<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention a pour objet la préparation de composés de la pyridazone-(3)-substitués en position 4, de formule :
EMI1.1
où R1 désigne un atome d'hydrogène, un reste phénylique ou un reste alcoylique inférieur, R un groupe carboxylique libre ou estérifié, et où R3 et R4 désignent des restes phényliques oudes restes alcoyliques inférieurs, ou R3 un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur et R4 un atom d'hydrogène.
L'invention se rapporte notamment à des composés de la py- ridazone-(3), de formule:
EMI1.2
où R1 désigne unreste phénylique ou unreste alcoylique inférieur et ou les symboles Ph représentent des restes phényliques. On peut citer en particulier la 2-méthyl-4-carboxy-5,6-diphénylpyridazone-(3), de formule:
EMI1.3
EMI1.4
ainsi que la 4-oaz'boy-56-diphényl-pyridazone-(3) de formule:
EMI1.5
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Dans les indications ci-dessus, un reste phénylique désigne un phényle non substitué ou un phényle substitué tel qu'un halogénophényle, un alcoxy-phényle ou un alcoylphényle.
Un reste alcoylique inférieur désigne par exemple, un méthyle, éthyle, propyle, butyle , ou amyle; par groupe carboxylique estérifié, il y a lieu d'entendre en particulier un groupe carboxylique estérifié par un alcanol inférieur.
Ces nouveaux composés peuvent être utilisé comme produits intermédiaires pour la préparation de composés à action thérapeutique de la 4-cyano-pyridazone-(3), décrits dans la demande de brevet belge, No. 528.490 déposée par la demanderesse le 29 avril 1954 etayant pour titre "Procédé de préparation de composés pyridazoniques et nouveaux produits ainsi obtenus", le groupe carboxylique libre ou estérifié étant transformable, suivant des méthodes connues, en groupe ON, par exemple par transformation en groupe carbamylique en scission d'eau subséquenteo En outre, les nouveaux composés possèdent eux-mêmes de précieuses propriétés Ainsi, les composés de la 4-carboxy-5,6-di- phényl-pyridazone-(3) sont des tiers-solvants, par exemple,
pour les médicaments de la série pyrazolonique difficilement solubles ou inso-
EMI2.1
lubles dans l'eau, comme la 1-phényl-2.3-diméthyl-4-diméthylamino- pyrazolone. Ils ont en outre une action cholérétique, tandis que leurs esters possèdent des propriétés anesthésiques. Les composés de la 4- carboxy-5,6-dialcoyl-pyridazone-(3) et leurs esters ont une action an- ticonvulsive. Les nouveaux composés peuvent ainsi également être uti- lisés comme médicaments.
Les pyridazones indiquées sont obtenues suivant des métho- des connues en elles-mêmes. On peut ainsi par exemple, dans des com- posés de la 2-R1-5-R3-6-R4-pyridazone- (3) qui portent en position 4 un substituant transformable en un groupe carboxylique libre ou esté- rifié, transformer ledit substituant en un tel groupe. Ce substituant pourra être notamment le groupe ON, le groupe carbamylique, un groupe méthylique ou aussi, par exemple, un atome d'halogène. La transforma- tion est effectuée d'une manière connue en elle-même, directement ou en plusieurs stadeso Ainsi par exemple, le groupe ON ou le groupe carbamylique est transformé en groupe carboxylique libre par saponifi- cation tandis que le groupe méthylique est transformé par oxydation.
Un atome d'halogène est transformé en groupe carboxylique libre en plusieurs étapes, avec remplacement de l'halogène par un groupe CN.
Si les nouveaux composés renferment des groupes basiques ou acides, on peut préparer leurs sels, à la manière usuelle, avec des acides ou des bases. Si l'on obtient suivant le procédé des acides carboxyli- ques libres, ceux-ci peuvent être estérifiés à la manière connue, alors que les esters peuvent être saponifiés en acides libres.
On effectue ces réactions en l'absence ou de préférence en présence d'agents de dilution, à la température ambiante ou à chaud, à l'air libre ou en vase clos sous pression. On pourra utiliser par exemple comme agents de condensation, notamment des agents basiques tels des hydroxydes, des alcoolates, des hydrures, des amides ou des composés hydrocarbures, des métaux alcalins ou alcalino-terreux,par exemple du sodium ou du potassium, ou bien des bases organiques for- tes, comme des amines cycliques tertiaires ou des hydroxydes d'ammo- nium quaternaires, par exemple la triéthylamine ou l'hydroxyde de triméthylbenzyl-ammonium.
Les substances de départ sont connues ou peuvent être obte- nues suivant des méthodes connues en elles-mêmes. Les composés de la pyridazone- (3) qui portent un groupe ON en position 4 peuvent être ob-
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tenus suivant le procédé décrit dans la demande de brevet belge No.
528. 490 déposée par la demanderesse le 29 avril 1954 et ayant pour .. titre "Procédé de préparation de composés pyridazoniques et nouveaux produits ainsi obtenus". On utilise de préférence des substances de départ telles, qu'on obtienne les substances finales décrites plus haut qualifiées de particulièrement précieuses. Les substances,de départ peuvent aussi le cas échéant, être utilisées sous forme dedleurs sels.
Ces nouveaux composés peuvent être utilisé comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, en mélange avec un excipient pharmaceutique non toxique, organique ou inorganique, solide ou liquide, approprié à une application entérale ou parentérale. Pour le dit excipient, on envisage d'utiliser des substances, ne réagissant pas avec les nouveaux composés, comme l'eau, les gélatines, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylèneglycols, des vaselines, la cholestérine ou d'autres supports de médicaments connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous forme de tablettes, de dragées, d'onguents, de crèmes, ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.
Elles sont le cas échéant stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent renfermer encore d'autres substances précieuses du point de vue thérapeutique.
Les préparations sont obtenues suivant des méthodes usuelles.
L'invention englobe également toutes les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé pouvant être obtenu à l'état de produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, puis effectue les stades restants dudit procédé.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
On chauffe pendant 5 heures, dans un bain d'huile à 90 ,
EMI3.1
10,6 parties en poids d'acide,/3 , Y -diphényl- 0<' -carbéthoxy- Y..- oxocrotonique, avec 1,6 partie en poids d'hydrate d'hydrazine dans 100 parties en volume de benzène. On concentre alors sous vide à 50 parties en volume et laisse refroidir. Il se forme un précipité blanc que l'on recristallise dans le benzène bouillant.
On obtient ainsi la
EMI3.2
4-canbéthoxy-5, Ùdiphényl-pynidazone-(3), de formule:
EMI3.3
sous forme de cristaux blancs fondant à 219-220 .
<Desc/Clms Page number 4>
Exemple 2
EMI4.1
A 16 parties en poids de -carbéthoxy-56-diphényl-pyrida- zone- (3) dissoutes dans un mélange de 50 parties en volume de solution normale d'hydroxyde de potassium et de 100 parties en volume de méthanol, on ajoute progressivement 5 parties en volume de sulfate de diméthyle, ce qui produit un léger échauffement de la solution. On chauffe ensuite cette dernière pendant 30 minutes à l'ébullition, évapore le solvant sous vide et agite le résidu avec de l'éther et de l'eau.
Après séchage sur du carbonate de potassium et évaporation de l'éther, on"re- cristallise le résidu dans l'alcool et obtient la 2-méthyl-4-carbétho- xy-5,6-diphényl-pyridazone-(3), de formule :
EMI4.2
sous forme de cristaux blancs fondant à 146-147 .
Exemple 3.
On chauffe pendant 2 heures, dans un bain d'huile à 110 ,
EMI4.3
3 parties en poids de 4-carbéthoxy-5,6-diphényl-pyridazone-(3) dans 100 parties en volume de solution binormale d'hydroxyde de sodium.
Après refroidissement, et tout en refroidissant bien, on rend la solution acide au rouge-congo à l'aide d'acide chlorhydrique décanormal. Il se forme un précipité blanc que l'on :ce cristallise dans un peu d'alcool éthylique bouillant. On obtient ainsi la 4-carboxy-5,6diphényl-pyridazone-(3), de formule:
EMI4.4
sous forme de cristaux blancs qui fondent (en se décarboxylant) à 243-244 .
EXEMPLE 4
Dans un mélange de 120 parties en volume d'une solution demi-normale d'hydroxyde de sodium et de 240 parties en volume d'alcool, on fait bouillir trois heures à reflux, 18,4 parties en poids
EMI4.5
de 2-méthyl-5,6-dîphényl-4-canbéthoxy-pynidazone-(3)o Par refroidis- sement il se forme de superbes aiguilles. On évapore à sec, dissout le résidu dans de l'eau chaude et rend la solution rouge au congo à l'aide d'acide chlorhydrique. On recristallise dans l'alcool, la 2- méthyl-4-carboxy-5,6-diphényl-pyridazone-(3) de formule:
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EMI5.1
qui s'est séparée. Ce produit fond à 222 .
On peut l'utiliser comme tiers-solvant, par exemple comme suit:
On chauffe, avec 80 parties en volume d'eau, 10 parties en
EMI5.2
poids de 1-phényl-2,3-diméthyl-q.-diméthylamino-pyraolone et 10 parties en poids de 2-méthyl-°-carboay-S,Ex-d.iphényl-pyridaone-(3). On obtient ainsi une solution qui reste limpide même après refroidissement.
Exemple
On chauffe pendant 12 heures à 150 (température extérieure), 32 parties en poids de 4-cyano-5,6-diméthylpyridazone-(3) dans 300 parties en volume d'acide sulfurique à 90%. Après refroidissement, on ajoute à la solution réactionnelle 700 parties en poids de glace et, tout en refroidissant bien, ajuste le pH à 3 à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium. On évapore alors à sec et extrait au chloroforme chaud, On recristallise dans un peu d'alcool éthylique le résidu laissé par évaporation de l'extrait chloro-
EMI5.3
formique et obtient ainsi la 4-carboxy-596-diméthyl-pyridazone-(3),de formule :
EMI5.4
sous forme de cristaux blancs fondant à 172-173 .
Exemple 6
On chauffe pendant 12 heures, dans un bain d'huile à 150 ,
EMI5.5
20 parties en poids de q--cyano-256-triméthyl-pyridaone-(3) avec 200 parties en volume d'acide sulfurique à 90 %. Après refroidissement, on verse sur 700 parties en poids de glace, ajuste, tout en refroidissant, au pH 3, évapore à sec et extrait au chloroforme chaud.
On recristallise dans un peu d'alcool éthylique le résidu provenant
EMI5.6
de l'extrait chloroformique et obtient ainsi la °-earboxy-256-trïméthyl-pyridazone-(3) de formule: N II 3 C- N-CH H3C- =0 C00E
<Desc/Clms Page number 6>
sous forme de cristaux blancs fondant à 107-108 .
Conformément au procédé, on peut aussi préparer les composés suivants :
EMI6.1
La .-carbéthozy --2,5,6-triphényl-pyridazone(3, fondant à 184 , La 4-carbéthoxy-5,6-di-(p-chlorophényl-pyridaone-(3?, fondant à 235- 236 0 Exemple
On introduit 10 parties en poids de 4-carbéthoxy-2,5,6- triphényl-pyridazone-(3,) dans 250 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et chauffe le tout pendant 12 heures à l'ébullition. On sépare, en essorant à chaud, la petite quantité du produit de départ non dissoute et concentre à 100 parties en vo- lumeo Il se forme un précipité blanc que l'on recristallise dans l'alcool éthylique 'bouillante On obtient ainsi le sel de sodium de la 4-
EMI6.2
carbox 2,5,6-triphényl-pyridaon.e-(3, de formule :
EMI6.3
sous forme de cristaux blancs, fondant à 285-286 . En dissolvant le sel de sodium dans l'eau et en acidifiant par de l'acide chlorhydrique binormal, on précipite la 4-carboxy-2,5,6-triphényl-pyridazone-(3) qui fond (en se décarboxylant) à 248 .
Exemple 8
EMI6.4
A 3,9 parties en poids de 5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-car- béthoxy-pyridazone-(3), dissoutes dans 10 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et 20 parties en volume de méthanol, on ajoute à chaud, en agitant, 1 partie en volume de sulfate de diméthyle. On fait encore bouillir 30 minutes, évapore à sec, agite le résidu avec de l'éther et de l'eau, cristallise dans l'alcool le résidu provenant de l'extrait éthéré et obtient ainsi la 2-méthyl-5,6-
EMI6.5
bis-(p-chlorophênyï)-4-oarbéthoxy-pyridazone-(3)y de formule:
EMI6.6
sous forme de cristaux fondant à 169-170 .
Exemple 9
On fait bouillir pendant 6 heures, 17,6 parties en poids
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EMI7.1
de 5)6-bis-(p-ohlorophényl)-'4'-'car'béthoxy-pyridazone#(3), avec 300 par- ties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On règle alors le pH de la solution à 3 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et cristallise dans du dioxane à 50 % le précipité obtenu. La 5,6-bis-@is-
EMI7.2
(p-chlorophényl--carboy-pyridazone-(3 de formule :
EMI7.3
que l'on obtient ainsi, fond, en se décomposant, à 274 .
Exemple 10
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures, 10 parties en poids de 2-méthyl-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carbéthoxy-pyridazone- (3), avec 100 .parties en volume de solution demi-normale d'hydroxyde de sodium et 100 parties en volume d'alcool. On évapore alors l'alcool sous vide; dilue le concentrat à l'eau chaude, clarifie la solution par filtration et tout en agitant, effectue la précipitation, lorsque la solution est encore chaude, avec de l'acide chlorhydrique dilué. On essore la 2-méthyl-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4-carboxy-py- ridazone-(3), de formule:
EMI7.4
et la recristallise dans de l'alcool dilué. Elle fond à 241-4.
Exemple 11
On chauffe pendant 8 heures à 140 , 12,1 parties en poids de 4-cyano-pyridazone-(3), dans 100 parties en volume d'acide sulfurique à 85%. Après refroidissement, on verse -La solution réactionnelle sur 400 parties en poids de glace et, tout en refroidissant soigneusement, règle le pH à 3 à l'aide d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium. On évapore alors la solution à sec et extrait le résidu au chloroforme chaud. Après évaporation du chloroforme, on recristallise le produit résiduel dans un peu d'alcool éthylique bouillant et
EMI7.5
obtient ainsi la q.-carboy-pyrida2one-(3) de formule: 'NH Y=o C00E
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sous forme de cristaux blancs fondant à 199-200 .
Exemple 12
On chauffe pendant 12 heures au bain d'huile à 150 , 20 parties en poids de 2-méthyl-4-cyano-pyridazone-(3), avec 200 parties en volume d'acide sulfurique à 85%. Après refroidissement on verse le tout sur 700 parties en poids de glace, règle le pH à 3 tout en refroidissant, évapore à sec et extrait au chloroforme chaud. On recristallise le résidu chloroformique dans un peu d'alcool éthylique et obtient ainsi la 2-méthyl-4-carboxy-pyridazone-(3), de formule :
EMI8.1
sous forme de cristaux blancs fondant à 125-126 .
Exemple 13
Dans une solution de 18 parties en volume d'acide sulfurique concentré dans 30 parties en volume d'alcool méthylique, on introduit 10 parties en poids de 4-carboxy-5,6-diméthyl-pyridazone- (3) et chauffe le tout pendant une heure au bain-marie bouillant. On verse alors le mélange réactionnel sur 360 parties en poids de glace et 51 parties en poids de carbonate de potassium, puis extrait au chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on recristallise le résidu dans l'alcool méthylique. On obtient ainsi la 5,6-diméthyl-4carbométhoxy-pyridazone-(3), de formule:
EMI8.2
sous forme de cristaux blancs fondant à 168-170 .
Exemple 14
Dans un tube fermé, on chauffe pendant 3 heures, à 130-140 , 27 parties en poids d'acide sulfurique concentré et 100 parties en volume d'alcool éthylique anhydre. On verse alors le mélange réactionnel sur 600 parties en poids de glace et 78 parties en poids de carbonate de potassium, puis essore le précipité formé. On recristallise ce dernier dans un peu d'alcool éthylique bouillant. On obtient ain-
EMI8.3
si la 5,6-diméthl-4-caxbéthogy-pyridazone-(3i de formule:
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
sous forme de cristaux blancs fondant à 173-175 .
Exemple 15
Dans un bain d'huile à 150 , on chauffe pendant 6 heures, 1 partie en poids de 5-méthyl-4-cyano-pyridazone-(3) et 20 parties en volume d'acide sulfurique à 85%. On verse alors sur de la glace, règle le pH à 2-3 à l'aide d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, évapore sous vide jusqu'à dessication et extrait le résidu au chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on recristallise dans le benzène l'acide résiduel. On obtient ainsi la 5-méthyl-4-carboxy- pyridazone-(3), de formule :
EMI9.2
sous forme de cristaux blancs fondant à 193-194 .
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the preparation of compounds of pyridazon- (3) -substituted in position 4, of formula:
EMI1.1
where R1 denotes a hydrogen atom, a phenyl radical or a lower alkyl radical, R a free or esterified carboxylic group, and where R3 and R4 denote phenyl radicals or lower alkyl radicals, or R3 a hydrogen atom or a radical lower alkyl and R4 is hydrogen.
The invention relates in particular to compounds of pyridazone- (3), of formula:
EMI1.2
where R1 denotes a phenyl residue or a lower alkyl residue and or the symbols Ph represent phenyl residues. Mention may in particular be made of 2-methyl-4-carboxy-5,6-diphenylpyridazone- (3), of formula:
EMI1.3
EMI1.4
as well as 4-oaz'boy-56-diphenyl-pyridazone- (3) of formula:
EMI1.5
<Desc / Clms Page number 2>
In the above indications, a phenyl residue denotes an unsubstituted phenyl or a substituted phenyl such as a halophenyl, an alkoxy-phenyl or an alkylphenyl.
A lower alkyl residue denotes, for example, a methyl, ethyl, propyl, butyl, or amyl; The expression “esterified carboxylic group” should be understood in particular to mean a carboxylic group esterified by a lower alkanol.
These new compounds can be used as intermediates for the preparation of compounds with therapeutic action of 4-cyano-pyridazone- (3), described in the Belgian patent application, No. 528,490 filed by the applicant on April 29, 1954 and having for title "Process for the preparation of pyridazonic compounds and new products thus obtained", the free or esterified carboxylic group being convertible, according to known methods, into an ON group, for example by transformation into a carbamylic group in subsequent water scission. new compounds themselves possess valuable properties Thus, compounds of 4-carboxy-5,6-di-phenyl-pyridazone- (3) are third-solvents, for example,
for drugs of the sparingly soluble or insoluble pyrazolonic series
EMI2.1
water-soluble, such as 1-phenyl-2.3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolone. They also have choleretic action, while their esters have anesthetic properties. The compounds of 4-carboxy-5,6-dialkoyl-pyridazon- (3) and their esters have an anti-convulsant action. The new compounds can thus also be used as medicaments.
The pyridazones indicated are obtained according to methods known per se. It is thus possible, for example, in compounds of 2-R1-5-R3-6-R4-pyridazone- (3) which bear in position 4 a substituent which can be transformed into a free or esterified carboxylic group, to convert said substituent in such a group. This substituent may in particular be the ON group, the carbamyl group, a methyl group or also, for example, a halogen atom. The transformation is carried out in a manner known per se, directly or in several stages. Thus, for example, the ON group or the carbamyl group is transformed into the free carboxyl group by saponification while the methyl group is transformed by oxidation.
A halogen atom is transformed into a free carboxylic group in several steps, with replacement of the halogen by a CN group.
If the new compounds contain basic or acidic groups, their salts can be prepared in the usual manner with acids or bases. If free carboxylic acids are obtained by the process, these can be esterified in the known manner, while the esters can be saponified to free acids.
These reactions are carried out in the absence or preferably in the presence of diluting agents, at room temperature or hot, in the open air or in a closed vessel under pressure. It is possible to use, for example, as condensation agents, in particular basic agents such as hydroxides, alcoholates, hydrides, amides or hydrocarbon compounds, alkali metals or alkaline earth metals, for example sodium or potassium, or else strong organic bases, such as tertiary cyclic amines or quaternary ammonium hydroxides, for example triethylamine or trimethylbenzylammonium hydroxide.
The starting materials are known or can be obtained according to methods known per se. Compounds of pyridazon- (3) which carry an ON group in position 4 can be obtained.
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kept according to the process described in Belgian patent application No.
528, 490 filed by the applicant on April 29, 1954 and having the title "Process for the preparation of pyridazonic compounds and new products thus obtained". Preference is given to using starting substances such that the final substances described above described as particularly valuable are obtained. The starting substances can also, if appropriate, be used in the form of their salts.
These novel compounds can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations containing them, in admixture with a non-toxic pharmaceutical excipient, organic or inorganic, solid or liquid, suitable for enteral or parenteral application. For the said excipient, it is planned to use substances that do not react with the new compounds, such as water, gelatins, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, alcohols. benzyls, gums, polyalkylene glycols, petroleum jellies, cholesterin or other known drug carriers. The pharmaceutical preparations can be presented, for example, in the form of tablets, dragees, ointments, creams, or in liquid form, in the form of solutions, suspensions or emulsions.
They are optionally sterilized and / or contain auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts serving to vary the osmotic pressure or buffers. They may also contain other therapeutically valuable substances.
The preparations are obtained according to usual methods.
The invention also encompasses all the variants of the process in which one starts with a compound which can be obtained in the form of an intermediate product at any stage of the process, then carries out the remaining stages of said process.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow. Between each part by weight and each part by volume, there is the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1
Heated for 5 hours in an oil bath at 90,
EMI3.1
10.6 parts by weight of β, Y -diphenyl- O <'-carbethoxy- Y 1 -oxocrotonic acid, with 1.6 parts by weight of hydrazine hydrate in 100 parts by volume of benzene. It is then concentrated under vacuum to 50 parts by volume and allowed to cool. A white precipitate forms which is recrystallized from boiling benzene.
We thus obtain the
EMI3.2
4-canbethoxy-5, Ùdiphenyl-pynidazone- (3), of the formula:
EMI3.3
as white crystals melting at 219-220.
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Example 2
EMI4.1
To 16 parts by weight of -carbethoxy-56-diphenyl-pyrida- zone- (3) dissolved in a mixture of 50 parts by volume of normal solution of potassium hydroxide and 100 parts by volume of methanol, is gradually added 5 parts by volume of dimethyl sulfate, which produces a slight heating of the solution. The latter is then heated for 30 minutes at the boiling point, the solvent evaporated in vacuo and the residue stirred with ether and water.
After drying over potassium carbonate and evaporating off the ether, the residue is recrystallized from alcohol and obtained 2-methyl-4-carbethoxy-5,6-diphenyl-pyridazone- (3), of formula:
EMI4.2
in the form of white crystals melting at 146-147.
Example 3.
It is heated for 2 hours in an oil bath at 110,
EMI4.3
3 parts by weight of 4-carbethoxy-5,6-diphenyl-pyridazone- (3) in 100 parts by volume of binormal sodium hydroxide solution.
After cooling, and while cooling well, the solution is made acidic to congo red with decanormal hydrochloric acid. A white precipitate is formed which is crystallized from a little boiling ethyl alcohol. We thus obtain 4-carboxy-5,6diphenyl-pyridazone- (3), of formula:
EMI4.4
as white crystals which melt (decarboxylate) at 243-244.
EXAMPLE 4
In a mixture of 120 parts by volume of a half-normal solution of sodium hydroxide and 240 parts by volume of alcohol, boiled for three hours at reflux, 18.4 parts by weight
EMI4.5
of 2-methyl-5,6-diphenyl-4-canbethoxy-pynidazone- (3) o On cooling beautiful needles are formed. It is evaporated to dryness, the residue dissolved in hot water and the solution made red with congo using hydrochloric acid. 2-methyl-4-carboxy-5,6-diphenyl-pyridazone- (3) of formula is recrystallized from alcohol:
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
who broke up. This product melts at 222.
It can be used as a third-solvent, for example as follows:
With 80 parts by volume of water, 10 parts by volume are heated
EMI5.2
weight of 1-phenyl-2,3-dimethyl-q.-dimethylamino-pyraolone and 10 parts by weight of 2-methyl- ° -carboay-S, Ex-d.iphenyl-pyridaone- (3). A solution is thus obtained which remains clear even after cooling.
Example
32 parts by weight of 4-cyano-5,6-dimethylpyridazone- (3) in 300 parts by volume of 90% sulfuric acid are heated for 12 hours at 150 (outside temperature). After cooling, 700 parts by weight of ice are added to the reaction solution and, while cooling well, the pH is adjusted to 3 using a decanormal solution of sodium hydroxide. The residue is then evaporated to dryness and extracted with hot chloroform. The residue left by evaporation of the chloroform extract is recrystallized from a little ethyl alcohol.
EMI5.3
formic and thus obtains 4-carboxy-596-dimethyl-pyridazone- (3), of formula:
EMI5.4
as white crystals melting at 172-173.
Example 6
Heated for 12 hours in an oil bath at 150,
EMI5.5
20 parts by weight of q - cyano-256-trimethyl-pyridaone- (3) with 200 parts by volume of 90% sulfuric acid. After cooling, the mixture is poured onto 700 parts by weight of ice, adjusted, while cooling, to pH 3, evaporated to dryness and extracted with hot chloroform.
The residue obtained is recrystallized from a little ethyl alcohol.
EMI5.6
of the chloroform extract and thus obtains ° -earboxy-256-trïmethyl-pyridazone- (3) of formula: N II 3 C- N-CH H3C- = 0 C00E
<Desc / Clms Page number 6>
as white crystals melting at 107-108.
According to the process, the following compounds can also be prepared:
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La.-Carbethoxy --2,5,6-triphenyl-pyridazone (3, m.p. 184, La 4-carbethoxy-5,6-di- (p-chlorophenyl-pyridaone- (3 ?, m.p. 235-236 0 Example
10 parts by weight of 4-carbethoxy-2,5,6-triphenyl-pyridazone- (3,) are introduced into 250 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide and the whole is heated for 12 hours at boiling. The small quantity of the undissolved starting material is separated by hot-spinning and concentrated to 100 parts by volume. A white precipitate forms which is recrystallized from boiling ethyl alcohol. The salt of sodium from 4-
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carbox 2,5,6-triphenyl-pyridaon.e- (3, of formula:
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as white crystals, melting at 285-286. By dissolving the sodium salt in water and acidifying with binormal hydrochloric acid, 4-carboxy-2,5,6-triphenyl-pyridazon- (3) is precipitated which melts (decarboxylating) at 248 .
Example 8
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A 3.9 parts by weight of 5,6-bis- (p-chlorophenyl) -4-car- bethoxy-pyridazone- (3), dissolved in 10 parts by volume of a normal solution of potassium hydroxide and 20 parts by volume of methanol are added hot, with stirring, 1 part by volume of dimethyl sulfate. The mixture is further boiled for 30 minutes, evaporated to dryness, the residue is stirred with ether and water, the residue obtained from the ethereal extract crystallizes from alcohol and thus obtains 2-methyl-5,6-.
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bis- (p-chlorophenyl) -4-oarbethoxy-pyridazone- (3) y of the formula:
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in the form of crystals melting at 169-170.
Example 9
Boiled for 6 hours, 17.6 parts by weight
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of 5) 6-bis- (p-ohlorophenyl) - '4' - 'car'bethoxy-pyridazone # (3), with 300 parts by volume of normal sodium hydroxide solution. The pH of the solution is then adjusted to 3 with dilute hydrochloric acid and the precipitate obtained crystallizes from 50% dioxane. The 5,6-bis- @ is-
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(p-chlorophenyl - carboy-pyridazone- (3 of formula:
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which we thus obtain, melts, by decomposing, at 274.
Example 10
10 parts by weight of 2-methyl-5,6-bis- (p-chlorophenyl) -4-carbethoxy-pyridazon- (3) are boiled under reflux for 2 hours with 100 parts by volume of half-solution. normal sodium hydroxide and 100 parts by volume of alcohol. The alcohol is then evaporated off under vacuum; dilutes the concentrate with hot water, clarifies the solution by filtration and while stirring, performs precipitation, when the solution is still hot, with dilute hydrochloric acid. The 2-methyl-5,6-bis- (p-chlorophenyl) -4-carboxy-py-ridazone- (3), of formula:
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and recrystallizes it from dilute alcohol. It melts at 241-4.
Example 11
Heated for 8 hours at 140, 12.1 parts by weight of 4-cyano-pyridazon- (3), in 100 parts by volume of 85% sulfuric acid. After cooling, the reaction solution is poured onto 400 parts by weight of ice and, while cooling carefully, the pH is adjusted to 3 using a decanormal solution of sodium hydroxide. The solution is then evaporated to dryness and the residue extracted with hot chloroform. After evaporation of the chloroform, the residual product is recrystallized in a little boiling ethyl alcohol and
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thus obtains q.-carboy-pyrida2one- (3) of formula: 'NH Y = o C00E
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as white crystals melting at 199-200.
Example 12
Heated for 12 hours in an oil bath at 150.20 parts by weight of 2-methyl-4-cyano-pyridazon- (3), with 200 parts by volume of 85% sulfuric acid. After cooling, the whole is poured onto 700 parts by weight of ice, the pH is adjusted to 3 while cooling, evaporated to dryness and extracted with hot chloroform. The chloroform residue is recrystallized in a little ethyl alcohol and thus obtains 2-methyl-4-carboxy-pyridazone- (3), of formula:
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in the form of white crystals, melting at 125-126.
Example 13
In a solution of 18 parts by volume of concentrated sulfuric acid in 30 parts by volume of methyl alcohol, 10 parts by weight of 4-carboxy-5,6-dimethyl-pyridazon- (3) are introduced and the whole is heated for one hour in a boiling water bath. The reaction mixture is then poured onto 360 parts by weight of ice and 51 parts by weight of potassium carbonate, then extracted with chloroform. After evaporating off the chloroform, the residue is recrystallized from methyl alcohol. We thus obtain 5,6-dimethyl-4carbomethoxy-pyridazone- (3), of formula:
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as white crystals melting at 168-170.
Example 14
In a closed tube, heated for 3 hours at 130-140, 27 parts by weight of concentrated sulfuric acid and 100 parts by volume of anhydrous ethyl alcohol. The reaction mixture is then poured onto 600 parts by weight of ice and 78 parts by weight of potassium carbonate, then the precipitate formed is filtered off. The latter is recrystallized from a little boiling ethyl alcohol. We thus obtain
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if 5,6-dimethl-4-caxbethogy-pyridazone- (3i of formula:
<Desc / Clms Page number 9>
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in the form of white crystals melting at 173-175.
Example 15
In an oil bath at 150, heated for 6 hours, 1 part by weight of 5-methyl-4-cyano-pyridazone- (3) and 20 parts by volume of 85% sulfuric acid. The mixture is then poured onto ice, the pH is adjusted to 2-3 using a binormal solution of sodium hydroxide, evaporated in vacuo until drying and the residue is extracted with chloroform. After evaporation of the chloroform, the residual acid is recrystallized from benzene. This gives 5-methyl-4-carboxy-pyridazone- (3), of formula:
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in the form of white crystals melting at 193-194.
CLAIMS.
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