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" PHTALAZINES ".-
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La présente invention est relative à des composts chimiques possédant une activité pharmacologique et à des pro- cédés pour leur production.
Les phtalazines, ainsi que des composée apparentés ont déjà été décrits dans la littérature chimique, mais on n'a jamais signalé que ces composée possédaient une activité phar- macologique. La demanderesse a constaté à présent que certains dérivés de phtalazie décrits plus loin possèdent une activité analgésique, antipyrétique et, en partie, antiphlogistique in- téressante tandis que le rapport de leur activité à leurs et- fets secondaires indésirables est bon.
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, conjointement avec un excipient ou support pharmaceutique, une ou plusieurs substances actives choisies parmi les dérivés acylés et d'hydrocarbures 0- et N- aliphatiquea, araliphatiquea et aromatiques de composée de for- mule générale ;
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dans laquelle R1 et R2, qui peuvent itre identiques ou différente sont des atomes d'hydrogène ou des routes d'hydrocarbure, alipha- tiques, araliphatiques ou aromatiques, tandis que le noyau ben- zénoïde peut porter un ou plusieurs substituant., ainsi que les sels d'addition avec des acides et les sels quaternaires de ces
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dérivés contenant des anions physiologiquement acceptables à la dose efficace.
Les symboles R1 et R2 peuvent, par exemple, désigner des radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle, hexyle,
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octyle, allyle, benyle, phényléthyle, phényle etc., les groupes alkyle à 1 - 5 atomes de carbone étant préférés. Les radicaux peuvent, si on le désire, porter des substituants, tels que des atomes d'halogène ou des groupes éther, thioéther ou ester;
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les substituants présents dans le noyau bonséno±de peuvent, par exemple, être des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle, al- koxy, aralkyle, aralkoxy, nitro, amino substitué ou non substitué' hydroxy ou haloalkyle, etc.
Les substituants présents sur les atomes 0- ou N- peuvent être, par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle, hexyle, allyle, benzyle, phényléthyle, phényle, acétyle ou benzoyle qui peuvent, si on le désire, por- ter d'autres substituants, tels que des atomes d'halogène ou des groupes éther, thioéther ou ester. Les radicaux alkyle à 1 - 5 atomes de carbone sont les substituants 0- et N- préférés.
Les sels des bases suivant l'invention comprennent les sels d'addition avec des acides, tels que les halogénohy- drates, sulfates, phosphates, acétates, citrates, tartrates, etc, ainsi que les sels d'ammonium quaternaires, tels que les halogénures d'alcoyle et sulfates d'alcoyle.
La l-isopropyl-4-méthoxy-phtalasine et la 1-iso- propyl-3-méthyl-phtalazinone-4 sont particulièrement préférées, Ces composés ont un taux thérapeutique spécialement favorable, en comparaison, par exemple, de la diméthyl amino antipyrine.
Les composés répondant à la formule générale 1 sont nouveaux et tombent dans le cadre de l'invention, à l'exception
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de la 1,3-diméthyl-phtalazizx4.-one, de la l-êthyl¯3- éthyl-phta lazine-4-one, de la l-méthyl-4-méthoxy-phtalazine, de la 1-mdthyl v 4-éthoxy**phtalazine, de la 1-éthyl-4-méthoxy-phtalasinet et de la l-éthyl-4-éthoxy-phtalazine, dont la préparation, mais non les propriétés pharmacologiques ont été décrites antérieurement.-
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Les compositions suivant l'invention peuvent ce présenter sous des formes convenant pour l'administration, par exemple, par la voie buccale ,la voie parentérale ou la voie rectale.
Lorsqu'elles doivent Atre administrées par la bouche, les compositions peuvent se présenter sous forme d'unités de dosage ou doses posologiques en forme de tablettes, dragées, cap- suies, etc., ou de sirops, d'élixirs, de pastilles sublinguales, etc. Ainsi, le véhicule ou excipient peut contenir, par exemple, les excipients habituels pour la fabrication de tablettes ou de comprimés, tels que le stéarate de magnésium, le talc, le lacto- se, l'amidon, la silice, etc., la gélatine pour capsules, ou de l'eau, ainsi que des agents d'aromatisation, des édulcorants, des agents de suspension, des agents épaississants, etc.
Dans le cas où l'administration doit se faire par la voie parentéra. le, le véhicule peut, par exemple, être constitué par de l'eau à pyrogène, des huiles ou des émulsions huileuses stériles, qui contiennent, si on le désire, des adjuvants, tels que des agents de suspension ou des agents émulsionnants. Pour l'administration par la voie rectale, le véhicule ou support peut, par exemple, être constitué par une base classique pour suppositoires.
On a constaté, que la dose préférée des composés actifs est comprise entre 50 et 1500 mg. Les préparations con- tenant des doses posologiques contiennent avantageusement 50 à 1500 mg de matière active répondant à la formule générale I.
Les doses préférées pour des tablettes et d'autres.préparations orales sont de 50 à 400 mg, pour les suppositoires de 100 à 750 mg et pour les ampoules de 500 à 1500 mg.
Les composés suivant la présente invention peuvent avantageusement se préparer par condensation d'un céto-acide de
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formule générale : COOH GO,GR1R H
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ou d'un tautomore de cet acide avec un composé de formule gé- nérale R3NH NH2, ou un sel ou hydrate de ce composa R et R2 ayant les significations susindiquées, n'étant de l'hydrogène ou un radical aliphatique, araliphatique ou aryle, tel que spé- cifié pour R1, tandis que le noyau benzénotde peut être substi. tué de la manière décrite plus haut pour le composé I, le produit de réaction hydrazinique étant, lorsque R3 désigne de l'hydrogène, transformé ultérieurement en un dérivé N- ou 0- aliphatique, araliphatique,
arylique ou acylique.
La condensation s'effectue, de préférence, à tem- pérature élevée, avantageusement dans un solvant polaire tel que l'eau. Il est à noter que la réaction avec le RNH NH2 donne seulement un seul isomère, étant donné que les deux atomes d'hydrogène terminaux sont nécessaires pour la condensation avec le groupe cétonique.
Le céto acide II paraît exister sous la forme d'un mélange de tautomres, comme l'indique la relation suivante!
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Dans ce mélange, le composa IIA paraît être prédominant ainsi que le révèle l'analyse aux rayons infra-rouges
Le c6to-acide II ot ces tautomères peuvent avanta- geusement se préparer par une nouvelle réaction, dans laquelle une indanedione de formule générale :
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est soumise à une hydrolyse alcaline pour éliminer les liaisons 41, 2, ou 2,3, R1 et R2 ayant les significations indiquées plus haut
Cette réaction constitue, conjointement avec la condensation avec de l'hydrazine ou une hydrazine substituée décrite plus haut, un nouveau procédé efficace pour obtenir les phtalazinones suivant la présente invention.
L'hydrolyse alcaline peut s'effectuer en présence d'un solvant organique inerte, de préférence de nature forte- ment polaire, à condition qu'une quantité suffisante d'eau soit présente pour participer à la réaction. Dos conditions alcalines peuvent être obtenues par addition d'une base inorganique ou un @ organique, telle quhydroxyde, carbonate, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, etc. d'une amine tertiaire ou d'une base hété- l'acyclique, telle que la triéthylamine, la pyridine, la collt-. dine, etc.
Il est également possible d'exécuter la scission de l'indanedione dans un milieu alcoolique, de manière abonner un ester du céto acide II susdit et de faire réagir cet ester avec une hydrazine ou le composé R3NH NH2 tel que décrit plus haut, ' de l'alcool se séparant amours de la condensation, plutôt que de l'eau.
Les indanediones utilisées comme matières de dé- part peuvent avantageusement se préparer par réaction d'un es- ter d'acide phtalique, dans des conditions basiques, avec un ester d'acide acétique ou un ester de formule R1CH2COOR, dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut et COOR re- présente un groupe ester carboxylique (Wislecenus, Ber 20 589 (1887) et Annalen 252, 80; Koolsch Am.Soc. 62 560 (1940). La condensation s'effectue, de préférence, dans des conditions basiques, la décarboxylayion finale s'effectuant dans des con- ditions acides.
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Il est également possible de faire réagir de l'anhydride phtalique avec de l'anhydride acétique ou un anhy- dride acétique substitué, de façon à former un monophtalide, qui peut ensuite être re-arrangé, dans des conditions alcalines, de manière à former l'indansdione désirée, (Gabriel, Ber 26, 951 (1893) ; Honze J. Org. Chem. 17, 4 (1952). D'autres procédés synthétiques ont été décrits par Freund et al. (Annal en 373, 291 etc.) et par Wojack, (Ber, 71, 1102 (1938).
Ces procédés fournissent généralement des indane- diones, dans lesquelles R2 désigne de l'hydrogène, mais d'autres substituants peuvent être subséquemment ajoutés, par exemple, par réaction avec un halogénure de formule R1 Hal, dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut dans des conditions basiques, par exemple, en présence d'un hydroxyde, alcoxyde de métal alcalin, etc.
Les phtalazinones de formule générale 1 peuvent être converties en leurs dérivés N-substituées, par exemple, par réaction avec un halogénure, sulfate, arylsulfonate, dérivé dia- zoïque aliphatique, araliphatique ou arylique, etc. La N-acyla- tion peut s'effectuer par réaction avec un ageht d'acylation, tel qu'un halogénure ou anhydride d'acyle.
Les dérivés O-substitués des composés de formule 1 se préparent, de préférence, en remplaçant l'atome d'oxygène se trouvant dans la position 4. par un atome ou groupe qui peut être séparé, par réaction avec un alcoolate, phénolate ou acy- late de métal, de manière à former un sel et l'éther ou ester désiré.
Ainsi, par exemple, la phtalazinone peut être mise en réaction avec un composé convenant pour remplacer un groupe hydroxyle par un halogène, tel qu'un halogénure ou oxyhalogénure de phosphore ou un halogénure de thionyle ou de sulfuryle at l'halogénure obtenu peut ensuite être mis en réaction avec un alcoolate, phénolate ou acylate de métal approprié, par exemple,
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un composé d'un métal alcalin ou alcalino terreux, tels que l'éthoxyde, le propoxyde, le benzoxyde, l'acétate, le benzoate de sodium ou de potassium, etc.
Pour mieux comprendre l'invention, los exemples suivants sont donnée à seul titre illustratif : Exemple 1 2-éthyl-indanedione-1,3
Un mélange de 200 ce de phtalate de diéthyle, de
40 g de sodium et de 200 ce de butyrate d'éthyle a été chauffé au reflux pendant 4 heures. Après cela, 200 ce de butyrate d'é- thyle ont encore été ajoutés et on a continué à chauffer au reflux pendant 15 heures supplémentaires. Après refroidissement, on a ajouté 200 ce d'alcool éthylique, pour détruire le sodium superflu, puis on a ajouté 400 cc d'eau, de manière à former deux couches. L'addition d'un litre d'éther a donné une sépara- fait tion plus claire et la couche éthérée a été séparée et n'a pas / l'objet d'investigations supplémentaires.
La couche aqueuse res- tante a été acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.
On a constaté le dégagement d'anhydride carbonique et la forma. tion d'une couche huileuse. On a encore ajouté 1 litre d'éther, après quoi la couche éthérée a été séparée, séchée sur du sul- fate de sodium et évaporée après filtration. Le résidu a été distillé et fractionné à 150-160 C, sous une pression de 0,1 mm do mercure. Cette fraction a été recristallisée dans de l'al- cool éthylique et présentait un point de fusion de 50-52 C.
Exemple 2.
(a) Un mélange de 1,3-indanedione non substituée, de
3,3 g de sodium, de 110 ce de méthanol absolu et de 19 g de bro- mure de n-butyle a été chauffé dans un tube sellé à 120-130 C pendant 5 à 6 heures. Après refroidissement, le mélange réac- tionnel alcalin a été versé dans de l'eau et extrait avec de l'éther. La couche éthérée a été séparée, séchée sur du sulfate %de sodium et débarrassée de l'éter par distillation. La purifica-
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tion a été effectuée par filtration sur A12O3 dana un mélange éther de pétrole-benzène 1:1, en sorte que l'on a obtenu un produit fondant à 71-72 C.
(b) Un mélange de 5,2 g do 2-éthyl-indanodione-1,3, de 0,8 g de sodium, do 20 ce de méthanol absolu et de 10 g d'iodure d'isobutyle a été chauffé dans un tube scellé à une température de 140-160 C, pendant 5 à 6 heures. On a ensuite isolé le pro- duit de la manière décrite ci-dessus en (a). La purification a été exécutée par distillation et on a recueilli la fraction passant à 102-110 C sous une pression de 0,1 mm de mercure.
Par recristallisation dans de l'éther de pétrole, on a obtenu des cristaux possédant un point de fusion de 61-63 C.
Chaque composé présente le même spectre d'absorption de rayons ultra-violets.
# max :225 m (#- 47500)
248 m (#- 10600)
Le spectre d'absorption de rayons infra-rouges révèle, pour chaque indanedione, abstraction faite de certains changements dans la région d'empreinte digitale, des bandes d'absorption identiques, les maxima se présentant à 1742 cm-1, 1702 cm-1, 1595 cm-1 et 1449 cm-1.
Les caractéristiques physiques d'autres composée préparés par le procédé suadécrit sont données dans le ta- bleau I suivant:
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Indg.nodionea
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<tb> R. <SEP> R- <SEP> P.F. <SEP> P.E. <SEP> CH <SEP> trouva <SEP> CH <SEP> calculé
<tb>
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x H 127-129* H CH. 86-87b 09 74,7% OS 74,99% H: 4087 Hg 5:03% H c2H$ 50-52' CHo:
CH'2 104-1060 OS 75,66% 0: 75,84% 33 H: 5,76% H: 5,79% CH. a2Hs 45-47' C: 76,58% 0: 76,57% 325 H: 6,48% H: 6,43% CH. n-C.H I00'/0,5 ma Hg 0:. 77,01% 0: 77,02% 3 3 7 H: 6g8i> H: 6,98% OH 18o-CH7 806/0005 m Hg C: 77,01% 0: 77,20% 7 H: 6,89% H: 6,98% CH J).-C4H- 41-43" C: 77,71% C: 7"#74> H: 7,54'1- H: 7,40% cHi 1so-C4 808'0,05 mm Hg Ct 77,53% 0: 77,74% H: 7,34% H: 7p4b> OH3 n-C,H1\ t20*/0 5 Hg C: 78,21% 0: 78,23% H: 7,79% H: 7#cep CH- Û-C8H17 133ol ma Hg C: 79,17% C: 79,37% H: 9,02% H: 8,88% CH. 6HS 145-1550 0: 81,35% C: 81,33% 305 H: 5,19% H: 5o,12> CH.
CH2-Cffell Q7-99* Cri 70,50% C: 70,57% H: 5,97% H: 5,92% C2HS 02H 5 95*/0,75 un Hg C: 77,15% C: 77,20% A y A ? H: 7,00% H: 6,98% 02H5 n-03!t 102V005 nm Hg Cî 77,77% 0: 77,74%
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<tb> H: <SEP> 7,57% <SEP> H: <SEP> 7,46%
<tb>
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C2H; 1so-C)H? 9061005 ma Hg C: 77,76% 0: 77,74% H: 7,39% H; 7#4b> C2HS il-coq 10S8'O,1 mm Hg C: 78,21% C: 78,23% 2 5 * 9 H: 7,79% H: 7p86> 2HS iso-041 616630 C: 78,33% C: 78,23 purifia par H: 7,84% H: 7,88;W
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<tb> chromatogra-
<tb>
<tb> phio
<tb>
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n-C)H7 JI-"3"7 C: 78,77% C: 78,23%
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<tb> H: <SEP> 7,90% <SEP> H: <SEP> 7,88%
<tb>
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,-cg9 a-C4H9 71-72
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C: 78,95% 0: 79 03% H: 8,68 H:
8,58 ,...{.!' .. ,oIkJ!:J..""-- - .., ...¯¯Ior.L"J...:cIM.t..!U
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Exemple
Un mélange de 30 g de méthyl-éthyl-indanedione et de 360 ce de NaOH 2N ont été chauffé à la température de reflux jusqu'à obtention d'une solution claire (environ 15 minutes),
Les indanediones substituées par des radicaux plus lourds exi- gent la présence d'un peu d'alcool, pour assurer une meilleure solubilité, ainsi qu'une durée de chauffage au reflux plus longue (jusqu'au lendemain) pour obtenir un clivage convenable.
Après refroidissement, la solution est acidifiée et la matière solide cristalline précipitée est filtrée sur un entonnoir de
Buchnor. Le résidu est recristallisé dans de l'alcool éthy- lique, en sorte que l'on obtient un produit fondant à 95-97*0.
(rondement; 30 g).
Les céto-lactones II révèlent une absorption d'ul- tra-violets identique à # max= 230 mp. (# = 6000) et une ab- sorption finale à #= 200 m (#= 34.000).
Des bandes infra-rouges typiques de cette classe de composés, qui caractérisent les groupes fonctionnels des mais céto-lactones II,ne révèlent certains changements dans la région d'empreintes, digitales selon les variations se présentant dans la chaîne latérale sont les suivantes : 3448 cm-1, 1776 cm-1, 1678-1.
Les caractéristiques physiques d'un certain nombre de céto-acides sont données dans le tableau II.
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0 7-ABLEAU II n
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a4 P.F. P. B. CH trouv6 bleuie 0H3 11311; ' C2H5 87-89- ¯G3H? 86-888 illo-0 H 119-121* ot 68,47 et 689731Q i -o3H7 i 19-121' HI 6,24 Jazz -CH(C2H,)CHJ 95-9?' CI 69,83% CI 69,a8 ZH5 HI 6,8 Hs 6 84% -CH (n-03H7) CH? 1?5'/Crlmm Ht 70 83% 0: 70,89 7,39% H: 7,)2% -CH(1so-C3H7)OM) 63-65. 70o89% 70 8910 ..CH(.so-CH,)C13 63-6!. s ?7r3g HI 7,32% -CH(n-C4H9)CH3 45-47. 0: 71,;7 Os 71#77% -CH(n-C,H7)C2H, 1?"/rt aaa Mg Cs 71,78 0, 7lo77% 7)"P.H3 lis 7,72 à i,,¯CHq1 )CI 10"/4rl,mm N CI 72,23% Cs 72p55% -CH (n-CsH11)CH) W-50- 01 74,44% jj|7Jjgj
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Exemple 4
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Un mélange de 10 g d'acide (oe-môthyl-butyryl)bonzolquop de 30 ce d'eau et de 5#6 ce d'hydrate d'hydrazine a été chauffé au bain de vapeur pendant 1,5 heure.
Pendant ce temps, une matière cristalline s'est formée, Cette matière a été filtrée, après refroidissement$ sur un filtre Buchner et la ré- sidu a été recristallise dans de l'alcool. On a ainsi obtenu
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un produit fondant à l3ôr13 G.
En général, les spectres d'absorption de rayons ultra-violets de ces composes sont identiques; dans le cas de
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la 3-isopropyl phtalxtinor, des maxima se présentent à A Max 290 mou ( a 6300), / max # 255 mu ( û " 7030) et /max 208 m #= 37200).
Abstraction faite de certaines variations dans la région d'empreinte;; digitale:;, selon le radical présent dans la ent
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position 3o des bandes identiques se présent/ à 3390 cm1 3165 cm*"1, 1653 cm"1 et 1605 cm"1.
Le tableau III montre les caractéristiques physi- ques d'un certain nombre de composés obtenus en utilisant de
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l'hydrazine non substituée et divers céto-acides et/ou lactones comme matières de départ.
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TABLEAU III IZalKyl-phtalazln2aU
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R5 P.Fe CH trou.,6 OH N trouvé N calculé
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<tb> calculé
<tb>
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S"218-220*0:67,50%0:67,46%N!l7,42%M:17,49% H: 5,02% H: 5,03% C 168-170* .U-c3H7 163-165" Ct70#l3% C:70,18 Ni 14,78* Ni 14,49* #* Ht 6,42% H: 6,43% ï,s,>-c3H? 156 O:.21 C:70,18 Ntl4t95 Ntl4t88% 37 HI 6,39% Ht 6,43% -CH(02R 5)CH 3 136-1386 0:71,19% 0:71 26% N:13#91 Nî13,85* * * H: 6,84% H: 6,98% -CH(n-c"7)OH) 140-1416 0:72,24 0:72,19% N:l3o06% NX12095% rn * H: 7o74> Ht 7 46> -OH(1ao-C)H7)OH3 160-16T 0:72,22% 0:72,19% Mî 13,026 N:12095> H:
7,05% Hui 7,46% -cH(n-C4I)CH3 95-96' 0:72,89% C:73 oi> N:12,10% N:l2pl7% H: 7,92% H: 7,88% -CH(n-C)U7)C2H5 119-1204 Ci73 O5% 0:73,01% N:12,18% Il: 12,17%
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<tb> H: <SEP> 7,86% <SEP> H: <SEP> 7,88%
<tb>
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-CH(iSO-G3H7)C2H, 182-183* Ct73912% 0:7).01 N:12t25% N:12*17% ' H: 7,99% H: 7,88% -CH(n-C4H9)C2H, 116-117o C:7),67 0:73,73% N:1',) N:ll,47%
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<tb> H: <SEP> 8,39% <SEP> H: <SEP> 8,75%
<tb>
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-CH(a-J35H11îCH3 87-89' Cî73,68% 0:73,73% N:n,39% Ntllr47% 3 H: 8,38% H: 8,75 -CHtn-CgH,7)OH, 99-101 0:75,58% 0:75,48% N: 9,69% N: 9#78% (JI-c8Hl7 Hui 9,23% H: 9,15%
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EXen1Dle 5,¯ 10 g d'acide (a-m4thyl-butyryl)-bonzolque ont été
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mélangés. 8 g dtisopropyl-hydrazine en provoquant une légère réaction, exothermique.
Après avoir laies' le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain, il a été chauffé à une
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température de 110 à 120*0 pendant peu de temps (5 5 b, 10 minutes).
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Après refroidissement, on a ajouté 50 ce de NaOH 1N. Il c'est formén une couche huileuse qui a cristallisé ultérieurement.
Après isolement de la manière décrite plus haut, on a opéré une rëcristallisation dans de l'éther de pétrole et on a obtenu un produit fondant à 41-43 C.
Exemple 6
8 g de 1-sec. butyl-phtalazinone-4 ont été ajoutés à une solution de 1 g de sodium dans 25 ce d'alcool éthylique absolu. Après l'addition de 10 cc de bromure d'isopropyle, le mélange réactionnel a été chauffé dans un tube scellé à une température de 120 C jusqu'au lendemain. Après refroidissement, un excès d'eau a été ajouté et la couche huileuse qui s'est séparée a été reprise dans de l'éther . La solution éthérée a
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été lavée succeesivement'avec du NaOH 2N, du HC1 2N et de l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu recristallisé dans de l'éther de pétrole avait un point de fusion de 41-43 C.
Le spectre d'absorption de rayons ultra-violets était sensiblement le même pour tous les composés de cette
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classe et la l -éthyl-3-méthyl-phtalazinone¯4 est utilisée comme exemple. Elle possède des valeurs lambda suivantes ï / roax M 292 m1 (L - bzz max. 255 mu (t. 6270), lu maxu 210 mû (#= 38500).
Les bandes infra-rouges de ces composés substitués dans la position 3 se présentent aux fréquences de 1638 cm-1 et 1582 cm-1.
Exemple 7
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9 g de l-sec..butyl-phtalazinone-4 ont été dissous dans 80 cc d'anhydride acétique et la solution a été chauffée au reflux pendant 2 heures. L'excès d'anhydride acétique a été chassé sous vide et le résidu a été dissous dans de l'éther.
Les solutions éthérées obtenues ont été lavées avec du NaOH 2N
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et avec de l''au, puis séchées sur du sulfate de sodium, éva- porées et distillées à 165-167 C/0,5 mm Hg.
Le spectre d'absorption d'ultra-violet de cet acétate présentait les valeurs lambda suivantes: # max = 308 m (#=4000), # max = 255 m (#=6160), # max= 230 m (#=18000 et 216 m (#= 26600).
La courbe d'absorption d'infra-rouge a révélé des bandes à des fréquences de 1754 cm 1669 cm et 1590 cm-1,
Les caractéristiques physiques d'un certain nom- bre de dérivés 1,3-dialkylé de phtalazinone-4 sont indiquées dans le tableau IV avec référence à la formule suivante :
EMI16.1
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
M a
EMI17.2
EMI17.3
c .r4 N
EMI17.4
CI!
EMI17.5
1 4j
EMI17.6
CI!
EMI17.7
4H p
EMI17.8
EMI17.9
lu 19 II, ...
EMI17.10
,.. Q Cüü 00 CG Q ..à t' op .. r h si s; si si si i v si ii ' y W 1i 1i iq /i f 00c; <Z! w w w rM. w w ; Q ,,'^'", O o,r" w w i t"1 Si Si ± ± fi in x x x x S'3S&µ w w w w w " "" 'h0 i7 iV Et'1 'i & %ô0CI.. Cv CO ,',,,,// p i 1,.1i i Mf 1.Ni r11 y i1., .,r fll 1 1,i 1 i,w kw 1wi i Gt N t,': hM 'T G1 N ' a". t0 t7 l t t 1 t kv h l Cl ,Nr t.
Cw, c7ft. ou 00 00 UOUUOM ü C. ky ü k3 ts CJ ü O ü ü C O f f t S i S '49. s # & * co w n1 w O w o w -. w tT t1 a ttr w Uv w w n w / o w i a u O w â0 w N w t0 u\0)S.pts.t 'bD 'bt tA bD t5U %0 %0 t. t0 l CO .t of at 0* a@ te 40 04 tso ors ph -.' M l2- i Î cv tx. l.5t, ' i O N N O O v à0 vJ ,00 - Sono V t3 C C! C) t C.1 ü tJ tJ C3 C V tJ ü C, t'4N C'% t.1 r.
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<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
".330nle--l gg g do l-1eopropyl-phtalazinone ont été mélangea z 170 ce de POCI a"a mélange a été chauffé au reflux pendant 20 Minutes. Verser sur de la glacent neutralisé avec du NaOH, le mélange a formé une suspension qui :1. été filtrée sur un filtre Buchner et séché sous vide.
Le résidu séché a été extrait au moyen d'éther et la fraction soluble dans l'éther a été isolée
EMI18.2
par évaporation de l'éther, Reorietallieé dans l'alcool, le ré- sidu fondait à 81-83 C,
EMI18.3
Le spectre d'aboorpt1on d'ultra-violet a donné les valeurs suivantes t %1 mu 270 mt4 $120) et 220 m (t. rgv0 ) .
L'absorption d'infra-rougo a révélé des bandes à
EMI18.4
1570 cm et 1539 ça Avec une extinction assez faible.
De la lfflèthyl- et 1...tSthyl-4-ch10rophtalazine ont me ,été préparées de la m8lmanière; Pu. 122 C et 90¯92'C rospec- tivement.
Exemple9
EMI18.5
9 g de .isopropyl-4-chlorophtalazine ont été ajoutas à une solution de 2,3 g de sodium dans 56 ce de méthanol absolu et le mélange a été chauffé au reflux pondant 20 minutes, Le méthanol a été évaporé noua vide et le résidu a été dissous dans 50 ce de HC1 2N, La fraction insoluble a été filtrée, le filtrat a été alcalinisé au moyen de NaOH 2N et la suspension a été extraite au moyen d'éther. En opérant do la manière habi'- tuelle sur cette solution éthérée, on a obtenu un résidu qui, après recristallisation dans l'alcool éthylique, fondait à 45-47 C.
EMI18.6
Ce dérivé alcoxylé en position 4 est ain,tment oc- luble dans l'acide chlorhydrique dilué et forme un chlorhydrate @ stable.
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
Spectre d'absorption dùltra vi47.et : mac m ( , - 5180), A Max 0 210 mu (t - 43400).
Des bandes infra-rouges se présentent à 1580 cm-1 et 1541 cm-1 avec une faible extinction.
Les caractéristiques physiques d'un certain nombre de 4-alcoxy phtalazines sont données dans le tableau V avec ré- férence à la formule suivante ;
EMI19.2
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
Tableau V .1-:ù.kY1-4.-alkoXV-phthalazin!U!.
EMI20.2
<tb> calculé <SEP> trouva <SEP> calcula
<tb>
EMI20.3
yg6 g" p.?. PJB. en trouvé Ca calculé N truuv, %, caloUI4
EMI20.4
c-.13 OH3 # 70-72e O--**-*1 HS5'84* 0:68,95 H:5#79% H. 16908% N* 161 1 c:I) 0:H5 H 43-52- 0 :70.15% Hf,6,1Ji1, C:70 ,11\10 H: 6,43t H: è se sc-C3H7H 120*/092 = Hg sa H.7,14 sa as H: 13,91% H: 13,65% zH5 C2H5 H 45-41" 0:11,19% H:7,IC'p 0:11,26% H:6.98 HI 13.6Q% NI 13,85% lco-C 3H7 CH3 45-70 0:61,13 H:6988ee 0:11,26% H:6v985 N:13#81> H113,85 iR5 -C3R B 47 140*/0*3 C:72sl4% H:7#40',1';, C:72# 195 H:1,4 H:12, 5 12#95> CH3 -C 4H9 H 47--e* C:72903% H:7.61s:.
C:72; 1 e H:1,4 N: 139le Ni 12,95% 2H5 iso-C3H7H 1307092 ma Hg sa H:1,44 C-072tl9Î H;1,46% HI 12, HI iso-CsH1 "2H5 78-82 0:72.25% H:7.3 0:12.1 H:7946Î, HI 12. 12.95% îso-C 3H7 iso-C 3 H 7" 105-10do C:72#985 H-*71,96Pe il 0:13.01 HI1,68% 121,0e,- 12#17% iso-G3E7 n-C3H1 H 37-380 H:7.93 C:73#015 H:1.6 12912% HI 12.17% iso-C P7 -C4 H9 H 1,0-42 0:73.SO;; H;6.30% C:731735 HI8.25 N Il.60% HI llv47% iso-l!3P a-C5HI1 H 135 ' .1 mm Hg C:1", H:8.5n. 0:11..36% H:6.581> - 1> HI 10984% iso-C317 n-C5H,, H 1 / . mm Hg 0:71..93% j{:8. C.74.9É* li:Sjp3ero N: 10.3610 N: 10#29% so-C3R CH3 H 155 70.1 . Bg 0 74 9* H:7,8B> 7,.
Hj i2.W 12f0 iso-C3E7 C2H5 CHj 29-3. 0:13,78" iî*.8v28> C:13.73:1- H:6,25:1- Il: 11#41% N- Il,41% iso' 3 7 isE7 CH3 32-33 0:14,36% H:8.5B> C:74*205 H:8,51% 109851,k N; 10,7 -3 H7 iso-C3 7 M3 H:9,3 0=75,58* H:9,ae* 9,30* H ¯9.3 iso-c3H7 n-G6H1) 03 95-960 &:75,95% H:993Sr- C:75958% H:9#265 99301, ""930%
<Desc/Clms Page number 21>
EXEMPLE 10L
EMI21.1
Ohlorhydrate de l7iso-propyl-4-méthoxy phtalaglna* 10 g de l-i8O"-propyl-4-méthoxy phtalazine ont été dissous dans 210 ml d'éther et mis en réaction avec de l'aoide chlorhydriques
Le chlorhydrate, qui s'est séparé sous forme d'un précipita a été reoristalliaé dans un mélange d'acétone et d'alcool, On a obtenu des cristaux blancs aisément solubles
EMI21.2
dans l'eau.
Fer. 103-1060 avec frittage prononoé (décomposi- tion); fusion claire 155*0.
EMI21.3
fitrat10na 0,6 g d'indicateur phénolphtaléine Quantité requise 2,4 co NaOH 1N (oalo. 2,5 ce) la base s'est séparé'.
EXEMPLE 11.
EMI21.4
Sol- quaternaire de ieo- ro 1- -métha phtalazine avec du bromure d'éthyle.
1 g de 1-loo-4-méthoxy phtalazine est dissous dans 1 cc d'acétone et 0,5 vo d'alcool, puis mis en réaction avec 2 cc de bromure d'éthyle et laissé au repos à température am- biante pendant 3 senaines. Les solvants ont ensuite été chassés par distillation et le résidu a été trituré avec de lJéther.
On a obtenu ainsi 0,3 g de matière solide aisément soluble dans .L'eau. Le sel a été recristallisé dans un mélange d'al- cool et d'éther de pétrole.cristaux blancs, P.F. 123-124*0.
EMI21.5
Analyse calculé 0 - 54,07 X=6pl6%; N m OPOL % Trouvé. 0 m 549VO %; $.s,29y; 1 . 9,10% EXEMPLE 12.
EMI21.6
<tb> Tablettes <SEP> - <SEP> poids <SEP> 140 <SEP> mg.
<tb>
EMI21.7
1-iso-propyl-4-méthoxy-phtalazine 1000' g Amylum nolani 3100'' 8 Oompo.1t1on Agrosil 55,C,%" g Compsaitîon ant1-adhéa1v.2 3
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
Le conlt1vuant. ont été mélangée et comprima de manière à former 10 000 comprimée contenant chacun 100 g de matière active.
EMI22.2
zxmin, 13¯.
EMI22.3
<tb> Tablette* <SEP> - <SEP> poids <SEP> 280 <SEP> mg.
<tb>
EMI22.4
7ïro-propyl.--pht,aini 2000,00 g
EMI22.5
<tb> Aaylum <SEP> solani <SEP> 620,00 <SEP> g
<tb>
EMI22.6
Composition a4ro.il su câmpoeitîon anti-adh,.iY8 70,00 a Le ingrédients oint été mélangée et comprimée, de manier à forcer 10 000 comprimés contenant chacun 200 mg de composé actif,
EXEMPLE 14.
Ampoule sèches,
EMI22.7
500 mg de l-ieo-propyl'-4"aéthoxy-pht<tl<tzin< ont été placée dans des ampoules sèches de 5 ml , qui ont ensuite été scellées
EXEMPLE 15.
Suppositoires - poids 2,160 g.
EMI22.8
l-iso-propyl-4--éthopbtalazine 100,00 g Base pour suppositoires HJ3 2060,00 g le componé actif a été mélangé à la base pour suppo- sitoires fondue et le mélange a été versé dans des moules.
Chaque suppositoire contient 100 mg de componé actif.
EXEMPLE 16.
EMI22.9
<tb>
Suppositoire .
<tb>
EMI22.10
1-ieo-propyl-4-méthaqrphta,lazin 200,00 g Base pour suppositoire Her 1g60,00 g Le composé actif a été mélangé à la base pour suppositoires ton- due et le mélange a été versé dans des moulée. Chaque supposi- toire contient 200 mg de composé actif.
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
3.) Composition a'oI11 . Acide oilioïlïque amorphe avec 10 d'amidon hydrolysée 2) composition aati-adhéslre 5 # .'roli1 purum (acide eilioi- lique amorphe 10 % stéarate de machésium 85% Talc purifie
EMI23.2
3) 6a e pour suppositoire EU a Base pour suppositoire baIe E - Inhausen.
EMI23.3
Point de fusion 33,5 - 35#5*0 Point de ramollissement 3È#5 - 34,500
EMI23.4
<tb> Viscosité <SEP> 20 <SEP> 0,970 <SEP> - <SEP> 0,990
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Indice <SEP> de <SEP> réfraction <SEP> nD40 <SEP> 1,4490 <SEP> - <SEP> 1,4510
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> D40
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Indice <SEP> de <SEP> couleur <SEP> inférieur <SEP> à <SEP> 3 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Indice <SEP> d'acide <SEP> inférieur <SEP> à <SEP> 0,
2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Indice <SEP> de <SEP> saponification <SEP> 230-240
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Indice <SEP> d'iode <SEP> inférieur <SEP> à <SEP> 7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Indice <SEP> d'hydroxyle <SEP> inférieur <SEP> à <SEP> 15
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Matière <SEP> inaaponifiable <SEP> inférieur <SEP> à <SEP> 0,3 <SEP> %.
<tb>
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
"PHTHALAZINES" .-
<Desc / Clms Page number 2>
The present invention relates to chemical composts having pharmacological activity and to processes for their production.
Phthalazines and related compounds have already been described in the chemical literature, but these compounds have never been reported to possess pharmacological activity. The Applicant has now found that certain phthalazia derivatives described later have interesting analgesic, antipyretic and, in part, antiphlogistic activity, while the ratio of their activity to their undesirable side effects is good.
The present invention relates to pharmaceutical compositions containing, together with a pharmaceutical excipient or carrier, one or more active substances chosen from acyl derivatives and 0- and N- aliphatic, araliphatic and aromatic hydrocarbons of compound of general formula ;
EMI2.1
wherein R1 and R2, which may be the same or different are hydrogen atoms or hydrocarbon, aliphatic, araliphatic or aromatic routes, while the benzoid ring may have one or more substituents, as well as addition salts with acids and quaternary salts of these
<Desc / Clms Page number 3>
derivatives containing physiologically acceptable anions at the effective dose.
The symbols R1 and R2 can, for example, denote methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl,
EMI3.1
octyl, allyl, benyl, phenylethyl, phenyl etc., alkyl groups with 1 - 5 carbon atoms being preferred. The radicals can, if desired, carry substituents, such as halogen atoms or ether, thioether or ester groups;
EMI3.2
the substituents present in the bonseno ± ring can, for example, be halogen atoms or alkyl, alkoxy, aralkyl, aralkoxy, nitro, substituted or unsubstituted amino, hydroxy or haloalkyl, and so on.
The substituents present on the 0- or N- atoms can be, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, allyl, benzyl, phenylethyl, phenyl, acetyl or benzoyl radicals which can, if desired, carry other substituents, such as halogen atoms or ether, thioether or ester groups. Alkyl radicals with 1 - 5 carbon atoms are the preferred 0- and N- substituents.
The salts of the bases according to the invention include the addition salts with acids, such as the halohydrates, sulphates, phosphates, acetates, citrates, tartrates, etc., as well as the quaternary ammonium salts, such as the halides. alkyl and alkyl sulfates.
Particularly preferred are 1-isopropyl-4-methoxy-phthalasine and 1-isopropyl-3-methyl-phthalazinone-4. These compounds have an especially favorable therapeutic level, compared to, for example, dimethyl amino antipyrine.
The compounds corresponding to general formula 1 are new and fall within the scope of the invention, with the exception
EMI3.3
1,3-dimethyl-phthalazizx4.-one, 1-ethyl¯3-ethyl-phta lazine-4-one, 1-methyl-4-methoxy-phthalazine, 1-mdthyl v 4- ethoxy ** phthalazine, 1-ethyl-4-methoxy-phthalasinet and 1-ethyl-4-ethoxy-phthalazine, the preparation of which, but not the pharmacological properties of which have been previously described.
<Desc / Clms Page number 4>
The compositions according to the invention may be presented in forms suitable for administration, for example, by the buccal route, the parenteral route or the rectal route.
When they are to be administered by mouth, the compositions may be presented in the form of dosage units or dosage units in the form of tablets, dragees, capsules, etc., or of syrups, elixirs, sublingual lozenges. , etc. Thus, the vehicle or excipient may contain, for example, the usual excipients for the manufacture of tablets or tablets, such as magnesium stearate, talc, lactose, starch, silica, etc., gelatin for capsules, or water, as well as flavoring agents, sweeteners, suspending agents, thickening agents, etc.
In the event that the administration must be by the parentera route. the vehicle may, for example, consist of pyrogen-containing water, oils or sterile oily emulsions, which contain, if desired, adjuvants, such as suspending agents or emulsifying agents. For rectal administration, the vehicle or carrier may, for example, consist of a conventional base for suppositories.
It has been found that the preferred dose of the active compounds is between 50 and 1500 mg. The preparations containing dosage doses advantageously contain 50 to 1500 mg of active material corresponding to the general formula I.
Preferred dosages for tablets and other oral preparations are 50 to 400 mg, for suppositories 100 to 750 mg and for ampoules 500 to 1500 mg.
The compounds according to the present invention can advantageously be prepared by condensation of a ketoacid of
EMI4.1
general formula: COOH GO, GR1R H
<Desc / Clms Page number 5>
or of a tautomor of this acid with a compound of the general formula R3NH NH2, or a salt or hydrate of this compound R and R2 having the meanings indicated above, not being hydrogen or an aliphatic, araliphatic or aryl radical , as specified for R1, while the benzene ring can be substituted. killed as described above for compound I, the hydrazine reaction product being, when R3 denotes hydrogen, subsequently converted into an N- or O- aliphatic, araliphatic derivative,
aryl or acyl.
The condensation is preferably carried out at elevated temperature, more preferably in a polar solvent such as water. It should be noted that the reaction with RNH NH2 gives only a single isomer, since the two terminal hydrogen atoms are required for condensation with the ketone group.
Keto Acid II appears to exist as a mixture of tautomers, as the following relationship indicates!
EMI5.1
In this mixture, the composa IIA appears to be predominant as revealed by the infrared ray analysis.
C6to-acid II ot these tautomers can advantageously be prepared by a further reaction, in which an indanedione of the general formula:
EMI5.2
<Desc / Clms Page number 6>
is subjected to alkaline hydrolysis to remove 41, 2, or 2,3, R1 and R2 bonds having the meanings indicated above
This reaction constitutes, together with the condensation with hydrazine or a substituted hydrazine described above, a new efficient process for obtaining the phthalazinones according to the present invention.
The alkaline hydrolysis can be carried out in the presence of an inert organic solvent, preferably of a strongly polar nature, provided that a sufficient quantity of water is present to participate in the reaction. Alkaline conditions can be obtained by adding an inorganic or organic base, such as hydroxide, carbonate, alkali or alkaline earth metal, etc. of a tertiary amine or of a heterocyclic base, such as triethylamine, pyridine, collt-. dine, etc.
It is also possible to carry out the cleavage of indanedione in an alcoholic medium, so as to subscribe an ester of the aforementioned keto acid II and to react this ester with a hydrazine or the compound R3NH NH2 as described above, 'of alcohol separating out loves condensation, rather than water.
The indanediones used as starting materials can advantageously be prepared by reacting a phthalic acid ester, under basic conditions, with an acetic acid ester or an ester of the formula R1CH2COOR, in which R1 has the meaning given above and COOR represents a carboxylic ester group (Wislecenus, Ber 20 589 (1887) and Annalen 252, 80; Koolsch Am. Soc. 62 560 (1940). The condensation is preferably carried out in basic conditions, the final decarboxylation taking place under acidic conditions.
<Desc / Clms Page number 7>
It is also possible to react phthalic anhydride with acetic anhydride or a substituted acetic anhydride, so as to form a monophthalide, which can then be rearranged, under alkaline conditions, so as to form the desired indansdione, (Gabriel, Ber 26, 951 (1893); Honze J. Org. Chem. 17, 4 (1952). Other synthetic methods have been described by Freund et al. (Annal in 373, 291 etc. .) and by Wojack, (Ber, 71, 1102 (1938).
These processes generally provide indanediones, in which R2 denotes hydrogen, but other substituents may be subsequently added, for example, by reaction with a halide of the formula R1 Hal, in which R1 has the meaning given above. under basic conditions, for example, in the presence of a hydroxide, alkali metal alkoxide, etc.
The phthalazinones of the general formula 1 can be converted to their N-substituted derivatives, for example, by reaction with a halide, sulfate, arylsulfonate, aliphatic, araliphatic or aryl diazo derivative, and the like. N-acylation can be carried out by reaction with an acylation age, such as an acyl halide or anhydride.
The O-substituted derivatives of compounds of formula 1 are preferably prepared by replacing the oxygen atom in the 4-position by an atom or group which can be separated, by reaction with an alcoholate, phenolate or acyl - metal late, so as to form a salt and the desired ether or ester.
Thus, for example, phthalazinone can be reacted with a compound suitable for replacing a hydroxyl group with a halogen, such as a phosphorus halide or oxyhalide or a thionyl or sulfuryl halide, and the resulting halide can then be obtained. reacted with a suitable metal alcoholate, phenolate or acylate, for example,
<Desc / Clms Page number 8>
a compound of an alkali or alkaline earth metal, such as ethoxide, propoxide, benzoxide, acetate, sodium or potassium benzoate, etc.
To better understand the invention, the following examples are given by way of illustration only: Example 1 2-ethyl-indanedione-1,3
A mixture of 200 cc of diethyl phthalate,
40 g of sodium and 200 cc of ethyl butyrate was heated under reflux for 4 hours. After that, 200 cc of ethyl butyrate was added further and the refluxing continued for a further 15 hours. After cooling, 200 cc of ethyl alcohol was added to destroy the excess sodium, then 400 cc of water was added, so as to form two layers. Addition of 1 liter of ether gave a clearer separation and the ethereal layer was separated and was not / the subject of further investigation.
The remaining aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid.
Carbon dioxide was observed to evolve and formed. tion of an oily layer. A further 1 liter of ether was added, after which the ethereal layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated after filtration. The residue was distilled and fractionated at 150-160 C, under a pressure of 0.1 mm Hg. This fraction was recrystallized from ethyl alcohol and exhibited a melting point of 50-52 C.
Example 2.
(a) A mixture of unsubstituted 1,3-indanedione,
3.3 g of sodium, 110 cc of absolute methanol and 19 g of n-butyl bromide was heated in a sealed tube at 120-130 C for 5-6 hours. After cooling, the alkaline reaction mixture was poured into water and extracted with ether. The ethereal layer was separated, dried over sodium sulfate% and freed from ether by distillation. The purifica-
<Desc / Clms Page number 9>
The reaction was carried out by filtration through A12O3 in a 1: 1 petroleum ether-benzene mixture, so that a product melting at 71-72 C.
(b) A mixture of 5.2 g of 2-ethyl-indanodione-1,3, 0.8 g of sodium, 20 cc of absolute methanol and 10 g of isobutyl iodide was heated in a sealed tube at a temperature of 140-160 C, for 5-6 hours. The product was then isolated as described above in (a). Purification was carried out by distillation and the fraction passing at 102-110 C was collected under a pressure of 0.1 mm Hg.
Recrystallization from petroleum ether gave crystals having a melting point of 61-63 C.
Each compound exhibits the same absorption spectrum of ultraviolet rays.
# max: 225 m (# - 47500)
248 m (# - 10600)
The infrared ray absorption spectrum reveals, for each indanedione, apart from certain changes in the fingerprint region, identical absorption bands, the maxima occurring at 1742 cm-1, 1702 cm-1 , 1595 cm-1 and 1449 cm-1.
The physical characteristics of other compounds prepared by the process described above are given in the following Table I:
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
Indg.nodionea
EMI10.3
<tb> R. <SEP> R- <SEP> P.F. <SEP> P.E. <SEP> CH <SEP> found <SEP> CH <SEP> calculated
<tb>
EMI10.4
x H 127-129 * H CH. 86-87b 09 74.7% OS 74.99% H: 4087 Hg 5: 03% H c2H $ 50-52 'CHo:
CH'2 104-1060 OS 75.66% 0: 75.84% 33 H: 5.76% H: 5.79% CH. a2Hs 45-47 'C: 76.58% 0: 76.57% 325 H: 6.48% H: 6.43% CH. n-C.H I00 '/ 0.5 ma Hg 0 :. 77.01% 0: 77.02% 3 3 7 H: 6g8i> H: 6.98% OH 18o-CH7 806/0005 m Hg C: 77.01% 0: 77.20% 7 H: 6.89 % H: 6.98% CH J) .- C4H- 41-43 "C: 77.71% C: 7" # 74> H: 7.54'1- H: 7.40% cHi 1so-C4 808 '0.05 mm Hg Ct 77.53% 0: 77.74% H: 7.34% H: 7p4b> OH3 nC, H1 \ t20 * / 0 5 Hg C: 78.21% 0: 78.23% H: 7.79% H: 7 # cep CH- 0-C8H17 133ol ma Hg C: 79.17% C: 79.37% H: 9.02% H: 8.88% CH. 6HS 145-1550 0: 81.35% C: 81.33% 305 H: 5.19% H: 5o, 12> CH.
CH2-Cffell Q7-99 * Cri 70.50% C: 70.57% H: 5.97% H: 5.92% C2HS 02H 5 95 * / 0.75 un Hg C: 77.15% C: 77 , 20% A y A? H: 7.00% H: 6.98% 02H5 n-03! T 102V005 nm Hg Cl 77.77% 0: 77.74%
EMI10.5
<tb> H: <SEP> 7.57% <SEP> H: <SEP> 7.46%
<tb>
EMI10.6
C2H; 1so-C) H? 9061005 ma Hg C: 77.76% 0: 77.74% H: 7.39% H; 7 # 4b> C2HS il-coq 10S8'O, 1 mm Hg C: 78.21% C: 78.23% 2 5 * 9 H: 7.79% H: 7p86> 2HS iso-041 616 630 C: 78, 33% C: 78.23 purified by H: 7.84% H: 7.88; W
EMI10.7
<tb> chromatogra-
<tb>
<tb> phio
<tb>
EMI10.8
n-C) H7 JI- "3" 7 C: 78.77% C: 78.23%
EMI10.9
<tb> H: <SEP> 7.90% <SEP> H: <SEP> 7.88%
<tb>
EMI10.10
, -cg9 a-C4H9 71-72
EMI10.11
C: 78.95% 0: 79 03% H: 8.68 H:
8.58, ... {.! ' .., oIkJ!: J .. "" - - .., ... ¯¯Ior.L "J ...: cIM.t ..! U
<Desc / Clms Page number 11>
Example
A mixture of 30 g of methyl-ethyl-indanedione and 360 cc of 2N NaOH were heated at reflux temperature until a clear solution was obtained (about 15 minutes),
Indanediones substituted by heavier radicals require the presence of a little alcohol, to ensure better solubility, as well as a longer reflux heating time (overnight) to obtain proper cleavage.
After cooling the solution is acidified and the precipitated crystalline solid is filtered through a funnel.
Buchnor. The residue is recrystallized from ethyl alcohol to give a product melting at 95-97%.
(round; 30 g).
Keto-lactones II show identical ultraviolet absorption at # max = 230 mp. (# = 6000) and a final absorption at # = 200 m (# = 34.000).
Infra-red bands typical of this class of compounds, which characterize the functional groups of maize keto-lactones II, do not reveal certain changes in the region of fingerprints, depending on the variations occurring in the side chain are as follows: 3448 cm-1, 1776 cm-1, 1678-1.
The physical characteristics of a number of keto acids are given in Table II.
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
0 7-ABLEAU II n
EMI12.2
EMI12.3
a4 P.F. P. B. CH found blued OH3 11311; 'C2H5 87-89- ¯G3H? 86-888 illo-0 H 119-121 * ot 68.47 and 689731Q i -o3H7 i 19-121 'HI 6.24 Jazz -CH (C2H,) CHJ 95-9?' CI 69.83% CI 69, a8 ZH5 HI 6.8 Hs 6 84% -CH (n-03H7) CH? 1? 5 '/ Crlmm Ht 70 83% 0: 70.89 7.39% H: 7,) 2% -CH (1so-C3H7) OM) 63-65. 70o89% 70 8910 ..CH (.so-CH,) C13 63-6 !. s? 7r3g HI 7.32% -CH (n-C4H9) CH3 45-47. 0: 71,; 7 Os 71 # 77% -CH (nC, H7) C2H, 1? "/ Rt aaa Mg Cs 71.78 0.7lo77% 7)" P.H3 read 7.72 to i ,, ¯ CHq1) CI 10 "/ 4rl, mm N CI 72.23% Cs 72p55% -CH (n-CsH11) CH) W-50- 01 74.44% jj | 7Jjgj
<Desc / Clms Page number 13>
Example 4
EMI13.1
A mixture of 10 g of (oe-methyl-butyryl) bonzolquop of 30 cc of water and 5 # 6 cc of hydrazine hydrate was heated in a steam bath for 1.5 hours.
During this time, crystalline material formed. This material was filtered, after cooling on a Buchner filter, and the residue was recrystallized from alcohol. We thus obtained
EMI13.2
a product melting at l3ôr13 G.
In general, the absorption spectra of ultra-violet rays of these compounds are identical; in the case of
EMI13.3
3-isopropyl phthalxtinor, maxima occur at A Max 290 soft (a 6300), / max # 255 mu (û "7030) and / max 208 m # = 37200).
Apart from some variations in the impression region ;; digitale:;, according to the radical present in the ent
EMI13.4
position 3o identical bands are present / at 3390 cm1 3165 cm * "1, 1653 cm" 1 and 1605 cm "1.
Table III shows the physical characteristics of a number of compounds obtained using
EMI13.5
unsubstituted hydrazine and various keto acids and / or lactones as starting materials.
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
TABLE III IZalKyl-phtalazln2aU
EMI14.2
EMI14.3
R5 P.Fe CH hole., 6 OH N found N calculated
EMI14.4
<tb> calculated
<tb>
EMI14.5
S "218-220 * 0: 67.50% 0: 67.46% N! 17.42% M: 17.49% H: 5.02% H: 5.03% C 168-170 * .U- c3H7 163-165 "Ct70 # l3% C: 70.18 Ni 14.78 * Ni 14.49 * # * Ht 6.42% H: 6.43% i, s,> - c3H? 156 O: .21 C: 70.18 Ntl4t95 Ntl4t88% 37 HI 6.39% Ht 6.43% -CH (02R 5) CH 3 136-1386 0: 71.19% 0:71 26% N: 13 # 91 Nî13.85 * * * H: 6.84% H: 6.98% -CH (nc "7) OH) 140-1416 0: 72.24 0: 72.19% N: 13o06% NX12095% rn * H: 7074> Ht 746> -OH (1ao-C) H7) OH3 160-16T 0: 72.22% 0: 72.19% Mi 13.026 N: 12095> H:
7.05% Hui 7.46% -cH (n-C4I) CH3 95-96 '0: 72.89% C: 73 oi> N: 12.10% N: 12p17% H: 7.92% H: 7.88% -CH (nC) U7) C2H5 119-1204 Ci73 O5% 0: 73.01% N: 12.18% Il: 12.17%
EMI14.6
<tb> H: <SEP> 7.86% <SEP> H: <SEP> 7.88%
<tb>
EMI14.7
-CH (iSO-G3H7) C2H, 182-183 * Ct73912% 0: 7) .01 N: 12t25% N: 12 * 17% 'H: 7.99% H: 7.88% -CH (n-C4H9 ) C2H, 116-117o C: 7), 67 0: 73.73% N: 1 ',) N: 11, 47%
EMI14.8
<tb> H: <SEP> 8.39% <SEP> H: <SEP> 8.75%
<tb>
EMI14.9
-CH (α-J35H11îCH3 87-89 'C1773.68% 0: 73.73% N: n, 39% Ntllr47% 3H: 8.38% H: 8.75 -CHtn-CgH, 7) OH, 99 -101 0: 75.58% 0: 75.48% N: 9.69% N: 9 # 78% (JI-c8Hl7 Hui 9.23% H: 9.15%
EMI14.10
EXen1Dle 5, ¯ 10 g of (a-m4thyl-butyryl) -bonzolque acid were
EMI14.11
mixed. 8 g of isopropyl-hydrazine, causing a slight, exothermic reaction.
After leaving the mixture at room temperature overnight, it was heated to
EMI14.12
temperature from 110 to 120 * 0 for a short time (5 5 b, 10 minutes).
<Desc / Clms Page number 15>
After cooling, 50 cc of 1N NaOH was added. An oily layer formed which subsequently crystallized.
After isolation in the manner described above, a re-crystallization was carried out in petroleum ether and a product melting at 41-43 C.
Example 6
8 g of 1-sec. 4-butyl-phthalazinone was added to a solution of 1 g of sodium in 25 cc of absolute ethyl alcohol. After adding 10 cc of isopropyl bromide, the reaction mixture was heated in a sealed tube at 120 ° C overnight. After cooling, excess water was added and the oily layer which separated was taken up in ether. The ethereal solution has
EMI15.1
was washed successively with 2N NaOH, 2N HCl and water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The residue recrystallized from petroleum ether had a melting point of 41-43 C.
The absorption spectrum of ultraviolet rays was approximately the same for all compounds of this
EMI15.2
class and 1-ethyl-3-methyl-phthalazinonē4 is used as an example. It has the following lambda values ï / roax M 292 m1 (L - bzz max. 255 mu (t. 6270), lu maxu 210 mu (# = 38500).
The infra-red bands of these compounds substituted in position 3 occur at frequencies of 1638 cm-1 and 1582 cm-1.
Example 7
EMI15.3
9 g of 1-sec..butyl-4-phthalazinone was dissolved in 80 cc of acetic anhydride and the solution was heated under reflux for 2 hours. The excess acetic anhydride was removed in vacuo and the residue was dissolved in ether.
The ethereal solutions obtained were washed with 2N NaOH
<Desc / Clms Page number 16>
and with water, then dried over sodium sulfate, evaporated and distilled at 165-167 C / 0.5 mm Hg.
The ultraviolet absorption spectrum of this acetate showed the following lambda values: # max = 308 m (# = 4000), # max = 255 m (# = 6160), # max = 230 m (# = 18000 and 216 m (# = 26600).
The infra-red absorption curve revealed bands at frequencies of 1754 cm 1669 cm and 1590 cm-1,
The physical characteristics of a number of 1,3-dialkylated derivatives of 4-phthalazinone are shown in Table IV with reference to the following formula:
EMI16.1
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
My
EMI17.2
EMI17.3
c .r4 N
EMI17.4
THIS!
EMI17.5
1 4d
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THIS!
EMI17.7
4H p
EMI17.8
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read 19 II, ...
EMI17.10
, .. Q Cüü 00 CG Q ..at t 'op .. r h si s; if if if i v if ii 'y W 1i 1i iq / i f 00c; <Z! w w w rM. w w; Q ,, '^' ", O o, r" wwit "1 Si Si ± ± fi in xxxx S'3S & µ wwwww" "" 'h0 i7 iV Et'1' i &% ô0CI .. Cv CO, ',, ,, // pi 1, .1i i Mf 1.Ni r11 y i1.,., r fll 1 1, i 1 i, w kw 1wi i Gt N t, ': hM' T G1 N 'a ". t0 t7 ltt 1 t kv hl Cl, Nr t.
Cw, c7ft. or 00 00 UOUUOM ü C. ky ü k3 ts CJ ü O ü ü C O f f t S i S '49. s # & * co w n1 w O w o w -. w tT t1 a ttr w Uv w w n w / o w i a u O w â0 w N w t0 u \ 0) S.pts.t 'bD' bt tA bD t5U% 0% 0 t. t0 l CO .t of at 0 * a @ te 40 04 tso ors ph -. ' M l2- i Î cv tx. l.5t, 'i O N N O O v à0 vJ, 00 - Sono V t3 C C! C) t C.1 ü tJ tJ C3 C V tJ ü C, t'4N C '% t.1 r.
ri0 0 ri C> 000 0C> 00C> C) t300 axx I 1 i I w 0 C) 0 00 oovv 0 V% or $ 4 ** '**** <** tft # V% UN 0 0 4- ft -o \ LIS 3T'ÎT ??? 0 V% q to V '% Lflt JL Aie .AL MMMMMM MMMMMMMMM x3 tJ 3 ruz -fi iwt ruz ¯t twr ü N tw C3 9sg p 0 t7 iD 10 bpi rrl -fi% -t zur! 49
<Desc / Clms Page number 18>
EMI18.1
130 cc of l-1eopropyl-phthalazinone was mixed with 170 cc of POCI and the mixture was refluxed for 20 minutes. Poured onto ice neutralized with NaOH, the mixture formed a suspension which: 1. was filtered through a Buchner filter and dried in vacuo.
The dried residue was extracted with ether and the ether soluble fraction was isolated.
EMI18.2
by evaporation of ether, Reorietallied in alcohol, the residue melted at 81-83 C,
EMI18.3
The ultra-violet aboorpt1on spectrum gave the following values t% 1 mu 270 mt4 $ 120) and 220 m (t. Rgv0).
Infra-rougo absorption revealed bands at
EMI18.4
1570 cm and 1539 that With a fairly low extinction.
Ifflethyl- and 1 ... tSthyl-4-ch10rophthalazine were prepared in the same way; Could. 122 C and 90¯92'C respectively.
Example9
EMI18.5
9 g of .isopropyl-4-chlorophthalazine was added to a solution of 2.3 g of sodium in 56 cc of absolute methanol and the mixture was refluxed for 20 minutes. The methanol was evaporated in a vacuum and the residue was dissolved in 50 cc of 2N HCl. The insoluble fraction was filtered, the filtrate was basified with 2N NaOH and the suspension was extracted with ether. Working in the usual way on this ethereal solution, a residue was obtained which, after recrystallization from ethyl alcohol, melted at 45-47 ° C.
EMI18.6
This derivative alkoxylated in position 4 is thus easily soluble in dilute hydrochloric acid and forms a stable hydrochloride.
<Desc / Clms Page number 19>
EMI19.1
Ultra vi47 absorption spectrum and: mac m (, - 5180), A Max 0 210 mu (t - 43400).
Infra-red bands occur at 1580 cm-1 and 1541 cm-1 with low extinction.
The physical characteristics of a number of 4-alkoxy phthalazines are given in Table V with reference to the following formula;
EMI19.2
<Desc / Clms Page number 20>
EMI20.1
Table V .1-: ù.kY1-4.-alkoXV-phthalazin! U !.
EMI20.2
<tb> calculated <SEP> found <SEP> calculated
<tb>
EMI20.3
yg6 g "p.?. PJB. found Ca calculated N truuv,%, caloUI4
EMI20.4
c-.13 OH3 # 70-72e O - ** - * 1 HS5'84 * 0: 68.95 H: 5 # 79% H. 16908% N * 161 1 c: I) 0: H5 H 43- 52- 0: 70.15% Hf, 6.1Ji1, C: 70, 11 \ 10 H: 6.43t H: è se sc-C3H7H 120 * / 092 = Hg sa H.7.14 sa as H: 13.91 % H: 13.65% zH5 C2H5 H 45-41 "0: 11.19% H: 7, IC'p 0: 11.26% H: 6.98 HI 13.6Q% NI 13.85% lco-C 3H7 CH3 45-70 0: 61.13 H: 6988ee 0: 11.26% H: 6v985 N: 13 # 81> H113.85 iR5 -C3R B 47 140 * / 0 * 3 C: 72sl4% H: 7 # 40 ' , 1 ';, C: 72 # 195 H: 1.4 H: 12, 5 12 # 95> CH3 -C 4H9 H 47 - e * C: 72903% H: 7.61s :.
C: 72; 1 e H: 1.4 N: 139le Ni 12.95% 2H5 iso-C3H7H 1307092 ma Hg sa H: 1.44 C-072tl9Î H; 1.46% HI 12, HI iso-CsH1 "2H5 78-82 0 : 72.25% H: 7.3 0: 12.1 H: 7946Î, HI 12. 12.95% iso-C 3H7 iso-C 3 H 7 "105-10do C: 72 # 985 H- * 71.96Pe il 0: 13.01 HI1.68 % 121.0e, - 12 # 17% iso-G3E7 n-C3H1 H 37-380 H: 7.93 C: 73 # 015 H: 1.6 12912% HI 12.17% iso-C P7 -C4 H9 H 1.0-42 0 : 73.SO ;; H; 6.30% C: 731735 HI8.25 N Il.60% HI llv47% iso-l! 3P a-C5HI1 H 135 '.1 mm Hg C: 1 ", H: 8.5n. 0: 11..36% H: 6.581> - 1> HI 10984% iso-C317 n-C5H ,, H 1 /. Mm Hg 0: 71..93% j {: 8. C.74.9É * li: Sjp3ero N: 10.3610 N: 10 # 29% so-C3R CH3 H 155 70.1. Bg 0 74 9 * H: 7.8B> 7 ,.
Hj i2.W 12f0 iso-C3E7 C2H5 CHj 29-3. 0: 13.78 "iî * .8v28> C: 13.73: 1- H: 6.25: 1- Il: 11 # 41% N- Il, 41% iso '3 7 isE7 CH3 32-33 0:14, 36% H: 8.5B> C: 74 * 205 H: 8.51% 109851, k N; 10.7 -3 H7 iso-C3 7 M3 H: 9.3 0 = 75.58 * H: 9, ae * 9.30 * H ¯9.3 iso-c3H7 n-G6H1) 03 95-960 &: 75.95% H: 993Sr- C: 75958% H: 9 # 265 99301, "" 930%
<Desc / Clms Page number 21>
EXAMPLE 10L
EMI21.1
17iso-propyl-4-methoxy phthalaglna hydrochloride * 10 g of l-18O "-propyl-4-methoxy phthalazine were dissolved in 210 ml of ether and reacted with hydrochloric acid.
The hydrochloride, which separated in the form of a precipitate was reoristalliated in a mixture of acetone and alcohol. Easily soluble white crystals were obtained.
EMI21.2
in water.
Iron. 103-1060 with pronounced sintering (decomposition); clear fusion 155 * 0.
EMI21.3
fitrat10na 0.6 g of phenolphthalein indicator Required amount 2.4 co 1N NaOH (olo. 2.5 cc) the base separated.
EXAMPLE 11.
EMI21.4
Sol-quaternary of 1--metha phthalazine with ethyl bromide.
1 g of 1-loo-4-methoxy phthalazine is dissolved in 1 cc of acetone and 0.5 vo of alcohol, then reacted with 2 cc of ethyl bromide and left to stand at room temperature for 3 senaines. The solvents were then removed by distillation and the residue was triturated with ether.
There was thus obtained 0.3 g of a solid which was readily soluble in water. The salt was recrystallized from a mixture of alcohol and petroleum ether. White crystals, m.p. 123-124 * 0.
EMI21.5
Analysis calculated 0 - 54.07 X = 6pl6%; N m OPOL% Found. 0 m 549VO%; $ .s, 29y; 1. 9.10% EXAMPLE 12.
EMI21.6
<tb> Tablets <SEP> - <SEP> weight <SEP> 140 <SEP> mg.
<tb>
EMI21.7
1-iso-propyl-4-methoxy-phthalazine 1000 'g Amylum nolani 3100' '8 Oompo.1t1on Agrosil 55, C,% "g Compsaitîon ant1-adhéa1v.2 3
<Desc / Clms Page number 22>
EMI22.1
The conlt1vuant. were mixed and compressed to form 10,000 tablet each containing 100 g of active ingredient.
EMI22.2
zxmin, 13¯.
EMI22.3
<tb> Tablet * <SEP> - <SEP> weight <SEP> 280 <SEP> mg.
<tb>
EMI22.4
7irropropyl - pht, aini 2000.00 g
EMI22.5
<tb> Aaylum <SEP> solani <SEP> 620.00 <SEP> g
<tb>
EMI22.6
Composition a4ro.il su campoeitîon anti-adh, .iY8 70.00 a The anointed ingredients were mixed and compressed, to force 10,000 tablets each containing 200 mg of active compound,
EXAMPLE 14.
Dry bulb,
EMI22.7
500 mg of 1-ieo-propyl'-4 "aethoxy-pht <tl <tzin <were placed in 5 ml dry ampoules, which were then sealed.
EXAMPLE 15.
Suppositories - weight 2,160 g.
EMI22.8
1-iso-propyl-4 - ethopbtalazine 100.00 g Suppository base HJ3 2060.00 g The active component was mixed with the molten suppository base and the mixture was poured into molds.
Each suppository contains 100 mg of active component.
EXAMPLE 16.
EMI22.9
<tb>
Suppository.
<tb>
EMI22.10
1-ieo-propyl-4-methaqrphta, lazin 200.00 g Her suppository base 1 g 60.00 g The active compound was mixed with the toned suppository base and the mixture poured into molds. Each suppository contains 200 mg of active compound.
<Desc / Clms Page number 23>
EMI23.1
3.) Composition a'oI11. Amorphous oilioilic acid with hydrolyzed starch 2) composition aati-adhesive 5 # .'roli1 purum (amorphous eilioilic acid 10% machnesium stearate 85% Talc purified
EMI23.2
3) 6a e for EU suppository based on baIe E suppository - Inhausen.
EMI23.3
Melting point 33.5 - 35 # 5 * 0 Softening point 3rd # 5 - 34.500
EMI23.4
<tb> Viscosity <SEP> 20 <SEP> 0.970 <SEP> - <SEP> 0.990
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Index <SEP> of <SEP> refraction <SEP> nD40 <SEP> 1.4490 <SEP> - <SEP> 1.4510
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> D40
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Index <SEP> of <SEP> color <SEP> lower <SEP> to <SEP> 3 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acid index <SEP> <SEP> lower <SEP> than <SEP> 0,
2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> index of <SEP> saponification <SEP> 230-240
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Iodine <SEP> index <SEP> lower <SEP> to <SEP> 7
<tb>
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<tb> Hydroxyl index <SEP> <SEP> lower <SEP> to <SEP> 15
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<tb> Material <SEP> inaaponifiable <SEP> lower <SEP> to <SEP> 0.3 <SEP>%.
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