Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique La présente invention concerne un procédé de prépa ration de nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phényl- acétique de formule générale
EMI0001.0003
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, qui peuvent être optiquement actifs.
Conformément à l'invention, les isomères D et L des produits de formule générale (1) ainsi que les racémiques correspondants sont préparés par oxydation d'un com posé de formule générale :
EMI0001.0004
dans laquelle R est défini comme précédemment, éven tuellement optiquement actif, selon les méthodes habi tuelles d'oxydation d'un groupement méthylène en grou pement carbonyle.
De préférence cette oxydation est effectuée par le permanganate de potassium en milieu alcalin à 20o C. Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par désulfuration d'un produit de formule générale
EMI0001.0010
dans laquelle R est défini comme précédemment, éven tuellement optiquement actif, selon les méthodes habi tuelles.
De préférence cette désulfuration est effectuée par chauffage en présence de nickel de Raney dans un sol vant organique tel que l'éthanol.
Les produits de formule générale (III) optiquement actifs sont obtenus par dédoublement d'un produit de formule générale (III) racémique par formation d'un sel optiquement actif et cristallisations successives.
Ce dédoublement est généralement effectué au moyen de la D-α-phényléthylamine ou de la L-α-phényléthyl- amine selon l'isomère que l'on désire obtenir.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par cyclisation d'un diphénylsulfure de formule générale
EMI0001.0017
dans laquelle R est défini comme précédemment au moyen d'acide polyphosphorique, par chauffage à une température comprise entre 80 et 120o C.
Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus par action de l'acide iodo-2 benzoïque sur un acide de formule générale
EMI0001.0024
dans laquelle R est défini comme précédemment, en pré sence d'un agent alcalin de condensation et de cuivre en poudre comme catalyseur. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action de l'éthylxanthate de potassium sur le sel de diazonium d'une amine de formule générale
EMI0002.0000
Les amines de formule générale (VI) peuvent être obtenues selon la méthode décrite par F. Nerdel et L. Fischer, Ber. 87, <I>217</I> (I954).
Les nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phényl- acétique de formule générale (I) peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée par application de méthodes en soi connues. Ainsi ces sels peuvent être préparés par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une amine sur les produits de formule générale (1) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone, l'eau : le sel formé précipite, éventuellement après con centration de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharma codynamiques ; ils sont particulièrement actifs comme anti-inflammatoires.
Par voie orale, ils ont montré une activité anti- inflammatoire à des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg chez le cobaye et à des doses comprises entre 0,5 et 15 mg/kg chez le rat.
Par voie intraveineuse ils ont montré une activité anti-bradykinine chez le cobaye à des doses comprises entre<B>0,015</B> et I mg/kg.
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I) soit à l'état d'acide, soit à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utili sation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement accep tables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux ou le sel d'ammonium.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple <I>1</I> On dissout 10 g d'acide L(benzyl-3 phényl)-2 propio- nique dans 200 cm3 de soude N. On ajoute une solution de 26g de permanganate de potassium dans 800cm3 d'eau. On agite pendant 16 heures à 20 C, on acidifie le mélange réactionnel avec 40 cm3 d'acide sulfurique concentré, puis ajoute 80 cm3 d'une solution de bisulfite de sodium (d =I,24). On extrait 800 cm3 de chlorure de méthylène, on lave la solution chlorométhylénique avec 200 cm3 d'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient 10 g d'une huile jaune.
On dissout cette huile dans 300 cm3 d'éther éthylique et on extrait la solution éthérée par 200 cm3 de soude N. On acidifie la solution aqueuse par 20 cm' d'acide chlor hydrique 12N; une huile relargue. On l'extrait par 300 cm-' de chlorure de méthylène et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient 5,8 g d'une huile jaune. On purifie par cristallisation dans un mé lange de 17 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 15 cm-' d'éther de pétrole (P. E. = 40-65"C). On obtient ainsi 3 g d'acide L(benzoyl-3 phényl)-2 propionique fondant à 72 C, [a]19 _ + 42" 1" ; [a]196 = -f- 90" I,5".
L'acide L(benzyl-3 phényl)-2 propionique peut être préparé de la façon suivante On dissout 17,1 g d'acide L(thiaxanthonyl-2)-2 pro- pionique dans 1 litre d'éthanol. On ajoute 200 g dé nickel de Raney et on chauffe deux heures à reflux. On sépare le nickel par filtration et on le lave avec 250 cm3 d'éthanol.
On concentre à sec la solution éthanolique sous pres sion réduite (20 mm de mercure) et on obtient 5,5 g d'une huile jaune. On reprend cette huile par 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N. On extrait par 400 cm3 de chlorure de. méthylène et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et obtient<B>4,8g</B> d'acide L(benzyl-3 phényl)-2 propionique à l'état d'huile.
On dissout le nickel dans 1 litre d'eau et 250 cm' d'acide chlorhydrique 12 N, et 1,8 litre de chlorure de méthylène, on filtre en présence d'un adjuvant de filtra tion, on décante et lave la solution chlorométhylénique avec 600 cm3 d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mer cure). On obtient ainsi 5,8 g d'acide L(benzyl-3 phényl)-2 propionique.
On utilise brut les deux lots réunis.
EMI0002.0022
L'acide L(thiaxanthonyl-2)-2 propionique est préparé de la façon suivante On ajouté 66,5 g de L-phényléthylamine dans une suspension de 155,6 g d'acide (thiaxanthonyl-2)-2 pro- pionique racémique dans 1,5 litre de méthanol. La dis solution se produit. On traite avec 2 g de noir décolo rant et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 221 g d'un résidu cristallin.
On recristallise quatre fois dans 800, 650, 480 et 380 cm3 de méthanol. On obtient respectivement 89,8, 51,8, 31,6 et 24,4 g d'un produit cristallin.
Les pouvoirs rotatoires des acides (thiaxanthonyl- 2)-2 propioniques qui correspondent à ces fractions cris tallines sont respectivement [a]20 =-43,1", -54,9", -72", -75" 1,5". On obtient ainsi 24,4 g du sel de L-phényl- éthylamine de l'acide D(thiaxanthonyl-2)-2 propionique.
On agite 29,1 g de ce sel avec 500 cm3 d'eau distillée, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 12N et 2 litres d'acétate d'éthyle. Une dissolution se produit. On sépare la couche organique, on la lave avec 400 cm' d'eau distillée et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient ainsi 20,6 g d'acide D(thiaxanthonyl-2)-2 propio- nique fondant à 192" C, [a]19 !5 =-73 1,5".
Les eaux mères de cristallisation dans le méthanol sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 206,1 g d'un produit que l'on dis sout dans 4 litres d'eau, 8 litres d'acétate d'éthyle et 200 cmg d'acide chlorhydrique 12N. On décante la phase aqueuse et sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre sous pression réduite (20 min de mercure) jusqu'à un volume de 500 cm3. Les cristaux apparus sont filtrés et lavés par 200 cm3 d'acé tate d'éthyle.
On obtient ainsi I10,1 g d'acide (thiaxan- thonyl-2)-2 propionique enrichi en isomère L.
On ajoute 47 g de D-phényléthylamine dans une sus pension de 110,1 g d'acide enrichi dans 1 litre de métha nol. La dissolution se produit. On traite avec 2 g de noir décolorant et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le produit obtenu est recristallisé trois fois dans 700, 400 et 400 cm3 de méthanol. On obtient respectivement 52,5, 31,1 et 24,7g d'un produit cristallin.
Les pouvoirs rotatoires des acides (thiaxanthonyl-2)-2 propioniques qui correspondent à ces fractions cristal lines sont respectivement [a]20 = + 52(), + 64 et + 71 o 1,5o. On obtient donc 24,7 g du sel de D-phényléthyl- amine de l'acide L-(thiaxanthonyl-2)-2 propionique.
On agite 24,4 g de ce sel avec 200 cm3 d'eau, 30 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et 1,5 litre d'acétate d'éthyle. Une dissolution se produit. On sépare la couche orga nique et la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mer cure) et on obtient 17,1 g d'acide L-(thiaxanthonyl-2)-2 propionique fondant à 1921, C, [a]20 = + 710 1,50.
L'acide (thiaxanthonyl-2)-2propionique est préparé de la manière suivante On chauffe pendant 4 heures à 100 C un mélange de 221 g d'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4 phényl]-2 propionique et 2 kg d'acide polyphosphorique. On laisse refroidir et verse sous agitation dans 5 litres d'eau et 2 kg de glace. On extrait par 8 litres d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on traite par 15 g de noir décolorant et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'à un volume d'environ 1 litre. Un produit précipite. On sépare les cristaux par filtration et on les lave avec 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 155 g d'acide (thiaxanthonyl-2)-2 propionique fon dant à 191 C.
L'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4 phényl]-2 propio- nique est préparé de la manière suivante On chauffe à reflux pendant 3 heures 30 un mélange de 156g d'acide (mercapto-4 phényl)-2 propionique, 213 g d'acide iodo-2 benzoïque, 2 g de cuivre en poudre, 1175 cm3 d'une solution éthanolique 2,2 N d'éthylate de potassium et 1,5 litre d'éthanol. On concentre à sec sous 20 mm de mercure et on reprend le résidu par 2 litres d'eau distillée. On traite par 20 g de noir décolorant, on filtre et on acidifie par 350 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait par 2 litres d'acétate d'éthyle et on sèche sur sulfate de sodium anhydre.
On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient 350g d'un résidu cristallin.
On purifie par recristallisation dans un mélange de 600 cm3 d'acétonitrile et 600 cm3 d'acide acétique. On obtient ainsi 130g d'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4 phényl]-2 propionique fondant à 1910 C.
On concentre à sec les liqueurs mères et on obtient un résidu cristallin que l'on recristallise dans 400 cm3 d'acétonitrile. On obtient 44,9g d'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4 phényl]-2 propionique fondant à 190,1C.
L'acide (mercapto-4 phényl)-2 propionique est pré paré de la façon suivante On dissout 122 g d'acide (amino-4 phényl)-2 propio- nique dans 130 cm3 d'acide chlorhydrique 12N et 400 cm3 d'eau. On refroidit à 0 C et ajoute en 20 mi nutes une solution de 55g de nitrite de sodium dans 200 cm3 d'eau. On maintient à 0o C la solution du sel de diazonium obtenue.
On dissout 128 g d'éthylxanthate de potassium dans 500 cm3 d'eau, on ajoute 600 cm3 d'acétate d'éthyle, on chauffe le mélange à 55 C et ajoute en une heure la solution du sel de diazonium. On refroidit, sépare l'acétate d'éthyle et extrait de nouveau la solution aqueuse avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On lave avec 500 cm3 d'eau, on sèche sur sul fate de sodium anhydre, on concentre à sec sous pres sion réduite (20 mm de mercure) et obtient 180 g d'une huile rouge.
On dissout cette huile dans 1 litre d'éthanol, on ajoute 152 g de potasse en solution dans 500 cm3 d'eau et on chauffe une heure à reflux. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), on reprend le résidu dans 500 cm3 d'eau et on traite par 5 g de noir décolorant. On ajoute 200 cm3 d'acide chlorhydrique 12N, une huile relargue. On extrait par 700 cm3 de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 95 g d'une huile brune que l'on purifie par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi 45,3g d'acide (mercapto-4 phényl)-2 propionique (P. E.3,5 = 160 C).
L'acide (amino-4 phényl)-2 propionique est préparé selon F. Nerdel et L. Fischer, Ber., 87, 217 (1954). <I>Exemple 2</I> En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 1,75 g d'acide DL(benzyl-3 phényl)-2 propionique en solution dans 34,5 cm3 de soude 0,1 N et 15 cm3 d'eau distillée et de 4,62g de permanganate de potassium en solution dans 50 cm3 d'eau distillée, on obtient 0,73 g d'acide DL(benzoyl-3 phényl)-2 propionique fondant à 86 C.
3,3 g d'acide DL(benzyl-3 phényl)-2 propionique sous forme d'huile peuvent être obtenus par action de 46 g de nickel de Raney sur 4,6 g d'acide DL(thiaxanthonyl- 2)-2 propionique dans 178 cms de soude 0,1 N par chauf fage au reflux pendant 6 heures.