Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique La présente invention concerne un procédé de prépa ration de nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phényl- acétique de formule générale
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dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, qui peuvent être optiquement actifs.
Conformément à l'invention, les isomères D et L des produits de formule générale (1) ainsi que les racémiques correspondants sont préparés par oxydation d'un com posé de formule générale :
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dans laquelle R est défini comme précédemment, éven tuellement optiquement actif, selon les méthodes habi tuelles d'oxydation d'un groupement méthylène en grou pement carbonyle.
De préférence cette oxydation est effectuée par le permanganate de potassium en milieu alcalin à 20o C. Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par désulfuration d'un produit de formule générale
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dans laquelle R est défini comme précédemment, éven tuellement optiquement actif, selon les méthodes habi tuelles.
De préférence cette désulfuration est effectuée par chauffage en présence de nickel de Raney dans un sol vant organique tel que l'éthanol.
Les produits de formule générale (III) optiquement actifs sont obtenus par dédoublement d'un produit de formule générale (III) racémique par formation d'un sel optiquement actif et cristallisations successives.
Ce dédoublement est généralement effectué au moyen de la D-α-phényléthylamine ou de la L-α-phényléthyl- amine selon l'isomère que l'on désire obtenir.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par cyclisation d'un diphénylsulfure de formule générale
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dans laquelle R est défini comme précédemment au moyen d'acide polyphosphorique, par chauffage à une température comprise entre 80 et 120o C.
Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus par action de l'acide iodo-2 benzoïque sur un acide de formule générale
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dans laquelle R est défini comme précédemment, en pré sence d'un agent alcalin de condensation et de cuivre en poudre comme catalyseur. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action de l'éthylxanthate de potassium sur le sel de diazonium d'une amine de formule générale
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Les amines de formule générale (VI) peuvent être obtenues selon la méthode décrite par F. Nerdel et L. Fischer, Ber. 87, <I>217</I> (I954).
Les nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phényl- acétique de formule générale (I) peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée par application de méthodes en soi connues. Ainsi ces sels peuvent être préparés par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une amine sur les produits de formule générale (1) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone, l'eau : le sel formé précipite, éventuellement après con centration de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharma codynamiques ; ils sont particulièrement actifs comme anti-inflammatoires.
Par voie orale, ils ont montré une activité anti- inflammatoire à des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg chez le cobaye et à des doses comprises entre 0,5 et 15 mg/kg chez le rat.
Par voie intraveineuse ils ont montré une activité anti-bradykinine chez le cobaye à des doses comprises entre<B>0,015</B> et I mg/kg.
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I) soit à l'état d'acide, soit à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utili sation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement accep tables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux ou le sel d'ammonium.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple <I>1</I> On dissout 10 g d'acide L(benzyl-3 phényl)-2 propio- nique dans 200 cm3 de soude N. On ajoute une solution de 26g de permanganate de potassium dans 800cm3 d'eau. On agite pendant 16 heures à 20 C, on acidifie le mélange réactionnel avec 40 cm3 d'acide sulfurique concentré, puis ajoute 80 cm3 d'une solution de bisulfite de sodium (d =I,24). On extrait 800 cm3 de chlorure de méthylène, on lave la solution chlorométhylénique avec 200 cm3 d'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient 10 g d'une huile jaune.
On dissout cette huile dans 300 cm3 d'éther éthylique et on extrait la solution éthérée par 200 cm3 de soude N. On acidifie la solution aqueuse par 20 cm' d'acide chlor hydrique 12N; une huile relargue. On l'extrait par 300 cm-' de chlorure de méthylène et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient 5,8 g d'une huile jaune. On purifie par cristallisation dans un mé lange de 17 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 15 cm-' d'éther de pétrole (P. E. = 40-65"C). On obtient ainsi 3 g d'acide L(benzoyl-3 phényl)-2 propionique fondant à 72 C, [a]19 _ + 42" 1" ; [a]196 = -f- 90" I,5".
L'acide L(benzyl-3 phényl)-2 propionique peut être préparé de la façon suivante On dissout 17,1 g d'acide L(thiaxanthonyl-2)-2 pro- pionique dans 1 litre d'éthanol. On ajoute 200 g dé nickel de Raney et on chauffe deux heures à reflux. On sépare le nickel par filtration et on le lave avec 250 cm3 d'éthanol.
On concentre à sec la solution éthanolique sous pres sion réduite (20 mm de mercure) et on obtient 5,5 g d'une huile jaune. On reprend cette huile par 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N. On extrait par 400 cm3 de chlorure de. méthylène et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et obtient<B>4,8g</B> d'acide L(benzyl-3 phényl)-2 propionique à l'état d'huile.
On dissout le nickel dans 1 litre d'eau et 250 cm' d'acide chlorhydrique 12 N, et 1,8 litre de chlorure de méthylène, on filtre en présence d'un adjuvant de filtra tion, on décante et lave la solution chlorométhylénique avec 600 cm3 d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mer cure). On obtient ainsi 5,8 g d'acide L(benzyl-3 phényl)-2 propionique.
On utilise brut les deux lots réunis.
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L'acide L(thiaxanthonyl-2)-2 propionique est préparé de la façon suivante On ajouté 66,5 g de L-phényléthylamine dans une suspension de 155,6 g d'acide (thiaxanthonyl-2)-2 pro- pionique racémique dans 1,5 litre de méthanol. La dis solution se produit. On traite avec 2 g de noir décolo rant et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 221 g d'un résidu cristallin.
On recristallise quatre fois dans 800, 650, 480 et 380 cm3 de méthanol. On obtient respectivement 89,8, 51,8, 31,6 et 24,4 g d'un produit cristallin.
Les pouvoirs rotatoires des acides (thiaxanthonyl- 2)-2 propioniques qui correspondent à ces fractions cris tallines sont respectivement [a]20 =-43,1", -54,9", -72", -75" 1,5". On obtient ainsi 24,4 g du sel de L-phényl- éthylamine de l'acide D(thiaxanthonyl-2)-2 propionique.
On agite 29,1 g de ce sel avec 500 cm3 d'eau distillée, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 12N et 2 litres d'acétate d'éthyle. Une dissolution se produit. On sépare la couche organique, on la lave avec 400 cm' d'eau distillée et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient ainsi 20,6 g d'acide D(thiaxanthonyl-2)-2 propio- nique fondant à 192" C, [a]19 !5 =-73 1,5".
Les eaux mères de cristallisation dans le méthanol sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 206,1 g d'un produit que l'on dis sout dans 4 litres d'eau, 8 litres d'acétate d'éthyle et 200 cmg d'acide chlorhydrique 12N. On décante la phase aqueuse et sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre sous pression réduite (20 min de mercure) jusqu'à un volume de 500 cm3. Les cristaux apparus sont filtrés et lavés par 200 cm3 d'acé tate d'éthyle.
On obtient ainsi I10,1 g d'acide (thiaxan- thonyl-2)-2 propionique enrichi en isomère L.
On ajoute 47 g de D-phényléthylamine dans une sus pension de 110,1 g d'acide enrichi dans 1 litre de métha nol. La dissolution se produit. On traite avec 2 g de noir décolorant et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le produit obtenu est recristallisé trois fois dans 700, 400 et 400 cm3 de méthanol. On obtient respectivement 52,5, 31,1 et 24,7g d'un produit cristallin.
Les pouvoirs rotatoires des acides (thiaxanthonyl-2)-2 propioniques qui correspondent à ces fractions cristal lines sont respectivement [a]20 = + 52(), + 64 et + 71 o 1,5o. On obtient donc 24,7 g du sel de D-phényléthyl- amine de l'acide L-(thiaxanthonyl-2)-2 propionique.
On agite 24,4 g de ce sel avec 200 cm3 d'eau, 30 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et 1,5 litre d'acétate d'éthyle. Une dissolution se produit. On sépare la couche orga nique et la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mer cure) et on obtient 17,1 g d'acide L-(thiaxanthonyl-2)-2 propionique fondant à 1921, C, [a]20 = + 710 1,50.
L'acide (thiaxanthonyl-2)-2propionique est préparé de la manière suivante On chauffe pendant 4 heures à 100 C un mélange de 221 g d'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4 phényl]-2 propionique et 2 kg d'acide polyphosphorique. On laisse refroidir et verse sous agitation dans 5 litres d'eau et 2 kg de glace. On extrait par 8 litres d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on traite par 15 g de noir décolorant et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'à un volume d'environ 1 litre. Un produit précipite. On sépare les cristaux par filtration et on les lave avec 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 155 g d'acide (thiaxanthonyl-2)-2 propionique fon dant à 191 C.
L'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4 phényl]-2 propio- nique est préparé de la manière suivante On chauffe à reflux pendant 3 heures 30 un mélange de 156g d'acide (mercapto-4 phényl)-2 propionique, 213 g d'acide iodo-2 benzoïque, 2 g de cuivre en poudre, 1175 cm3 d'une solution éthanolique 2,2 N d'éthylate de potassium et 1,5 litre d'éthanol. On concentre à sec sous 20 mm de mercure et on reprend le résidu par 2 litres d'eau distillée. On traite par 20 g de noir décolorant, on filtre et on acidifie par 350 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait par 2 litres d'acétate d'éthyle et on sèche sur sulfate de sodium anhydre.
On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient 350g d'un résidu cristallin.
On purifie par recristallisation dans un mélange de 600 cm3 d'acétonitrile et 600 cm3 d'acide acétique. On obtient ainsi 130g d'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4 phényl]-2 propionique fondant à 1910 C.
On concentre à sec les liqueurs mères et on obtient un résidu cristallin que l'on recristallise dans 400 cm3 d'acétonitrile. On obtient 44,9g d'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4 phényl]-2 propionique fondant à 190,1C.
L'acide (mercapto-4 phényl)-2 propionique est pré paré de la façon suivante On dissout 122 g d'acide (amino-4 phényl)-2 propio- nique dans 130 cm3 d'acide chlorhydrique 12N et 400 cm3 d'eau. On refroidit à 0 C et ajoute en 20 mi nutes une solution de 55g de nitrite de sodium dans 200 cm3 d'eau. On maintient à 0o C la solution du sel de diazonium obtenue.
On dissout 128 g d'éthylxanthate de potassium dans 500 cm3 d'eau, on ajoute 600 cm3 d'acétate d'éthyle, on chauffe le mélange à 55 C et ajoute en une heure la solution du sel de diazonium. On refroidit, sépare l'acétate d'éthyle et extrait de nouveau la solution aqueuse avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On lave avec 500 cm3 d'eau, on sèche sur sul fate de sodium anhydre, on concentre à sec sous pres sion réduite (20 mm de mercure) et obtient 180 g d'une huile rouge.
On dissout cette huile dans 1 litre d'éthanol, on ajoute 152 g de potasse en solution dans 500 cm3 d'eau et on chauffe une heure à reflux. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), on reprend le résidu dans 500 cm3 d'eau et on traite par 5 g de noir décolorant. On ajoute 200 cm3 d'acide chlorhydrique 12N, une huile relargue. On extrait par 700 cm3 de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 95 g d'une huile brune que l'on purifie par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi 45,3g d'acide (mercapto-4 phényl)-2 propionique (P. E.3,5 = 160 C).
L'acide (amino-4 phényl)-2 propionique est préparé selon F. Nerdel et L. Fischer, Ber., 87, 217 (1954). <I>Exemple 2</I> En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 1,75 g d'acide DL(benzyl-3 phényl)-2 propionique en solution dans 34,5 cm3 de soude 0,1 N et 15 cm3 d'eau distillée et de 4,62g de permanganate de potassium en solution dans 50 cm3 d'eau distillée, on obtient 0,73 g d'acide DL(benzoyl-3 phényl)-2 propionique fondant à 86 C.
3,3 g d'acide DL(benzyl-3 phényl)-2 propionique sous forme d'huile peuvent être obtenus par action de 46 g de nickel de Raney sur 4,6 g d'acide DL(thiaxanthonyl- 2)-2 propionique dans 178 cms de soude 0,1 N par chauf fage au reflux pendant 6 heures.
Process for the preparation of novel derivatives of 3-benzoylphenylacetic acid The present invention relates to a process for the preparation of novel derivatives of 3-benzoylphenylacetic acid of general formula
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wherein R represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, which may be optically active.
In accordance with the invention, the D and L isomers of the products of general formula (1) as well as the corresponding racemates are prepared by oxidation of a compound of general formula:
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in which R is defined as above, optionally optically active, according to the usual methods of oxidation of a methylene group into a carbonyl group.
This oxidation is preferably carried out with potassium permanganate in an alkaline medium at 20 ° C. The products of general formula (II) can be obtained by desulfurization of a product of general formula
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in which R is defined as above, possibly optically active, according to the usual methods.
Preferably, this desulfurization is carried out by heating in the presence of Raney nickel in an organic solvent such as ethanol.
The optically active products of general formula (III) are obtained by resolution of a racemic product of general formula (III) by formation of an optically active salt and successive crystallizations.
This resolution is generally carried out using D- α -phenylethylamine or L- α -phenylethylamine, depending on the isomer which is desired.
The products of general formula (III) can be obtained by cyclization of a diphenylsulfide of general formula
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in which R is defined as above by means of polyphosphoric acid, by heating at a temperature between 80 and 120o C.
The products of general formula (IV) can be obtained by the action of 2-iodobenzoic acid on an acid of general formula
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in which R is defined as above, in the presence of an alkaline condensing agent and powdered copper as catalyst. The products of general formula (V) can be obtained by the action of potassium ethylxanthate on the diazonium salt of an amine of general formula
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The amines of general formula (VI) can be obtained according to the method described by F. Nerdel and L. Fischer, Ber. 87, <I> 217 </I> (I954).
The new derivatives of 3-benzoylphenylacetic acid of general formula (I) can be converted into metal salts or into addition salts with a nitrogenous base by applying methods known per se. Thus these salts can be prepared by the action of an alkaline or alkaline-earth base, ammonia or an amine on the products of general formula (1) in a suitable solvent such as an alcohol, an ether, an amine. ketone, water: the salt formed precipitates, optionally after concentration of its solution, and it is separated by filtration or decantation.
The new products of general formula (I) and their salts exhibit interesting pharma codynamic properties; they are particularly active as anti-inflammatory drugs.
Orally, they have shown anti-inflammatory activity at doses of between 2.5 and 50 mg / kg in guinea pigs and at doses of between 0.5 and 15 mg / kg in rats.
Intravenously, they showed anti-bradykinin activity in guinea pigs at doses between <B> 0.015 </B> and 1 mg / kg.
For therapeutic use, use may be made of the new products of general formula (I) either in the acid state or in the pharmaceutically acceptable salt state, that is to say non-toxic at doses of use.
As examples of pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned the salts with the alkali metals (such as the sodium, potassium or lithium salts) or with the alkaline earth metals or the ammonium salt.
The following examples show how the invention can be put into practice.
Example <I> 1 </I> 10 g of L (3-benzylphenyl) -2 propionic acid are dissolved in 200 cm3 of N sodium hydroxide. A solution of 26 g of potassium permanganate in 800 cm3 of water is added. . Stirred for 16 hours at 20 C, the reaction mixture is acidified with 40 cm3 of concentrated sulfuric acid, then 80 cm3 of a sodium bisulfite solution (d = I, 24) is added. 800 cm3 of methylene chloride are extracted, the chloromethylene solution is washed with 200 cm3 of water and dried over anhydrous sodium sulfate. It is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) and 10 g of a yellow oil are obtained.
This oil is dissolved in 300 cm3 of ethyl ether and the ethereal solution is extracted with 200 cm3 of N sodium hydroxide. The aqueous solution is acidified with 20 cm3 of 12N hydrochloric acid; an oil released. It is extracted with 300 cm 3 of methylene chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. It is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) and 5.8 g of a yellow oil is obtained. Purification is carried out by crystallization from a mixture of 17 cm 3 of isopropyl ether and 15 cm 3 of petroleum ether (PE = 40-65 ° C.). 3 g of L (benzoyl-3 phenyl) -2 propionic mp 72 C, [a] 19 _ + 42 "1"; [a] 196 = -f- 90 "I, 5".
L (3-benzylphenyl) -2 propionic acid can be prepared as follows. 17.1 g of L (2-thiaxanthonyl) -2 propionic acid are dissolved in 1 liter of ethanol. 200 g of Raney nickel are added and the mixture is heated for two hours at reflux. Nickel is separated by filtration and washed with 250 cm3 of ethanol.
The ethanolic solution is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) and 5.5 g of a yellow oil are obtained. This oil is taken up in 200 cm3 of water and 100 cm3 of 4N hydrochloric acid. Extracted with 400 cm3 of chloride. methylene and dried over anhydrous sodium sulfate. It is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) and <B> 4.8g </B> of L (3-benzylphenyl) -2 propionic acid is obtained in the oil state.
Nickel is dissolved in 1 liter of water and 250 cm 3 of 12 N hydrochloric acid, and 1.8 liters of methylene chloride, filtered in the presence of a filter aid, decanted and washed with the chloromethylene solution. with 600 cm3 of water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of sea cure). In this way 5.8 g of L (3-benzylphenyl) -2 propionic acid are obtained.
The two combined batches are used raw.
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L (thiaxanthonyl-2) -2 propionic acid is prepared as follows: 66.5 g of L-phenylethylamine are added to a suspension of 155.6 g of racemic (thiaxanthonyl-2) -2-propionic acid in 1.5 liters of methanol. The dis solution occurs. Treated with 2 g of decolourant charcoal and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury). 221 g of a crystalline residue are obtained.
It is recrystallized four times from 800, 650, 480 and 380 cm3 of methanol. 89.8, 51.8, 31.6 and 24.4 g of a crystalline product are obtained respectively.
The rotatory powers of the (thiaxanthonyl-2) -2 propionic acids which correspond to these crystalline fractions are respectively [a] 20 = -43.1 ", -54.9", -72 ", -75" 1.5 " In this way 24.4 g of the L-phenylethylamine salt of D (thiaxanthonyl-2) -2 propionic acid is obtained.
29.1 g of this salt are stirred with 500 cm3 of distilled water, 50 cm3 of 12N hydrochloric acid and 2 liters of ethyl acetate. Dissolution occurs. The organic layer is separated, washed with 400 cm 3 of distilled water and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) and 20.6 g of D (thiaxanthonyl-2) -2 propionic acid, melting point 192 "C, [a] 19! 5 = -73 are thus obtained. 1.5 ".
The mother liquors of crystallization in methanol are concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury). 206.1 g of a product is obtained which is dissolved in 4 liters of water, 8 liters of ethyl acetate and 200 cmg of 12N hydrochloric acid. The aqueous phase is decanted and the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate. It is concentrated under reduced pressure (20 min of mercury) to a volume of 500 cm3. The crystals which have appeared are filtered off and washed with 200 cm3 of ethyl acetate.
In this way 110.1 g of (thiaxanthonyl-2) -2 propionic acid enriched in isomer L is obtained.
47 g of D-phenylethylamine are added to a suspension of 110.1 g of acid enriched in 1 liter of methanol. Dissolution occurs. Treated with 2 g of decolorizing charcoal and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury).
The product obtained is recrystallized three times from 700, 400 and 400 cm3 of methanol. 52.5, 31.1 and 24.7 g of a crystalline product are obtained respectively.
The rotating powers of the (thiaxanthonyl-2) -2 propionic acids which correspond to these crystal line fractions are respectively [a] 20 = + 52 (), + 64 and + 71 o 1.5o. 24.7 g of the D-phenylethylamine salt of L- (thiaxanthonyl-2) -2 propionic acid are thus obtained.
24.4 g of this salt are stirred with 200 cm3 of water, 30 cm3 of 12 N hydrochloric acid and 1.5 liters of ethyl acetate. Dissolution occurs. The organic layer is separated and dried over anhydrous sodium sulfate. It is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of sea cure) and 17.1 g of L- (thiaxanthonyl-2) -2 propionic acid are obtained, melting at 1921, C, [a] 20 = + 710 1.50 .
(2-thiaxanthonyl) -2propionic acid is prepared in the following manner is heated for 4 hours at 100 ° C. a mixture of 221 g of [(2-carboxyphenylthio) -4 phenyl] -2 propionic acid and 2 kg of polyphosphoric acid. Allowed to cool and poured with stirring into 5 liters of water and 2 kg of ice. Extracted with 8 liters of ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, treated with 15 g of decolorizing charcoal and concentrated under reduced pressure (20 mm of mercury) to a volume of approximately 1 liter. A product precipitates. The crystals are separated by filtration and washed with 120 cm3 of ethyl acetate. 155 g of (2-thiaxanthonyl) -2 propionic acid is thus obtained, melting at 191 C.
[(2-carboxyphenylthio) -4 phenyl] -2 propionic acid is prepared in the following manner. A mixture of 156 g of (4-mercapto-phenyl) -2 propionic acid is heated under reflux for 3 hours 30 minutes, 213 g of 2-iodobenzoic acid, 2 g of powdered copper, 1175 cm3 of a 2.2 N ethanolic solution of potassium ethoxide and 1.5 liters of ethanol. It is concentrated to dryness under 20 mm of mercury and the residue is taken up in 2 liters of distilled water. Treated with 20 g of decolorizing charcoal, filtered and acidified with 350 cm3 of 12N hydrochloric acid. Extracted with 2 liters of ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate.
It is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) and 350 g of a crystalline residue are obtained.
Purification is carried out by recrystallization from a mixture of 600 cm3 of acetonitrile and 600 cm3 of acetic acid. 130 g of [(2-carboxyphenylthio) -4 phenyl] -2 propionic acid is thus obtained, melting at 1910 C.
The mother liquors are concentrated to dryness and a crystalline residue is obtained which is recrystallized from 400 cm3 of acetonitrile. 44.9 g of [(2-carboxyphenylthio) -4 phenyl] -2 propionic acid are obtained, melting at 190.1C.
(4-mercapto-phenyl) -2 propionic acid is prepared as follows 122 g of (4-aminophenyl) -2 propionic acid are dissolved in 130 cm3 of 12N hydrochloric acid and 400 cm3 of water. Cooled to 0 C and added in 20 minutes a solution of 55g of sodium nitrite in 200 cm3 of water. The solution of the diazonium salt obtained is maintained at 0 ° C.
128 g of potassium ethylxanthate are dissolved in 500 cm3 of water, 600 cm3 of ethyl acetate are added, the mixture is heated to 55 ° C. and the solution of the diazonium salt is added over one hour. It is cooled, the ethyl acetate is separated and the aqueous solution is extracted again with 1 liter of ethyl acetate. Washed with 500 cm3 of water, dried over anhydrous sodium sulphate, concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) and 180 g of a red oil is obtained.
This oil is dissolved in 1 liter of ethanol, 152 g of potassium hydroxide dissolved in 500 cm3 of water are added and the mixture is heated for one hour at reflux. It is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury), the residue is taken up in 500 cm3 of water and treated with 5 g of decolorizing charcoal. 200 cm3 of 12N hydrochloric acid are added, an oil released. Extracted with 700 cm3 of methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury). 95 g of a brown oil are obtained which is purified by distillation under reduced pressure. 45.3 g of (4-mercapto-phenyl) -2 propionic acid (P.E.3.5 = 160 C) are thus obtained.
(4-aminophenyl) -2 propionic acid is prepared according to F. Nerdel and L. Fischer, Ber., 87, 217 (1954). <I> Example 2 </I> By operating as in Example 1, but starting with 1.75 g of DL (3-benzylphenyl) -2 propionic acid in solution in 34.5 cm3 of sodium hydroxide 0, 1 N and 15 cm3 of distilled water and 4.62 g of potassium permanganate dissolved in 50 cm3 of distilled water, 0.73 g of DL (3-benzoyl phenyl) -2 propionic acid is obtained, melting at 86 vs.
3.3 g of DL (3-benzylphenyl) -2 propionic acid in the form of an oil can be obtained by the action of 46 g of Raney nickel on 4.6 g of DL (thiaxanthonyl-2) -2 acid propionic in 178 cms of 0.1 N soda by heating under reflux for 6 hours.