E.R. SQUIBB & SONS, INC.
y
<EMI ID=1.1>
apparentes de formule générale
<EMI ID=2.1>
et leurs sels,
où R est un groupement hydroxy ou alcoxy inférieur ;
<EMI ID=3.1>
ment alkyle inférieur ;
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou mercapto-alkylène inférieur ;
R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, benzoyle ou
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
vaut 1 ;
m est 1 , 2 ou 3 ; n est 0, 1 ou 2 ; et m + n vaut 2 ou 3 ;
p est 0 ou 1.
Les astérisques indiquent les centres d'asymétrie.
L'invention dans ses plus larges aspects comprend des dérivés d'acides thiazolidine-carboxyliques, de thiazane-carboxyliques et d'acides apparentés ayant la formule I ci-dessus.
Les composés de cette invention sont caractérisés par un acide carboxylique hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons substitué ou non par un groupement alkyle inférieur, comportant dans le cycle un atome d'azote et un atome de soufre ou d'oxygène, les autres atomes cycliques étant du carbone, de préférence les acides thiazolidine-�thiazane- et morpholine-carboxyliques. Le noyau, comme indiqué, contient un hétéro-atome en plus de l'azote, qui <EMI ID=6.1>
sur l'atome d'azote du noyau hétérocyclique est un groupement mercapto-alcanoyle substitué ou non substitué. Le composé peut également être un "dimêre" dans lequel l'atome de soufre portant
<EMI ID=7.1>
Les groupements alkyle inférieur représentés par l'une
<EMI ID=8.1>
chaîne droite et ramifiée allant de méthyle à heptyle, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, etc... Les groupements alkylène inférieur sont du même type et ont également de 1 à 7 atomes de carbone. De même, les groupements alcoxy inférieur sont du même type et sont fixés à de l'oxygène, par exemple les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-
<EMI ID=9.1>
sont préférés pour tous les types. Les groupements alcanoyle inférieur sont les radicaux acyle des acides gras inférieurs (jusqu'à 7 atomes de carbone), par exemple acétyle, propionyle, butyryle, etc.., le groupement acétyle étant préféré.
Les symboles ont les significations précédentes dans toute la description.
On préfère les composés de formule I dans laquelle R est un groupement hydroxy ou alcoxy inférieur, en particulier hydroxy. méthoxy ou éthoxy ; R. et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle et mieux encore un atome d'hydrogène ; R- est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, en particulier méthyle ou éthyle, ou mercapto-alkylène
<EMI ID=10.1>
d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, en particulier acétyle, ou benzoyle ; X est le soufre ou l'oxygène, en particulier le soufre ; m est 1 ou 2 ; n est 1 ; et p est 0 ou 1, en particulier 1.
Les produits de formule I et les sous-groupes préférés peuvent être obtenus par divers procédés de synthèse,
Selon un procédé préféré, on acyle l'acide de formule
<EMI ID=11.1>
dans laquelle R est un groupement hydroxy et les autres symboles ont la même signification que précédemment, à l'aide d'un acide de formule
<EMI ID=12.1>
par l'un des modes opératoires connus dans lequel on active l'acide III, avant la réaction avec l'acide II, par formation d'un anhydride mixte, d'un anhydride symétrique, d'un chlorure d'acide, d'un ester actif, par action du réactif K de Woodward, du N.N'-carbonylbisimidazole, de la EEDQ (N-éthoxycarbonyl-2-
<EMI ID=13.1>
alcoxy inférieur, on peut utiliser ce procédé ou d'autres procédés connus pour réunir de tels groupements. [Pour une étude de ces méthodes, voir Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) Vol. XV, parties 1 et 2 (1974)].
On peut évidemment acyler par étapes l'acide de formule II. Par exemple, on peut d'abord fixer un fragment de l'agent d'acylation III à l'acide de formule II, par exemple en faisant réagir cet acide avec un halogénure d'haloacyle de formule
<EMI ID=14.1>
dans laquelle hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, par exemple le chlorure de 3-bromopropanoyle. Ceci donne un produit de formule
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1> illustrée dans les exemples.
Quand le produit obtenu est un ester, par exemple R est un groupement alcoxy inférieur, on peut transformer l'ester en groupement carboxy libre par hydrolyse alcaline ou par traitement par l'acide trifluoroacëtique et l'anisole. Inversement, on peut estérifier l'acide libre par des modes opératoires classiques. On obtient les disulfures, c'est-à-dire les composés dans lesquels
R,, est X
<EMI ID=17.1>
par oxydation d'un composé de formule
<EMI ID=18.1>
par exemple avec une solution alcoolique d'iode.
Les produits de formule I ont au moins un atome de carbone asymétrique et peuvent en avoir jusqu'à 4. Ces atomes de carbone sont indiqués par un astérisque dans la formule I. Les
<EMI ID=19.1>
formes de leurs mélanges racémiques. Toutes ces formes font partie du domaine de l'invention. Les synthèses décrites précédemment peuvent utiliser le racémique ou l'un des énantiomères comme substance de départ. Quand on utilise dans le mode opératoire de
<EMI ID=20.1>
obtenus dans le produit peuvent être séparés par des procédés classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée . En général, l'isomère L par rapport à l'atome de carbone de
<EMI ID=21.1>
Les composés de cette invention forment des sels basiques avec diverses bases minérales ou organiques qui font également partie du domaine de l'invention. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium (qui sont préférés) , les sels de métaux alcalinoterreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés
<EMI ID=22.1> bamine, les sels formés avec des amino-acides comme l'arginine, la lysine, etc.;. On préfère les sels non toxiques acceptables sur le plan physiologique bien que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit comme c'est le cas du sel de dicyclohexylamine.
On forme les sels de manière classique en faisant réagir la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation désiré dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble puis en filtrant le produit, ou dans de l'eau et en éliminant l'eau par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble comme une résine échangeuse de cations sous forme hydrogène [par exemple une
<EMI ID=23.1>
Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961) page 256] ou avec un acide aqueux et extraction avec un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, etc.., on peut obtenir la forme acide libre et si on le désire on peut former un autre sel.
On trouvera d'autres exemples expérimentaux dans les exemples qui constituent les modes de réalisation préférés et qui servent également de modèle à la préparation d'autres composés du groupe.
Les composés de cette invention inhibent la transformation du décapeptide l'angiotensine I en angiotensine II et sont donc utiles pour réduire ou soulager l'hypertension due 3 l'angiotensine. L'action de l'enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, une pseudoglcbuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée en angiotensine II par l'enzyme de transformation de l'angiotensine. L'angiotensine II est une substance vasomotrice active dont on a montré qu'elle est l'agent responsable de diverses formes de l'hypertension chez diverses espèces mammifères, par exemple les rats, les chiens, etc ... Les composés de cette invention interviennent dans la séquence angio-
<EMI ID=24.1>
l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou en éliminant la formation de la substance vasomotrice, l'angiotensine II.
On peut mesurer in vitro l'inhibition de l'enzyme de transformation de l'angiotensine par les composés de formule I, en utilisant l'enzyme de transformation de l'angiotensine isolée de poumons de lapin, en suivant le mode opératoire décrit par
<EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1>
ration Proc. 31, 511 (1972)], essais dans lesquels ces composes se sont révélés être des inhibiteurs puissants de l'activité contrac-
<EMI ID=27.1>
contractile de la bradykinine.
L'administration d'une composition contenant un composé
<EMI ID=28.1>
leurs sels physiologiquement acceptables soulage ou réduit l'hypertension due à l'angiotensine chez l'espèce de mammifère en souffrant à laquelle on administre la composition. Une seule dose, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes séparées, fournies sur la base d'environ 5 à 1000 mg par kilogramme et par jour, de préférence environ 10 à 500 mg par kilogramme et par jour, permettent de réduire la tension sanguine. Les expériences sur animaux décrites par S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh et B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973) servent de guide utile.
La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également utiliser les.voies parentérales comme la voie sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.
Les composés de cette invention peuvent être utilisés pour obtenir la réduction de la tension sanguine en préparant des compositions comme des comprimés, des capsules ou des élixirs
pour l'administration par voie orale ou dans des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale. On mélange environ 10 à 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I ou de leurs sels physiologiquement acceptables avec un véhicule, un support, un excipient, un liant, un agent de conser-vation, un stabilisant, un arôme, etc... physiologiquement acceptables, dans une forme posologique unitaire comme le demande l'usage pharmaceutique courant. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une dose appropriée dans l'intervalle indiqué.
Les exemples suivants sont représentatifs de l'invention et constituent des modes de réalisation préférés. Toutes les températures sont en degrés Celsius.
EXEMPLE 1
<EMI ID=29.1>
A une solution de 6,6 g d'acide L-4-thiazolidinecarboxy-
13_que dans 50 ml d'hydroxyde de sodium N, refroidie dans un bain <EMI ID=30.1>
50 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à
<EMI ID=31.1>
avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on la concentre à siccité. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice (mélange 7:1 de benzène et d'acide acétique} et on cristallise la substance purifiée dans un mélange d'acétate
<EMI ID=32.1>
titre, p.f. 105-106[deg.].
On dissout le produit précédent dans de l'eau et on ajoute une proportion équivalente d'une solution d'hydroxyde de sodium. On lyophilise ensuite la solution pour obtenir le sel de sodium.
EXEMPLE 2
Acide 3-(3-(mercaptopropanoyl)-L-4-thiazolidinecarboxylique
<EMI ID=33.1>
thiazolidinecarboxylique dans un mélange de 15 ml d'eau et de
7,5 ml d'ammoniaque concentré sous couverture d'argon. Après une heure de conservation à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau et on le filtre. On extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à nouveau avec de l'acétate d'éthyle. On sèche le second extrait d'acétate d'éthyle et on le concentre à siccité. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, et l'on obtient le composé du titre, p.f. 110-112[deg.].
EXEMPLE 3
Acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoique
On chauffe au bain de vapeur pendant une heure un mélange de 50 g d'acide thioacétique et de 40,7 g d'acide méthacrylique puis on le conserve à la température ambiante pendant 18 heures. On distille le mélange réactionnel sous vide et l'on recueille la
<EMI ID=34.1>
On peut également isoler l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoique en laissant le mélange réactionnel cristalliser après dilution avec l'hexane, p.f. 40-42[deg.].
EXEMPLE 4
<EMI ID=35.1>
de dichloromêthane. Après 15 minutes d'agitation dans le bain de glace et 16 heures à la température ambiante, on filtre le précipité et on lave le filtrat à neutralité. On sèche la couche organique et on la concentre à siccitê sous vide pour obtenir le composé cité en titre.
EXEMPLE 5
<EMI ID=36.1>
On dissout 2,9 g de 3-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)2-thiazolidinecarboxylate de méthyle dans 30 ml de méthanol et on ajoute 30 ml d'hydroxyde de sodium N. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante, on prélève des parties aliquotes toutes les heures et on contrôle par électrophorèse sur papier l'hydrolyse de l'ester méthylique. Quand cette hydrolyse est terminée (environ 3 heures), on neutralise le mélange réactionnel, on le concentre sous vide pour éliminer le méthanol, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on la concentre à siccité pour obtenir l'acide 3-(3-mercapto-2-mêthylpropanoyl)2-thiazolidinecarboxylique.
EXEMPLE 6
Acide 3-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-2-éthyl-4-thiazolidinecarboxylique
On ajoute 5,4 g de chlorure d'acide 3-acétylthio-2méthylpropanoique (préparé à partir de l'acide 3-acêtylthio-2méthylpropanoique et de chlorure de thionyle, p.e. 80[deg.]) et 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N à une solution de 5,2 g d'acide 2-éthyl4-thiazolidinecarboxylique [Z. Naturforschg, 17b, 765 (1962)]
dans 30 ml d'hydroxyde de sodium normal, refroidie dans un bain de glace et d'eau. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on extrait le mélange avec de l'éther, on acidifie la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre à <EMI ID=37.1>
et de 3 ml d'ammoniaque concentré sous couverture d'argon. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sèche la couche organique et on la concentre à siccité sous vide pour obtenir le composé cité en titre.
EXEMPLE 8
Acide 3-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-5-méthyl-4-thiazolidinecarboxylique
<EMI ID=38.1>
lique [Orge Mag. Résonance, 6_ 48 (1974)] à l'acide 2-êthyl-4thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 6 puis en soumettant le produit au mode opératoire de l'Exemple 7,
<EMI ID=39.1>
thiazolidinecarboxylique et l'acide 3-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-5-méthyl-4-thiazolidinecarboxylique.
EXEMPLE 9
<EMI ID=40.1>
zolidinecarboxylique
A une solution de 1,66 g d'acide 4-L-thiazolidinecarboxylique et de 2,7 g de carbonate de sodium dans 25 ml d'eau dans un bain de glace, on ajoute 3,9 g de chlorure d'acide 2-
<EMI ID=41.1>
rure de thionyle] et on agite vigoureusement le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie la couche aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on la
<EMI ID=42.1>
3-acétylthiopropanoyl]-4-L-thiazolidinecarboxylique.
EXEMPLE 10
<EMI ID=43.1>
carboxylique
En substituant l'acide 3-[(2-acétylthiométhyl)-3-/
<EMI ID=44.1>
composé cité en titre.
EXEMPLE 11
<EMI ID=45.1>
Biol. Chem. 607 (1957)] à l'acide 4-L-thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 1 puis en soumettant le produit au mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient l'acide 3-
<EMI ID=46.1>
3-(3-mercaptopropanoyl)-1,3-thiazane-4-carboxylique.
EXEMPLE 12
<EMI ID=47.1>
En substituant l'acide 1,3-thiazane-4-carboxylique à l'acide 2-éthyl-4-thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 6 puis en soumettant le produit au mode opéra-
<EMI ID=48.1>
carboxylique
En substituant l'acide 1,3-thiazane-4-carboxylique à l'acide 4-thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 9 puis en soumettant le produit au mode opératoire de
<EMI ID=49.1>
lique
On ajoute 8,3 g de chlorure de 3-acétylthiopropanoyle à un mélange de 8 g d'acide 3-méthyl-1,4-thiazane-5-carboxylique [Acta Chem. Scand. 13, 623 (1959)] dans du dimêthylacêtamide tout en maintenant la température en dessous de 25[deg.]. On ajoute
10,1 g de N-méthylmorpholine et on chauffe le mélange au bain de
<EMI ID=50.1>
ambiante, on filtre le précipité formé et on concentre le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate if d'éthyle et on le lave avec du bisulfate de potassium à 10%. On sèche la couche organique et on la concentre à siccité pour
<EMI ID=51.1>
opératoire de l'Exemple 7, on obtient le composé cité en titre.
EXEMPLE 16
<EMI ID=52.1>
carboxylique
En substituant le chlorure de 3-acêtylthio-2-mêthylpropanoyle au chlorure de 3-acétylthiopropanoyle dans le mode opératoire de l'Exemple 14 puis en soumettant le produit au mode opératoire de l'Exemple 7, on obtient l'acide 4-(3-acêtylthio-
<EMI ID=53.1>
lique.
EXEMPLE 17
<EMI ID=54.1>
thiazane-5-carboxylique
En substituant le chlorure de l'acide 2-{acétylthio-
<EMI ID=55.1>
propanoyle dans le mode opératoire de l'Exemple 14, puis en soumettant le produit au mode opératoire de l'Exemple 7, on obtient
<EMI ID=56.1> Il
<EMI ID=57.1>
d'éthyle
En substituant le 1,4-thiazane-3-carboxylate d'éthyle [J. Chenu Soc., 203 (1976)] au 2-thiazolidinecarboxylate de méthyle dans le mode opératoire de l'Exemple 4, on obtient le composé cité en titre.
EXEMPLE 20
<EMI ID=58.1>
opératoire de l'Exemple 5, on obtient le composé cité en titre.
EXEMPLE 21
<EMI ID=59.1>
linecarboxylique
En substituant l'acide 3-morpholinecarboxylique à l'acide 4-thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 9, on obtient le composé cité en titre.
EXEMPLE 22
<EMI ID=60.1>
carboxylique
En substituant l'acide N-[(2-acétylthiométhyl)-3-
(acêtylthio)propanoyl]-3-morpholinecarboxylique à l'acide 3-[(2-
<EMI ID=61.1>
carboxylique.
EXEMPLE 23
<EMI ID=62.1>
1, on obtient le composé cité en titre.
EXEMPLE 24
<EMI ID=63.1>
L-thiazolidinecarboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient le composé cité en titre.
EXEMPLE 25
<EMI ID=64.1>
carboxylique
On ajoute une solution alcoolique d'iode à un mélange aqueux équimolaire d'acide 3-(3-mercaptopropanoyl)-L-thiazolidine4-carboxylique jusqu'à une coloration jaune persistante tout en maintenant le pH entre 5 et 7 par addition soigneuse d'hydroxyde de sodium N. On élimine la couleur jaune par quelques gouttes de thiosulfate de sodium et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on la concentre à siccité sous
<EMI ID=65.1>
thiazolidine-4-carboxylique.
EXEMPLE 26
<EMI ID=66.1>
acétique tout en ajoutant 25 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% à raison de 5 ml par litre. On laisse la solution reposer pendant une nuit et on chasse le solvant sous vide pour obtenir le composé cité en titre.
EXEMPLE 27
<EMI ID=67.1>
dans le mode opératoire de l'Exemple 16 puis en soumettant le produit au mode opératoire de l'Exemple 7, on obtient l'acide
<EMI ID=68.1>
lique
En substituant l'acide L-4-thiazolidinecarboxylique à
<EMI ID=69.1>
2-mêthylpropanoyl)-L-4-thiazolidinecarboxylique (2)./Il)et(2) : pagaie
J
EXEMPLE 29
<EMI ID=70.1>
carboxylique
En substituant l'acide 3-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)thiazolidine-2-carboxylique à l'acide 3-(3-mercaptopropanoyl)-Lthiazolidine-4-carboxylique dans le mode opératoire de l'Exemple
<EMI ID=71.1>
On dissout 6,6 g (0,036 mole) du chlorhydrate de l'acide T.-4-thiomorpholine-3-carboxylique dans 150 ml de diméthylacétamide et on ajoute 5,97 g (0,036 mole) de chlorure de 3acétylthiopropanoyle. La température monte à 28[deg.]. A cette solution, on ajoute 10,9 g (0,108 mole) de N-méthylmorpholine. La température monte à 42[deg.] et il se forme immédiatement un précipité blanc. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant une heure et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le solide et l'on obtient 9,7 g de l'acide 4- (3-
<EMI ID=72.1>
204[deg.]. On chasse le solvant pour obtenir un résidu visqueux que l'on triture avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique à 20%. On extrait l'huile précipitée avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle et on sèche les extraits sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant et le résidu visqueux (7,5 g) cristallise au repos. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, le produit a un point de fusion constant à 122-125[deg.].
EXEMPLE 31
Acide 4-(3-mercaptopropanoyl)-L-l,4-thiazane-5-carboxylique
<EMI ID=73.1>
thiazane-5-carboxylique solide. Il se forme rapidement à 5-10[deg.] une solution limpide. On agite la solution à la température ambiante sous azote pendant une heure. On extrait la solution avec
100 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie fortement la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 20%. On extrait l'huile précipitée avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On réunit
<EMI ID=74.1>
chasse le solvant et l'on obtient 5,6 g d'une masse semi-cristalline qui semble contenir une quantité appréciable de substance de r départ. On hydrolyse à nouveau la substance récupérée (5,6 g)
<EMI ID=75.1>
dans 25 ml d'eau pendant deux heures supplémentaires. On acidifie cette solution et on extrait l'huile précipitée avec trois fois
150 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits et on les sèche sur sulfate de magnésium puis on chasse le solvant et l'on obtient 2,7 g (48%) d'acide 4-(3-mercaptopropanoyl)-L-l,4-thiazane-5carboxylique sous forme d'une masse visqueuse, après séchage pendant une nuit à la température ambiante sous 1 mm.
Analyse calculée pour C8H13N03S2 '
N, 5,95 ; C, 40,82 ; H, 5,56
S, 27,25 ; SH, 100%
trouvée : N, 6,13 ; C, 40,85 ; H, 5,46 ; S, 27,38 ;
SH, 96%
Notes pour l'exemple 28 :
(1) Sel de dicyclohexylammonium cristallisé dans l'acétonitrile, p.f. 172-186[deg.] avec frittage à 130[deg.].
(2) Sel de dicyclohexylammonium cristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, p.f. 180-188[deg.] avec frittage à 170[deg.].
REVENDICATIONS
1. Composé de formule
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle
<EMI ID=78.1>
inférieur ou mercapto-alkylène inférieur ; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, benzoyle ou
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
1, 2 ou 3 ; n est 0, 1 ou 2 et m + n vaut 2 ou 3 ; p est 0 ou 1 ; et ses sels.
E.R. SQUIBB & SONS, INC.
y
<EMI ID = 1.1>
apparent general formula
<EMI ID = 2.1>
and their salts,
where R is a hydroxy or lower alkoxy group;
<EMI ID = 3.1>
ment lower alkyl;
R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl or mercapto-lower alkylene group;
R4 is a hydrogen atom or a lower alkanoyl, benzoyl or
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
is 1;
m is 1, 2 or 3; n is 0, 1 or 2; and m + n is 2 or 3;
p is 0 or 1.
The asterisks indicate the centers of asymmetry.
The invention in its broadest aspects includes derivatives of thiazolidine-carboxylic acids, thiazane-carboxylic acids and related acids having the formula I above.
The compounds of this invention are characterized by a 5 or 6-membered heterocyclic carboxylic acid substituted or not by a lower alkyl group, comprising in the ring a nitrogen atom and a sulfur or oxygen atom, the other ring atoms being carbon, preferably thiazolidine - � thiazane- and morpholine-carboxylic acids. The nucleus, as shown, contains a heteroatom in addition to nitrogen, which <EMI ID = 6.1>
on the nitrogen atom of the heterocyclic ring is a substituted or unsubstituted mercaptoalkanoyl group. The compound can also be a "dimer" in which the sulfur atom bearing
<EMI ID = 7.1>
Lower alkyl groups represented by one
<EMI ID = 8.1>
straight and branched chain ranging from methyl to heptyl, for example the groups methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, etc. The lower alkylene groups are of the same type and also have 1 to 7 carbon atoms. Likewise, the lower alkoxy groups are of the same type and are attached to oxygen, for example the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t- groups.
<EMI ID = 9.1>
are preferred for all types. Lower alkanoyl groups are the acyl radicals of lower fatty acids (up to 7 carbon atoms), for example acetyl, propionyl, butyryl, etc., with the acetyl group being preferred.
The symbols have the preceding meanings throughout the description.
Preferred are compounds of formula I wherein R is hydroxy or lower alkoxy, in particular hydroxy. methoxy or ethoxy; R. and R2 are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, in particular a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and better still a hydrogen atom; R- is a hydrogen atom or a lower alkyl group, in particular methyl or ethyl, or mercapto-alkylene
<EMI ID = 10.1>
hydrogen or a lower alkanoyl group, in particular acetyl, or benzoyl; X is sulfur or oxygen, in particular sulfur; m is 1 or 2; n is 1; and p is 0 or 1, in particular 1.
The products of formula I and the preferred subgroups can be obtained by various synthetic methods,
According to a preferred process, the acid of formula
<EMI ID = 11.1>
in which R is a hydroxy group and the other symbols have the same meaning as above, using an acid of formula
<EMI ID = 12.1>
by one of the known procedures in which the acid III is activated, before the reaction with the acid II, by formation of a mixed anhydride, of a symmetrical anhydride, of an acid chloride, of an active ester, by the action of Woodward's reagent K, of N. N'-carbonylbisimidazole, of EEDQ (N-ethoxycarbonyl-2-
<EMI ID = 13.1>
lower alkoxy, this or other known methods can be used to join such groups. [For a discussion of these methods, see Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) Vol. XV, parts 1 and 2 (1974)].
The acid of formula II can of course be acylated in stages. For example, one can first attach a moiety of the acylating agent III to the acid of formula II, for example by reacting this acid with a haloacyl halide of formula
<EMI ID = 14.1>
in which hal represents halogen, preferably chlorine or bromine, for example 3-bromopropanoyl chloride. This gives a product of formula
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1> shown in the examples.
When the product obtained is an ester, for example R is a lower alkoxy group, the ester can be converted into a free carboxy group by alkaline hydrolysis or by treatment with trifluoroacetic acid and anisole. Conversely, the free acid can be esterified by conventional procedures. The disulfides are obtained, that is to say the compounds in which
R ,, is X
<EMI ID = 17.1>
by oxidation of a compound of formula
<EMI ID = 18.1>
for example with an alcoholic iodine solution.
The products of formula I have at least one asymmetric carbon atom and can have up to 4. These carbon atoms are indicated by an asterisk in formula I.
<EMI ID = 19.1>
forms of their racemic mixtures. All of these shapes are within the scope of the invention. The syntheses described above can use the racemic or one of the enantiomers as the starting substance. When using in the operating mode
<EMI ID = 20.1>
obtained in the product can be separated by conventional methods of chromatography or fractional crystallization. In general, the L isomer relative to the carbon atom of
<EMI ID = 21.1>
The compounds of this invention form basic salts with various inorganic or organic bases which are also within the scope of the invention. These salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts (which are preferred), alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts formed
<EMI ID = 22.1> bamine, salts formed with amino acids such as arginine, lysine, etc.;. Physiologically acceptable non-toxic salts are preferred although other salts are also useful, for example to isolate or purify the product as is the case with the dicyclohexylamine salt.
The salts are formed in a conventional manner by reacting the free acid form of the product with one or more equivalents of the appropriate base providing the desired cation in a solvent or a medium in which the salt is insoluble and then filtering the product, or in water and removing water by freeze-drying. By neutralizing the salt with an insoluble acid such as a cation exchange resin in hydrogen form [for example a
<EMI ID = 23.1>
Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961) page 256] or with aqueous acid and extraction with organic solvent, for example ethyl acetate, dichloromethane, etc., the free acid form can be obtained and if if desired, another salt can be formed.
Further experimental examples will be found in the examples which constitute the preferred embodiments and which also serve as a model for the preparation of other compounds of the group.
The compounds of this invention inhibit the conversion of the decapeptide angiotensin I to angiotensin II and therefore are useful in reducing or alleviating hypertension caused by angiotensin. The action of the enzyme, renin, on angiotensinogen, a pseudoglecbulin in blood plasma, produces angiotensin I. Angiotensin I is converted into angiotensin II by the angiotensin processing enzyme. Angiotensin II is an active vasomotor substance which has been shown to be the agent responsible for various forms of hypertension in various mammalian species, eg rats, dogs, etc. The compounds of this invention intervene in the angio-
<EMI ID = 24.1>
the angiotensin-processing enzyme and reducing or eliminating the formation of the vasomotor substance, angiotensin II.
The inhibition of the angiotensin transforming enzyme by the compounds of formula I can be measured in vitro, using the angiotensin transforming enzyme isolated from rabbit lungs, following the procedure described by
<EMI ID = 25.1> <EMI ID = 26.1>
ration Proc. 31, 511 (1972)], tests in which these compounds were shown to be potent inhibitors of contraction activity.
<EMI ID = 27.1>
contractile of bradykinin.
Administration of a composition containing a compound
<EMI ID = 28.1>
their physiologically acceptable salts relieve or reduce hypertension due to angiotensin in the suffering mammalian species to which the composition is administered. A single dose, or preferably two to four separate daily doses, provided on the basis of about 5 to 1000 mg per kilogram per day, preferably about 10 to 500 mg per kilogram per day, helps reduce blood pressure . The animal experiments described by S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh and B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973) serve as a useful guide.
The substance is preferably administered orally, but parenteral routes such as subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intraperitoneally can also be used.
The compounds of this invention can be used to achieve reduction in blood pressure by preparing compositions such as tablets, capsules or elixirs.
for oral administration or in sterile solutions or suspensions for parenteral administration. About 10 to 500 mg of a compound or a mixture of compounds of formula I or their physiologically acceptable salts are mixed with a vehicle, a carrier, an excipient, a binder, a preservative, a stabilizer, a physiologically acceptable flavor, etc., in unit dosage form as required by common pharmaceutical use. The amount of active substance in these compositions or preparations is such that an appropriate dose is obtained within the indicated range.
The following examples are representative of the invention and constitute preferred embodiments. All temperatures are in degrees Celsius.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 29.1>
Has a solution of 6.6 g of L-4-thiazolidinecarboxy- acid
13_that in 50 ml of N sodium hydroxide, cooled in a bath <EMI ID = 30.1>
50 ml of water. The reaction mixture is stirred overnight at
<EMI ID = 31.1>
with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried and concentrated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel (7: 1 mixture of benzene and acetic acid} and the purified substance is crystallized from a mixture of acetate.
<EMI ID = 32.1>
title, m.p. 105-106 [deg.].
The above product is dissolved in water and an equivalent proportion of sodium hydroxide solution is added. The solution is then freeze-dried to obtain the sodium salt.
EXAMPLE 2
3- (3- (mercaptopropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic acid
<EMI ID = 33.1>
thiazolidinecarboxylic in a mixture of 15 ml of water and
7.5 ml of concentrated ammonia under an argon blanket. After one hour of storage at room temperature, the reaction mixture is diluted with 20 ml of water and filtered. The filtrate is extracted with ethyl acetate, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted again with ethyl acetate. The second ethyl acetate extract is dried and concentrated to dryness. The residue is crystallized from ethyl acetate, to give the title compound, m.p. 110-112 [deg.].
EXAMPLE 3
3-Acetylthio-2-methylpropanoic acid
A mixture of 50 g of thioacetic acid and 40.7 g of methacrylic acid is heated in a steam bath for one hour and then stored at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is distilled in vacuo and the residue is collected.
<EMI ID = 34.1>
3-Acetylthio-2-methylpropanoic acid can also be isolated by allowing the reaction mixture to crystallize after dilution with hexane, m.p. 40-42 [deg.].
EXAMPLE 4
<EMI ID = 35.1>
of dichloromethane. After 15 minutes of stirring in the ice bath and 16 hours at room temperature, the precipitate is filtered off and the filtrate is washed to neutrality. The organic layer is dried and concentrated to dryness in vacuo to obtain the title compound.
EXAMPLE 5
<EMI ID = 36.1>
2.9 g of methyl 3- (3-acetylthio-2-methylpropanoyl) 2-thiazolidinecarboxylate are dissolved in 30 ml of methanol and 30 ml of N sodium hydroxide are added. The reaction mixture is stirred at room temperature, aliquots are taken every hour and the hydrolysis of the methyl ester is monitored by paper electrophoresis. When this hydrolysis is complete (about 3 hours) the reaction mixture is neutralized, concentrated in vacuo to remove methanol, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with acetate. ethyl. The organic layer was dried and concentrated to dryness to afford 3- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) 2-thiazolidinecarboxylic acid.
EXAMPLE 6
3- (3-Acetylthio-2-methylpropanoyl) -2-ethyl-4-thiazolidinecarboxylic acid
5.4 g of 3-acetylthio-2methylpropanoic acid chloride (prepared from 3-acetylthio-2methylpropanoic acid and thionyl chloride, pe 80 [deg.]) And 15 ml of sodium hydroxide are added. 2N to a solution of 5.2 g of 2-ethyl4-thiazolidinecarboxylic acid [Z. Naturforschg, 17b, 765 (1962)]
in 30 ml of normal sodium hydroxide, cooled in an ice-water bath. After 3 hours of stirring at room temperature, the mixture is extracted with ether, the aqueous phase is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated to <EMI ID = 37.1>
and 3 ml of concentrated ammonia under an argon blanket. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and acidified with concentrated hydrochloric acid. The organic layer is dried and concentrated to dryness in vacuo to obtain the title compound.
EXAMPLE 8
3- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -5-methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid
<EMI ID = 38.1>
lique [Barley Mag. Resonance, 6_ 48 (1974)] with 2-ethyl-4thiazolidinecarboxylic acid in the procedure of Example 6 and then subjecting the product to the procedure of Example 7,
<EMI ID = 39.1>
thiazolidinecarboxylic and 3- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -5-methyl-4-thiazolidinecarboxylic acid.
EXAMPLE 9
<EMI ID = 40.1>
zolidinecarboxylic
To a solution of 1.66 g of 4-L-thiazolidinecarboxylic acid and 2.7 g of sodium carbonate in 25 ml of water in an ice bath is added 3.9 g of acid chloride 2 -
<EMI ID = 41.1>
thionyl ride] and stirred vigorously at room temperature for 2 hours. After extraction with ethyl acetate, the aqueous layer is acidified and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried and
<EMI ID = 42.1>
3-acetylthiopropanoyl] -4-L-thiazolidinecarboxylic.
EXAMPLE 10
<EMI ID = 43.1>
carboxylic
By substituting the acid 3 - [(2-acetylthiomethyl) -3- /
<EMI ID = 44.1>
title compound.
EXAMPLE 11
<EMI ID = 45.1>
Biol. Chem. 607 (1957)] with 4-L-thiazolidinecarboxylic acid in the procedure of Example 1 and then by subjecting the product to the procedure of Example 2, the acid 3- is obtained.
<EMI ID = 46.1>
3- (3-mercaptopropanoyl) -1,3-thiazane-4-carboxylic acid.
EXAMPLE 12
<EMI ID = 47.1>
By substituting 1,3-thiazane-4-carboxylic acid for 2-ethyl-4-thiazolidinecarboxylic acid in the procedure of Example 6 and then subjecting the product to the procedure
<EMI ID = 48.1>
carboxylic
By substituting 1,3-thiazane-4-carboxylic acid for 4-thiazolidinecarboxylic acid in the procedure of Example 9 and then subjecting the product to the procedure of
<EMI ID = 49.1>
lique
8.3 g of 3-acetylthiopropanoyl chloride are added to a mixture of 8 g of 3-methyl-1,4-thiazane-5-carboxylic acid [Acta Chem. Scand. 13, 623 (1959)] in dimethylacetamide while maintaining the temperature below 25 [deg.]. We add
10.1 g of N-methylmorpholine and the mixture is heated in a
<EMI ID = 50.1>
ambient, the precipitate formed is filtered and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate and washed with 10% potassium bisulfate. The organic layer is dried and concentrated to dryness to
<EMI ID = 51.1>
procedure of Example 7, the title compound is obtained.
EXAMPLE 16
<EMI ID = 52.1>
carboxylic
By substituting 3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride for 3-acetylthiopropanoyl chloride in the procedure of Example 14 and then subjecting the product to the procedure of Example 7, 4- (3 -acetylthio-
<EMI ID = 53.1>
lique.
EXAMPLE 17
<EMI ID = 54.1>
thiazane-5-carboxylic
Substituting 2- {acetylthio- acid chloride
<EMI ID = 55.1>
propanoyl in the procedure of Example 14, then by subjecting the product to the procedure of Example 7, one obtains
<EMI ID = 56.1> It
<EMI ID = 57.1>
ethyl
By substituting ethyl 1,4-thiazane-3-carboxylate [J. Chenu Soc., 203 (1976)] to methyl 2-thiazolidinecarboxylate in the procedure of Example 4, the title compound is obtained.
EXAMPLE 20
<EMI ID = 58.1>
procedure of Example 5, the title compound is obtained.
EXAMPLE 21
<EMI ID = 59.1>
linecarboxylic
By substituting 3-morpholinecarboxylic acid for 4-thiazolidinecarboxylic acid in the procedure of Example 9, the title compound is obtained.
EXAMPLE 22
<EMI ID = 60.1>
carboxylic
By substituting the acid N - [(2-acetylthiomethyl) -3-
(acetylthio) propanoyl] -3-morpholinecarboxylic acid to 3 - [(2-
<EMI ID = 61.1>
carboxylic.
EXAMPLE 23
<EMI ID = 62.1>
1, the title compound is obtained.
EXAMPLE 24
<EMI ID = 63.1>
L-thiazolidinecarboxylic In the procedure of Example 2, the title compound is obtained.
EXAMPLE 25
<EMI ID = 64.1>
carboxylic
An alcoholic iodine solution is added to an equimolar aqueous mixture of 3- (3-mercaptopropanoyl) -L-thiazolidine4-carboxylic acid until a persistent yellow color is maintained while maintaining the pH between 5 and 7 by careful addition of sodium hydroxide N. The yellow color is removed with a few drops of sodium thiosulphate and the mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried and concentrated to dryness under
<EMI ID = 65.1>
thiazolidine-4-carboxylic acid.
EXAMPLE 26
<EMI ID = 66.1>
acetic while adding 25 ml of 30% hydrogen peroxide at a rate of 5 ml per liter. The solution was left to stand overnight and the solvent removed in vacuo to obtain the title compound.
EXAMPLE 27
<EMI ID = 67.1>
in the procedure of Example 16 then by subjecting the product to the procedure of Example 7, the acid is obtained
<EMI ID = 68.1>
lique
By substituting L-4-thiazolidinecarboxylic acid for
<EMI ID = 69.1>
2-methylpropanoyl) -L-4-thiazolidinecarboxylic (2) ./ II) and (2): paddle
J
EXAMPLE 29
<EMI ID = 70.1>
carboxylic
By substituting 3- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) thiazolidine-2-carboxylic acid for 3- (3-mercaptopropanoyl) -Lthiazolidine-4-carboxylic acid in the procedure of Example
<EMI ID = 71.1>
6.6 g (0.036 mole) of T.-4-thiomorpholine-3-carboxylic acid hydrochloride is dissolved in 150 ml of dimethylacetamide and 5.97 g (0.036 mole) of 3-acetylthiopropanoyl chloride is added. The temperature rises to 28 [deg.]. To this solution is added 10.9 g (0.108 mol) of N-methylmorpholine. The temperature rises to 42 [deg.] And a white precipitate immediately forms. The mixture is heated on a steam bath for one hour and allowed to stand overnight at room temperature. The solid is filtered off and 9.7 g of the 4- (3-
<EMI ID = 72.1>
204 [deg.]. The solvent is removed to give a viscous residue which is triturated with water and 20% hydrochloric acid. The precipitated oil is extracted with three times 150 ml of ethyl acetate and the extracts are dried over magnesium sulfate. The solvent is removed and the viscous residue (7.5 g) crystallizes on standing. After recrystallization from a mixture of acetone and hexane, the product has a constant melting point at 122-125 [deg.].
EXAMPLE 31
4- (3-Mercaptopropanoyl) -L-1,4-thiazane-5-carboxylic acid
<EMI ID = 73.1>
solid thiazane-5-carboxylic acid. It forms rapidly in 5-10 [deg.] A clear solution. The solution is stirred at room temperature under nitrogen for one hour. The solution is extracted with
100 ml of ethyl acetate and the aqueous layer is strongly acidified with 20% hydrochloric acid. The precipitated oil is extracted with three times 150 ml of ethyl acetate. We reunite
<EMI ID = 74.1>
the solvent was removed to give 5.6 g of a semi-crystalline mass which appeared to contain an appreciable amount of the starting material. The recovered substance is hydrolyzed again (5.6 g)
<EMI ID = 75.1>
in 25 ml of water for two more hours. This solution is acidified and the precipitated oil is extracted with three times
150 ml of ethyl acetate. The extracts are combined and dried over magnesium sulfate and then the solvent is removed to give 2.7 g (48%) of 4- (3-mercaptopropanoyl) -Ll, 4-thiazane-5carboxylic acid in the form of a viscous mass, after drying overnight at room temperature under 1 mm.
Analysis calculated for C8H13N03S2 '
N, 5.95; C, 40.82; H, 5.56
S, 27.25; HS, 100%
found: N, 6.13; C, 40.85; H, 5.46; S, 27.38;
HS, 96%
Notes for Example 28:
(1) Dicyclohexylammonium salt crystallized from acetonitrile, m.p. 172-186 [deg.] With sintering at 130 [deg.].
(2) Dicyclohexylammonium salt crystallized from an ethyl acetate / hexane mixture, m.p. 180-188 [deg.] With sintering at 170 [deg.].
CLAIMS
1. Compound of formula
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
and R2 are each a hydrogen atom or an alkyl group
<EMI ID = 78.1>
lower or lower mercapto-alkylene; R4 is a hydrogen atom or a lower alkanoyl, benzoyl or
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
1, 2 or 3; n is 0, 1 or 2 and m + n is 2 or 3; p is 0 or 1; and its salts.