu du chlorhydrate de la 2-(2'o4'-
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diméthylphényl)-N-mi;hyl-[3-ala.nine fond à 138-140 .
EXEMPLE'14: <
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On oarbéthoxyle 31 parties d'o-chlorophényl-acétonitrile de la manière décrite à l'exemple 10 et l'on obtient le 2-(o-chlorophényl)-oyanacétate d'éthyle qui bout à 150-155 sous 1,2 mm de mercure.
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Pour obtenir l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(o-ahloro- Phényl)-fi-alanine os réduit 17,5 parties de 2-(o-chlorophépyl)-cyanacétate d'éthy- le de la même manière qu'à l'exemple 1. On recristallise la substance dans un mélange de méthanol t d'éthanolo La substance fond alors à 168-170 .
EXEMPLE 15 :
On fait bouillir à reflux pendant 3 heures, 3 parties de l'ester
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éthylique du chlorhydrate de la 2-(o-chlorophényl)-fi-alanine avec 30 parties en volume d'acide chlorhydrique 6-n. Onuconcentre le mélange réactionnel sous pres- sion réduite et l'entreprend le résidu huileux dans une quantité d'alcool isopropylique aussi faible que possible. Après addition d'éther le chlorhydrate brut
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de la 2-(o-chIorophéSiyl)-p-alanine précipite dans la solutiono Après recristalli-
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sation dans le méthanol et l'eau, on obtient le chlorhydrate de la 2-(o-chloro- phényl)-ss-alanine qui fond à 208 .
EXEMPLE 16:
On carbéthoxyle 31 parties de m-chlorophényl-acétonitrile de la manière décrite à l'exemple 10 et l'on obtient le 2-(m-ohlorophényl)-cyanacétate d'éthyle qui bout à 135 sous 1 mm de mercure.
On obtient l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(m-chlorophényl)- 0-alanine (point de fusion : 150-155 ) en réduisant 17,7 parties de 2-(m-chloro- phényl)-cyanacétate d'éthyle par le procédé décrit à l'exemple la Après reeris- tallisation dans l'alcool isopropylique on obtient la substance pure qui fond à 155-157 0 EXEMPLE 17:
On hydrolyse 3 parties d'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(m-chlorophényl)ss-alanine en acide correspondant par le procédé décrit à l'exemple 15. Par recristallisation de l'acide brut dans un mélange d'isopropa- nol et d'éthanol on obtient le chlorhydrate de la 2-(m-ohlorophényl)-p-alanine à l'état pur ; point de fusion : 260-263 .
EXEMPLE 18:
Par le procédé décrit à l'exemple 2, on transforme 5,8 parties de 2-(m-chlorophényl)-cyanacétate d'éthyle en l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(m-chlorophényl)-N-méthyl-ss-alanine. On recristallise le produit brut dans du benzène et l'on obtient la substance pure qui fond à 148-149 o EXEMPLE 19
On obtient l'a-phényl-a-propyl-cyanscétate d'éthyle (point d'ébullition sous 1,8 mm : 113-115 ) en carbéthoxylant l'a-phényl-capronitrile selon une va- riante de la méthode décrite à l'exemple 10.
On agite le mélange réactionnel sous la pression atmosphérique et on le chauffe jusqu'à ce que la distillation com- mence :on commence alors l'addition de 200 parties en volume de toluèneo Au bout de 2 heures cette addition est terminéeo On fait ensuite bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant encore 3 heures, après quoi on le laisse reposer pendant 12 heures. On poursuit le traitement du mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 10.
Pour obtenir l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-phényl-2- propyl-p-alanine (point de fusion : 195-196 ) on réduit l'ester cyanacétique par de l'hydrogène en présence du palladium sur charbono
A propos des exemples précédents dans lesquels onrobtient directement le chlorhydrate, signalons que l'on peut récupérer la base libre par neutralisa- tion du sel avec un équivalent d'un hydroxyde alcalin par exemple, comme l'hydro- xyde de sodium,.!'hydroxyde de calcium, etc.. Si l'on utilise un deuxième équi- valent d'hydroxyde alcalin, on obtient le sel correspondant (COOR1), par exemple le sel de sodium ou le sel de calcium.
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The present invention relates to new pharmacologically useful Ct-aryl-jJ-secoaminoalkane-alkane-carboxylic acids, derivatives of these acids and the salts which can be prepared from these bodies with acids.
The new compounds act remarkably well on nerve conduc- tivity. This conductivity plays an important role in the function-
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nement of the central nervous system and in the case of neuromuscular disorders
The present invention relates to compounds corresponding to the attached general formula 1, as well as the salts which these compounds form with acids.
In the appended formula 1: R1 represents hydrogen or a low molecular weight alkyl group.
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R2 represents hydrogen or the group COORJ, R3, R 4 and R5 represent hydrogen or a low molecular weight alkyl group.
Ar represents a substituted or unsubstituted phenyl group, the optional substituents' possibly being halogens, methyl, methoxylic, benzyloxylic or hydroxylic groups, and n is equal to 0 or to a small integer, and on this formula is imposed the provided that one of the groups R1, R2 and R3 should not be hydrogen in the case where n = O.
The compounds according to the invention corresponding to general formula 1 in
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which R4 represents hydrogen, can .et, arsr; rp '' lyc 'céna i on Ii at e 1, i n9 3Jm;) j: adbétti, \ :: 1â 1%: r ± lo; m! S @ ah El 'sl "": re> f ::. a, tiüpJ. 11 .. & r: rt; s1: â1'Cl, <kt- -: 1:;: ... quem Ne.
Annexed General 2 in which Ar, R and n have the meanings given above, R 1 represents a low molecular weight alkyl group and R2 'is hydrogen or the COOR 1 radical if desired, it is then possible to carry out mono-alkylation, preferably reductive alkylation by condensation with a low molecular weight aliphatic aldehyde and simultaneous or subsequent reduction, if desired, hydrolysis can then be carried out with optional decarboxylation and, if desired , then esterify, for example using low molecular weight alkanols saturated with hydrochloric gas, at room temperature.
The compounds according to the invention of general formula 1 in which R4 is hydrogen can be obtained for example by hydrogenation of a-
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ethyl arylcyanacetates, hydrogenation which gives rise to the corresponding # -aryl-P-alanines. Reductive alkylation of these 6C-aryl-p-alanines leads to the corresponding N-alkylated derivatives.
The starting substances of general formula 2 can for example be
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prepared by alkylation of di-ethyl phenyl-malonate with IL-chloro-alkyl cyanides. Thereafter, the products of general formula 1 are obtained as described above. In this case hydrolysis may be accompanied by decarboxylation.
For the hydrogenation in question, which has to be carried out at room temperature, it is possible to use as catalysts, for example, palladium on carbon for the long-chain compounds of the general formula 2 in which n = 0 and platinum for the corresponding compounds. in the formula of which n is greater than 1.
The compounds of general formula 1 can also be obtained by
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reduction of oximes of general formula 3 appended hereto in which Ru 2 R4, R5 and n have the meanings given above and X represents the cyane group
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ON or the COORI group. for example using palladium on charcoal as a catalyst, and, if necessary, by subsequent hydrolysis of any cyane group present. It is also possible, if desired, to carry out alkylation and esterification.
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The starting materials of general formula 3 can be prepared, for example, by condensing a suitable aryl-aceto-nitrile with an ethyl ester of alkane-carboxylic acid and converting the ketonitrile thus obtained into the oxime.
In addition, compounds of general formula 1 can be prepared by converting esters of aryl-glyoxylic acids (attached Formula 4) or substituted α-acyl-α-aryl-acetic acids (attached Formula 5). suitable, into nitro compounds respectively of formulas 7 or 8, by reaction with low molecular weight nitroalkanes of general formula 6 appended hereto and then converting these nitro compounds by hydrogenation and optionally by reductive alkylation into final products of general formula 1. In the formulas which have been broken down Ar, Ri, r2, R4, R5 and n have the meanings indicated above.
Compounds of general formula 1 can also be prepared from suitably substituted dicarboxylic dicarboxylic acid derivatives corresponding to the appended general formula 9 in which Ar, R4, R5 and !!. have the meanings given above, or from the corresponding imides, by treatment with an alkaline hypo-halogenite such as for example potassium hypo-bromite and, if desired, by subsequent reductive alkylation of the a- or Y-amino- acids obtained.
Compounds of general formula 1 can also be prepared from aryl-acetic acid derivatives of the appended general formula 10, in which Ar, R2 and X have the meanings previously indicated, by reaction with acyl-amino halides. alkyl of general formula 11 appended hereto in which Hal represents chlorine or bromine and Am represents an imide group, an amide group or an amide group bearing as a substituent on the nitrogen a low molecular weight alkyl residue and R and n have the meanings given above, in the presence of an alkaline condensing agent After which one can carry out a hydrolysis of the condensation product of general formula 12 appended hereto, hydrolysis affecting:
Its acylated amino group Am and cyane group or ester group X and ester group R2 'optionally present, and then, if desired, alkylation can be carried out. Thus, it is possible to obtain compounds of general formula 1 according to the invention, for example by alkylation of aryl-aceto-nitriles by means of N- (bromalcoyl) -phthalimides and subsequent hydrolysis and possible alkylation.
The new compounds according to the invention of general formula 1 are rapid-acting stimulants of the central nervous system They can be administered by the oral route or by injection and they are not very toxic They are suitable for the treatment of mental depression caused by exhaustion. nervous, chronic fatigue and drug therapy.
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The new bases form salts with mineral acids and with organic acids, such as, for example, hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, acetates, benzoates, tartrates, citrates, methanesulphonates, etc., ... .
The new compounds are protected by this patent only to the extent that they are not intended to be used as remedies.
The following examples illustrate the present invention without or limiting its scope. Unless otherwise indicated, the parts referred to in these examples are parts by weight, which are to parts by volume what a gram is to cm3.
EXAMPLE 1:
10 parts of ethyl phenyl-cyanacetate are dissolved in 150 parts by volume of ethanol containing one equivalent of concentrated hydrochloric acid and
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a palladium-carbon catalyst (55E). 1 hydrogenation is carried out under an initial hydrogen pressure of 3 atmospheres. After 2 hours the reduction is complete. To remove the catalyst, the reaction mixture is filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethanol until the substance has a constant melting point. The hydrochloride of 2-phenyl-p-alanine ethyl ester is obtained which melts at 160-161.
EXAMPLE 2:
10 parts of ethyl phenyl-cyanacetate are dissolved in a mixture of 100 parts by volume of alcohol and 4.5 parts by volume of concentrated aqueous hydrochloric acid and hydrogenated in the presence of palladium-carbon (5% ).
When the amount of hydrogen theoretically necessary for the reduction of the cyane group to an amino group has been absorbed, fresh catalyst and the calculated amount of formaldehyde are added to the mixture, and the hydrogenation is continued.
As soon as the calculated amount of hydrogen has been absorbed, the mixture is filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized from benzene and the hydrochloride of N-methyl-2-phenyl-p-alanine ethyl ester is obtained, which melts at 145-146.
EXAMPLE 3:
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9.5 parts of ethyl phenyloyanacetate are dissolved in a mixture of 100 parts by volume of ethyl alcohol and one equivalent of hydrochloric acid and hydrogenated in the presence of palladium-charcoal (5%). After 2 hours the absorption of hydrogen is complete. Fresh catalyst and the calculated amount of acetaldehyde are then added and the hydrogenation continued for 16 hours. At the end of this time the calculated quantity of hydrogen has been absorbed. The reaction mixture is concentrated and the residue is recrystallized from
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a mixture of benzene and chloroform. The N-ethyl-2-phenyl-p-alanine obtained melts at 170-171.
The following compounds can be prepared in an analogous manner: diethyl 2-amino-ethyl- (p-methoxy-phenyl) -malonate hydrochloride, melting point: 90-95
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2- (p-chloro-phenyl) -N-methyl - alanine hydrochloride, melting point: 195-196 3-amino2 (2 02 05 o5 mtetramethyltetrahydro3 furyl) propionate, oil on 2- ( ethyl p-methoxy-phenyl) -3-methyl-amino-propionate, oil methyl 3-amino-2-phenyl-propionate hydrochloride, melting point: 192-195
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T methyl2phenyl-malanine hydrochloride, melting point: 174-175 diethyl 2-amino-ethyl- (3vo4v-dimethyl-phenyl) -maonate hydrochloride, melting point: 104-106 N- hydrochloride methyl-2- (3 oq. methylene-diogyphenyl) malanine, melting point:
177-178 K-methyl-2- (3'o4'-imethoxy-phenyl) -fi-analine hydrochloride, melting point: 165-166 5-amino-2-phenyl-valerianic acid hydrochloride , melting point: 154-155 (cloudy) melting point: 190-192 (clear) ethyl 3-amino-2- (o-methoxy-phenyl) -propionate hydrochloride, melting point: 115-117
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ethyl 3-amino-2- (3'o4'-imethoxy-phenyl) -propionate hydrochloride, melting point 171-172.
, ethyl 3-amino-2- (3'.4'-methylene-dioxy-phenyl) -propionate hydrochloride, melting point 174-176 ethyl 4-amino-2-phenyl-butyrate hydrochloride , melting point: 130-131 2- (p-amino-phenyl) -N-methyl-p-alanine hydrochloride, melting point: 192-195
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4-amino-2- (3'o4'-dimethyl-phenyl) -butyric acid hydrochloride, melting point: 208 (cloudy) melting point: 215 (clear)
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ethyl 2- (p-amino-phenyl) -3-methyl-ami.o-propionate hydrochloride, melting point: 220-221 3-methyl-amino-2- (3'o4'- hydrochloride) ethyl methylene-dioxy-phenyl) -propionate, white, - crystallized from diethyl (3-methyl-amino-propyl) -phenyl-malonate hydrochloride, melting point:
126-127
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4-Amino-2- (p-meth! pxy-phenyl) -butyric acid hydrochloride, melting point: 188-189 5-amino-2-phenyl-valerianate diethyl hydrochloride, melting point: 130 3-methyl-amino-2- (o.methogy-phyl) -propionate hydrochloride, oil, diethyl (3-amino-propyl) -phenyl-malonate hydrochloride, melting point: 123-125
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h-methyl-2- (o-methoxy-phenyl) -fi-alanine hydrochloride, reddish-brown, syrup 5-methyl-amino-2-phenyl-valerianic acid hydrochloride, hydrate, melting point : 157-159 ethyl 3-amino-2- (p-hydroxy-phenyl) -propionate hydrochloride, melting point: 168-170 EXAMPLE 4:
4.6 parts (0.02 molecules) of sodium are dissolved in 100 parts by volume of absolute ethanol.
To the sodium ethoxide solution thus obtained are added in portions 53 parts (excess of 10%) of diethyl phenylmalonate and 16 parts (0.2 molecules) of chloraoéto-nitrile, at a constant reaction temperature of 30 The mixture is stirred for 2 hours at 55-60, allowed to stand at room temperature for 2 hours, introduced with stirring into 200 parts by volume of ice-water and neutralized with acetic acid .
The ester is extracted with ether and the extract is dried over sodium sulfate.
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anhydrous. The mixture is fractionated under 1 mm of mercury and ethyl 2acarbétoxy-3-oyano-2-phenyl-propianate is obtained, which boils at 136-138.
14 parts of the latter body are dissolved in a mixture of 100
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parts by volume of ethanol and 4.5 parts by volume of concentrated aqueous hydrochloric acid and hydrogenated under an initial pressure of 3 atmospheres in the presence of 0.05 part of 5% palladium-carbon. After 12 hours the hydrogenation is complete. The reaction mixture is filtered, concentrated under reduced pressure and the syrupy residue recrystallized from a mixture of petroleum ether and benzene (3: 1).
By recrystallization from a mixture (1: 1) of
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same solvents, we obtain the hydrochloride of ethyl 4-amino-2-carbetoxy-2-phenyl-butyrate which melts at 111-113 EXAMPLE 5:
A mixture of 16 parts (0.05 molecules) of ethyl 4-amino-2-carbetoxy-2-phenyl-butyrate hydrochloride, 20 parts by volume of methanol is heated to boiling under reflux for 6 hours and 40 parts by volume of concentrated hydrochloric acid, then concentrated under reduced pressure o The crystalline white residue is reoristallized in ethanol and the hydrochloride of 4-amino-2-phenyl-butyric acid is obtained which melts to 193-195.
EXAMPLE 6:
12 parts of ethyl 4-amino-2-carbetoxy-2-phenyl-butyrate hydrochloride are said in 100 parts by volume of alcohol. To the resulting solution are added 5 parts of 37% formaldehyde and 0.05 part of palladium-carbon (5%). After 18 hours, the hydrogenation is complete. The mixture is filtered and concentrated under reduced pressure. We boil the residue
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Crystalline at reflux for 8 hours in a mixture of 10 parts by volume of methanol and 30 parts by volume of 6-n hydrochloric acid, followed by concentration under reduced pressure. The syrupy residue crystallizes after addition of petroleum ether. After recrystallization from ethanol, 4-methyl-amino-2-phenyl-butyric acid hydrochloride is obtained which melts at 140-142.
EXAMPLE 7:
To a sodium ethoxide solution prepared from 7 parts of sodium and 175 parts by volume of absolute ethanol, 77 parts of diethyl phenylmalonate are added all at once. To this mixture are added, at a temperature of 60-65, 27 parts of α-chloro-propionitrile. The reaction mixture is stirred for three hours at 60-65 and for 12 hours at room temperature, poured into water and neutralized with acetic acid. The oily layer is extracted with ether and dried. 'extract.
The ether is removed and by distillation ethyl 2-carbetoxy-3-cyano-2-phenyl-butyrate is obtained, which boils at 147-150 o This nitrile is reduced in the same way as the homologous propionic ester. and the hydrochloride of ethyl 4-amino-2-carbetoxy-2-phenyl-isovaleranate which melts at 123-1240 EXAMPLE 8:
As was done for ethyl 4-amino-2-carbetoxy-2-phenyl-butyrate, reductive formylation is carried out on 6.5 parts of 4-amino-2-carbetoxy-2-phenyl hydrochloride. Ethyl isovaleranate and 4-methylamino-2-phenyl-isovaleric acid hydrochloride is obtained. Melting point after recrystallization from benzene: 133-135.
EXAMPLE 9:
A mixture of 30 parts of α-phenyl-aceto-aceto-nitrile, 15 parts of hydroxylamine hydrochloride, 60 parts of potassium hydroxide and 500 parts is refluxed for 2 hours with stirring. parts by volume of 95% ethanol The mixture is then cooled, poured into 500 parts by volume of water, the whole is acidified with concentrated hydrochloric acid and subjected to continuous extraction with ether. The ethereal extract is dried over anhydrous sodium sulfate; removing the ether gives a mixture of syrup and crystals.
After recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether, 3-oximino-2-phenyl-butyro-nitrile is obtained which melts at 62-63 0
4.5 parts of 3-oximino-2-phenyl-butyro-nitrile are heated under reflux for 4 hours with a mixture of 25 parts by volume of 3-n sodium hydroxide and 10 parts by volume of methanol. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the crystallized residue is dissolved in 100 parts by volume of ethyl alcohol. By adding concentrated hydrochloric acid, the alcoholic solution is brought to pH 8, filtered and hydrogenated under a pressure of 3 atmospheres in the presence of palladium on carbon (at 5%).
After 8 hours the hydrogenation is completed o The mixture is filtered and concentrated o The hygroscopic residue is dissolved in water and passed in portions through a column fitted with an ion exchange resin (for example Dowex 50 and Dowex 1) to remove the sodium and chlorine ions. The solution is concentrated under reduced pressure and the crystalline residue is recrystallized from isopropyl alcohol. 3-amino-2-phenyl-butyric acid is obtained which melts at 55 -60 o EXAMPLE 10:
8 parts of sodium are dissolved in 200 parts of absolute alcohol. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure and a mixture of 200 parts by volume of diethyl carbonate, 55 parts by volume, is added to the residue all at once. of toluene and 52 parts of p-methoxy-phenyl-acetonitrile.
The mixture is stirred at 60 under a pressure of 75 mm of mercury. After half an hour, the distillation begins: the dropwise addition of 200 parts by volume of toluene is then started, which addition is completed.
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after two hours. The mixture is cooled, treated with 300 parts by volume of ice-water and neutralized with acetic acid.
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ethyl 2- (p-m, ethphl} -acetate from the mixture with 3 times 200 parts by volume of ether and the extract is dried over anhydrous sodium sulfate.
By distilling the solution, the pure cyanacetic ester is obtained which boils at 145-148 under 0.4 mm of mercury.
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11.3 parts of ethyl 2- (p-methoxy-phoiyl) -cyanacetate are dissolved in 150 parts by volume of 95% alcohol and 4.5 parts by volume of concentrated aqueous hydrochloric acid. To this mixture is added 0.05 parts by volume of palladium on charcoal (5%) and the whole is stirred for 12 hours while introducing
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The catalyst is removed by filtration and the alcoholic filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is a yellow syrup which is dissolved in a mixture of isopropyl alcohol and ether.
At rest of crystals
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ethyl ester of 2- (p-methoxy-phenyl) -P-alanine hydrochloride separates from the solution They melt at: 145-150 o By recrystallization in the same solvents the melting point is raised to 159-161 o EXAMPLE 11:
3 parts of 2- (p-methoxy-phenyl) -p-alanine hydrochloride ethyl ester are boiled under reflux for 3 hours in a solution of 2 parts of potassium hydrexide in 20 parts by volume of 'water. The reaction mixture is then acidified to pH 6 and concentrated under reduced pressure.
The residue is extracted with ethanol. After evaporation of the solution
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ethanolic, the crystallized hydrochloride of 2- (p-methoxy-phenyl) -fi- alanine is obtained which melts at 290-293.
EXAMPLE 12;
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0n carb1thoxyl by the same process as in Example 10, 26 parts of 2.4-dïméthl-phé.yl¯acétanitrile and one obtains the 2.4-dimethyl-phenyl-cyanacétate of ethyl which boils at 133-135 under 0.8 mmode mercuryo
2- (2'-4'-dimethylphenyl) - alanine hydrochloride ethyl ester (melting point: 128-132) is obtained by reducing 10.5 parts of this cyanacetic ester as described. in example 1 = EXAMPLE 13:
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Oh reduces 5.5 parts of ethyl 2o4-dimethylphenyleyanaeêtate to the corresponding 6-alanine and this -alanine is alkylated by the process described in Example 2. The ethyl ester thus obtained from the hydrochloride of 2- (2'o4'-
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dimethylphenyl) -N-mi; hyl- [3-ala.nine melts at 138-140.
EXAMPLE'14: <
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31 parts of o-chlorophenyl-acetonitrile are arbethoxylated as described in Example 10 to give ethyl 2- (o-chlorophenyl) -oyanacetate which boils at 150-155 at 1.2 mm. mercury.
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To obtain 2- (o-ahloro-Phenyl) -fi-alanine hydrochloride ethyl ester, reduce 17.5 parts of 2- (o-chlorophepyl) -cyanacetate ethyl in the same manner as in Example 1. The substance is recrystallized from a mixture of methanol and ethanol. The substance then melts at 168-170.
EXAMPLE 15:
Boiled under reflux for 3 hours, 3 parts of the ester
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2- (o-chlorophenyl) -fi-alanine hydrochloride ethyl with 30 parts by volume of 6-n hydrochloric acid. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the oily residue is taken up in as little isopropyl alcohol as possible. After addition of ether the crude hydrochloride
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2- (o-chIorophéSiyl) -p-alanine precipitates from solution o After recrystalli-
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In methanol and water, the 2- (o-chloro-phenyl) -ss-alanine hydrochloride is obtained which melts at 208.
EXAMPLE 16:
31 parts of m-chlorophenyl-acetonitrile are carbethoxylated as described in Example 10 to give ethyl 2- (m-ohlorophenyl) -cyanacetate which boils at 135 under 1 mm of mercury.
2- (m-chlorophenyl) - 0-alanine hydrochloride ethyl ester (melting point: 150-155) is obtained by reducing 17.7 parts of 2- (m-chlorophenyl) -cyanacetate. ethyl by the process described in Example 1a After re-crystallization in isopropyl alcohol, the pure substance is obtained which melts at 155-1570 EXAMPLE 17:
3 parts of ethyl ester of 2- (m-chlorophenyl) ss-alanine hydrochloride are hydrolyzed to the corresponding acid by the process described in Example 15. By recrystallization of the crude acid from a mixture of isopropanol and from ethanol, the hydrochloride of 2- (m-ohlorophenyl) -p-alanine is obtained in the pure state; melting point: 260-263.
EXAMPLE 18:
By the process described in Example 2, 5.8 parts of ethyl 2- (m-chlorophenyl) -cyanacetate are converted to the ethyl ester of 2- (m-chlorophenyl) -N-methyl- hydrochloride. ss-alanine. The crude product is recrystallized from benzene and the pure substance is obtained which melts at 148-149 o EXAMPLE 19
Ethyl α-phenyl-α-propyl-cyansketate (boiling point under 1.8 mm: 113-115) is obtained by carbethoxylating α-phenyl-capronitrile according to a variant of the method described in example 10.
The reaction mixture is stirred under atmospheric pressure and heated until the distillation begins: the addition of 200 parts by volume of toluene is then started. O After 2 hours this addition is completed o It is then boiled the reaction mixture under reflux for a further 3 hours, after which it is allowed to stand for 12 hours. The treatment of the reaction mixture is continued in the same manner as in Example 10.
To obtain the ethyl ester of 2-phenyl-2-propyl-p-alanine hydrochloride (melting point: 195-196), the cyanacetic ester is reduced with hydrogen in the presence of palladium on charcoal.
With regard to the previous examples in which the hydrochloride is obtained directly, it should be noted that the free base can be recovered by neutralization of the salt with one equivalent of an alkali hydroxide, for example, such as sodium hydroxide. Calcium hydroxide, etc. If a second equivalent of alkali hydroxide is used, the corresponding salt (COOR1) is obtained, for example the sodium salt or the calcium salt.