CA1211442A

CA1211442A - Process for preparing p-acylaminophenol

Info

Publication number: CA1211442A
Application number: CA000471814A
Authority: CA
Inventors: Francois Molnar (Decede); Suzanne Szabo; Peter R. Statkov; Manuel Armijo; Carlos Sunkel; Fernando Cillero
Original assignee: Cermol SA
Current assignee: Cermol SA
Priority date: 1981-11-02
Filing date: 1985-01-09
Publication date: 1986-09-16
Also published as: CA1204060A

Abstract

L'invention concerne un procédé pour la préparation de composés répondant à la formule générale (I'): < IMG > ( I') dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3, R1 représente H ou - CH3, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 C, un radical 2-hydroxy-éthyle ou un radical 2,3-dihydroxypropyle, ou dans laquelle le radical < IMG > peut représenter un radical morpholyle ou pipéridyle, et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II): < IMG > ( II ) dans laquelle X représente un atome d'halogène et n vaut 0, 1, 2 ou 3, avec une amine secondaire de formule (III): < IMG > ( III ) dans laquelle R2 et R3 ont les significations précédemment mentionnées. Ce procédé permet la préparation des composés de formule (I') d'une façon simple à partir de composés connus de formule II et III.The invention relates to a process for the preparation of compounds corresponding to the general formula (I '): <IMG> (I') in which n is equal to 0, 1, 2 or 3, R1 represents H or - CH3, R2 and R3, which may be the same or different, each represents a linear or branched alkyl group, containing from 1 to 4 C, a 2-hydroxyethyl radical or a 2,3-dihydroxypropyl radical, or in which the <IMG> radical may represent a morpholyl or piperidyl radical, and their salts with pharmaceutically acceptable acids, characterized in that a compound of formula (II) is reacted: <IMG> (II) in which X represents a halogen atom and n is 0, 1, 2 or 3, with a secondary amine of formula (III): <IMG> (III) in which R2 and R3 have the meanings previously mentioned. This process allows the preparation of the compounds of formula (I ') in a simple manner from known compounds of formulas II and III.

Description

`` ~21~42 Ceci est une division de la demande de brevet canadien n 414.615 deposee le ler novembre 1982.
L'invention concerne un procede de preparation de composes repondant a la formule generale (I'):

HO ~ NH - CO-(CH)n - N / (I') Rl R3 dans laquelle n est egal à 0, 1, 2 ou 3, Rl represente un atome d'hydrogène ou un groupe methyle, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou differents, representent chacun un groupe alkyle lineaire ou ramifie, contenant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical 2-hydroxyethyle ou un radical 2,3-dihydroxypropyle, ou dans laquelle le radical p.eut`repr~senter un radical mDrpholyle ou piperid~le, et leurs sels .
sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caracterise en ce que l'on fait reagir un compose de formule (II):

X ~ (CH~n ~ CO~N ~ OH (II) dans laquelle X represente un atome d'halogene et n vaut 0, 1, 2 ou 3,avec un amine secondaire de formule (III) \ NH (III~
~.

--if 4~2 dans laquelle R2 et R3 ont les significations précademment mentionnees, et obtient les composes cherches.
Le N-acétyl-p-aminophénol a prouve dans la pratique médicale une utilisation avantageuse par son activité
S analgésique. Toutefois, ce composé ~'est pas depourvu de certains effets toxiques aux plus fortes doses, notamment d'hépatotoxicité.
Il a etë trouve que les composes de formule I' présentaient aux doses thérapeutiques, des proprietés analgésiques intéressantes. Ils s'opposent a différents types de douleurs. En comparaison avec le produit de reference (N acétyl-p-aminophénol),les representants les plus actifs de ces produits ont des qualites supe-rieures: ils sont moins toxiques et la difféxen~e entre les doses therapeutiques et les doses provoquant des effets secondaires indésirables est supérieure; ils sont en outre bisn solubles dans l'eau et peuvent etre utilisés sous des formes galéniques injectablas, ce qui n'est pas le cas pour le N-acétyl-p-aminophénol.
Les composés de formule I' peuvent, comme indiqué
ci-dessus, être préparés à partir des p-haloacylamino-phénols correspondants~ de formule II:

X - (CH)n ~ C~NH ~ OH (II) R

dans laquelle X représente un atome d'halogène en n vaut 0, 1, 2 ou 3. Ces composes II sont decrits (Breilstein 13, 160). Les amines secondaires de formule III:

.
_ ~ NH (III) dans laquelle R2 et R3 ont les significations précédemment mentionnées,sont des produits que l~on trouve dans le commerce. Pour les essais sui~ants nous les avons utilisés en choisissant une qualité purum.
Une forme de mise en oeuvre du procédé selon l'invention consiste à ajouter lentement le composé
correspondant ~ la formule II dissous dans un solvant anhydre à la solution de l'amine secondaire de formule III - a une température adéquate -, puis à filtrer les sels, évaporer le solvant et précipiter la base en ajoutant un solvant tel qu'acétate d'ethyle ou éther diiso-propylique.
Avantageusement, on utilise aussi l'amine secon-daire comme accepteur d'acide, c'est-a-dire dans 100-300%
d'exces. Dans le cas ou le sel de l'amine secondaire est soluble dans le solvant tel qulutilise, on prend comme accepteur d'acide une amine tertiaire telle la triethyl-amine ou la pyridine par exemple.
Une forme de réalisation particulièrement appreciée consiste ~ effectuer ladite réaction dans le diméthyl-formamide sec ou la méthyl-ethylcetone anhydre.
On effectue favorablement ladite reaction entre les temperatures de 20-100C. La duree de la reaction peut varier entre 2 heures et 5 jours.
Une forme de mise en oeuvre pour l'isolation du compose Eorme consiste à filtrer les sels, evaporer le solvant et l'exces d'amine sous vide, puis a precipiter la baseen ajoutant un solvant approprie, tel qu'acetate d'ethyle ou etherldiisopropylique.
Une autre forme d'isolation du composé desire con-siste a traiter le residu d'evaporation dans un solvant ~2~ 9~2 comme isopropanol, acetate d'ethyle ou acétone avec un acide dissous dans un:alcool, ou sous forme de gaz, de façon à ce que le sel desire precipite.
Les composes phenoliques de formule I' ainsi obtenus peuvent être en~ite convertis en esters correspondants selon le procede objet de la demande principale, par reaction~avec les halo-genures des acides organiques mentionnes. Les chlorures de ces acides, en particulier, sont connus et facilement accessibles.
Les com~oses de formwle (I') sont donc egalement utiles à titre de produit de depart pour la synthèse des composes de formule (I) objet de la demande principale. Ces composes de formule (I) repondent notamment à la formule génerale:
RO ~3 1 (I) dans laquelle R represente un radical acyle derivant d'un acide organique selectionne parmi les acides suivants:
acide acetylsalicylique, 5-(2,4-difluorophenyl)-acetyl-salicylique, l-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxyindolyl-acetique, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2- methyl~3-indolyl-acetique, aryl-propionique, d-2-(6~methoxy-2-naphtyl)-propionique, `` ~ 21 ~ 42 This is a division of the patent application No. 414.615 filed November 1, 1982.
The invention relates to a preparation process.
of compounds corresponding to the general formula (I '):

HO ~ NH - CO- (CH) n - N / (I ') Rl R3 in which n is equal to 0, 1, 2 or 3, Rl represents a hydrogen atom or a methyl group, R2 and R3 which may be the same or different, each represents a linear or branched alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, a 2-hydroxyethyl radical or a 2,3-dihydroxypropyl radical, or in which the radical p.eut`repr ~ feel a radical mDrpholyle or piperid ~ le, and their salts.
salts with pharmaceutically acceptable acids, characterized in that a compound of formula (II):

X ~ (CH ~ n ~ CO ~ N ~ OH (II) in which X represents a halogen atom and n is 0, 1, 2 or 3, with a secondary amine of formula (III) \ NH (III ~
~.

--if 4 ~ 2 in which R2 and R3 have the meanings previously mentioned, and obtains the desired compounds.
N-acetyl-p-aminophenol has proven in practice medical advantageous use by its activity S pain reliever. However, this compound ~ 'is not devoid of some toxic effects at higher doses, including hepatotoxicity.
It has been found that the compounds of formula I presented with therapeutic doses, properties interesting pain relievers. They oppose different types of pain. In comparison with the product of reference (N acetyl-p-aminophenol), the representatives most active of these products have superior qualities laughs: they are less toxic and the difference between therapeutic doses and doses causing unwanted side effects is greater; they are in addition bisn soluble in water and can be used in injectable dosage forms, which is not the case for N-acetyl-p-aminophenol.
The compounds of formula I 'can, as indicated above, be prepared from p-haloacylamino-corresponding phenols ~ of formula II:

X - (CH) n ~ C ~ NH ~ OH (II) R

in which X represents a halogen atom in n is 0, 1, 2 or 3. These compounds II are described (Breilstein 13, 160). Secondary amines of formula III:

.
_ ~ NH (III) in which R2 and R3 have the meanings previously mentioned, are products that are found in the trade. For the following tests we used them by choosing a purum quality.
A form of implementation of the method according to the invention consists in slowly adding the compound corresponding to formula II dissolved in a solvent anhydrous to the secondary amine solution of formula III - at an adequate temperature - then filter the salts, evaporate the solvent and precipitate the base in adding a solvent such as ethyl acetate or diiso- ether propyl.
Advantageously, the secondary amine is also used.
daire as an acid acceptor, that is to say in 100-300%
of excess. In the case where the salt of the secondary amine is soluble in the solvent as used, we take as acid acceptor a tertiary amine such as triethyl-amine or pyridine for example.
A particularly appreciated embodiment consists ~ carry out said reaction in dimethyl-dry formamide or anhydrous methyl ethyl ketone.
The said reaction is favorably carried out between temperatures of 20-100C. The duration of the reaction can vary between 2 hours and 5 days.
A form of implementation for the isolation of Eorme compound consists in filtering the salts, evaporating the solvent and excess amine under vacuum, then precipitate baseen adding an appropriate solvent, such as acetate ethyl or etherldiisopropyl.
Another form of isolation of the desired compound is to treat the evaporation residue in a solvent ~ 2 ~ 9 ~ 2 such as isopropanol, ethyl acetate or acetone with a acid dissolved in: alcohol, or in the form of gas, so that the desired salt precipitates.
The phenolic compounds of formula I 'thus obtained can be in ~ ite converted to corresponding esters according to the process object of the main request, by reaction ~ with halo-genes of the organic acids mentioned. Chlorides these acids, in particular, are known and easily accessible.
The formwle com oses (I ') are therefore also useful as starting material for the synthesis of the compounds of formula (I) subject of the main request. These compounds of formula (I) correspond in particular to the formula general:
RO ~ 3 1 (I) in which R represents an acyl radical derived from a organic acid selected from the following acids:
acetylsalicylic acid, 5- (2,4-difluorophenyl) -acetyl-salicylic, l- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxyindolyl-acetic, 1- (4-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2- methyl ~ 3-indolyl-acetique, aryl-propionic, d-2- (6 ~ methoxy-2-naphthyl) -propionic,

2-(3-benzoylphényi)-propionique et anilino-phenylcarboxy lique ou acetique substitue; n est egal à 0, 1, 2 ou 3;
Rl represente un atome d'hydrogène ou un groupe methyle;
R2 et R3, qui peuvent être identiques ou differents, repre-sentent chacun un groupe alkyle lineaire ou ramifie, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 2-hydroxyethyle QU
2,3-dihydroxypropyle; ou dans laquelle le radical R /

peut fo~mer un radical morpholyle-ou piperidyle,et leurs sels avec des acides pharmaceutiq~Pnt acceptables~ Ils sont not~mment obtenus par mise en oeuvre d'un procédé dans lequel on fait reagir un composé de formule (IV~ tcor~espondant aux composes de formule 5I') objet de la presente demande):
R

Ho~NH - co (fH) - N / (IV) Rl R3 dans laquelle n, Rl, R2 et ~3 ont les significations précedemment mentionnées, avec ~n chlorure d'acide dont le groupement acyle a la signification précédemment men-tionnée, et obtient les composés de formule (I) cherchés.
Ces composes de formule I, objet de la demande principale et dans laquelle le symbole R represente un radical acyle derivant d'acides organiques tels que ceux définis plus haut sont des composés biologiquement très actifs et, surtout, en comparais~n avec les acides dont ils sont dérivés, les membres les plus intéressants de la série sont nettement moins toxiques, moins noci~s et moins ulcérigènes, tout en conservant une efficacite remarquable et un index thérapeutique plu~ favorable.
Une forme de mise en oeuvre du procéde de la demande principale consiste à faire réagir un phenol de formule I' avec un chlorure d'acide correspondant en presence d'une base tertiaire dans un solvant approprie, a des temperatures adequates, puis à laver le melange reactionnel avec de l'eau jusqulà neutralite, secher et évaporer la phase organique, et enfin a recristalliser le produit brut obtenu.
Selon l'invention de la demande principale on utilise les composants de la reaction dans des quantites equimoleculaires, ou avec 10-15~ d'excès pour certains ~3 - 5 -.~

4:~

chlorures d'acides. AvantageuSement on utilise une base tertiaire comme accepteur d'acide.,. telle ~ue la triéthyl-amine ou la pyridine par exemple.
Selon une forme de mise en oeuvre particulière-ment avantageuse, on fait reagir les composes dans une quantit~ appropriée d'un solvant organi~ue, par exemple du chlorure de méthyl~ne, du chloroforme ou du toluène secO
On effectue favorablement ledit procede entre les tempera-tures de 10-110C. . La duree de la réaction peut varier entre 2 et 24 h.
Les composés corresp~ndant à la formule I'ou I
forment des sels avec les substances acides. On peut obtenir ces sels en traitant le résidu d'evaporatlon dans un solvant comme isopropanol, acetone ou ether avec un acide dissous dans un alcool, ou sous forme de gaz, de façon ~ ce que le sel desiré precipite.
Une forme de réalisation particulierement appreciee desdits sels consiste ~ effectuer la reaction entre un chlorure d'acide et le sel de dialkylaminoaceta-mido-phenol de formule I' en presence dlune base tertiaire, en les utilisant dans des ~uantites sensiblement equimole-culaires. Ainsi on obtient directement le sel desire, qu'on peut purifier par recristallisation.
Certains des composes de foxmule I' présentent lorsque mis en association avec un excipient pharmaceutique-ment acceptable, une activite analgesigue alors que d'autres sont tout ~ la:fois analgesique et ant~-inflammatoire. Les compositions obtenues font l'objet de la demande de brevet canadien en co-instance n471.813 ,.qul est egalement ~une division de la demande n 414.615 ci-dessus mentionnee.
A titre de composes à.effet analgesique, on peut citer.entre autres les composes phenoliques de formule I' dans laquelle chacun des symboles R2 et R3 represente un radical alkyle inferieur: le p-N,N-diethylglycylamidophenol A

123 ~44~

et son chlorhydrate se sont montres tout particulièrement efficaces. Des effets analgésiques significatifs ont été
demontres par l'emploi de doses comprises entre environ 100 et environ 300 mg/kg lors du test à l'acétylcholine chez la souris (administration par voie orale; ED50 environ 140 mg/kg).
Pour obtenir l'effet thérapeutique désire, on utilise les composés de formule I' en combinaison avec un excipient, un support ou un diluant inerte usuel.
Les composes de for~ule I' sont donc utiles pour l'obtention de compositions à effet thérapeutique, notamment a effet analgesique et/ou anti-inflammatoire.
Ces compositions se caractérisent en ce qu'elles contiennent a titre d'ingrédient pharmaceutiquement actif, un composé
de formule I'tel que défini dans le procedé ci~dessus mentionné.
Les exemples suivants illustrent la présente inventicn sans aucunement en limiter la portee.

~ , .
- 6a -~IL2~ 2 Exemple 1 A une solution de 77l5 g (1,06 mole) de diéthyl-amine dans 180 ml de diméthylformamide anhydre on ajoute goutte à goutte une solution de 49,3 g (0,265 mole) de N-~-chloroacétyl-p-aminophénol dans 80 ml de diméthylformamide anhydre. On effectue cette addition à une vitesse telle que la température du mélange ne dépasse pas 30C; ensuite on chauffe - tout en agitant - pendant 2 heures à une température comprise entre 45 et 50C, on laisse refroidir, on filtre le chlorhydrate du diéthylamine foxmé, puis on évapore le solvant sous vide. En ajoutant au résidu (65,7 g) 450 ml d'acétate d'éthyle, une deuxième partie du chlorhydrate de diéthylamine précipite, on la filtre et on acidifie les eaux-mères avec de l'acide chlorhydrique dissous dans de l'isopropanol. On o~-tient ainsi 50,4 g du chlorhydrate de p-N,N-diéthylglycylamido-phénol fondant à 204-206C. En évaporant des eaux-mères acides on peut récupérer 17,4 g du produit, qui donne après recristallisation dans 150 ml d'éthanol absolu 8,6 g du chlorhydrate; p.f. 204-206C. Le rendement pour les deux fractions se situe à 86 %.

Exemple 2 A la solution de 5,3 g (0,05 mole) de diéthanol-amine et 7 ml (0,05 mole) de triéthylamine dans 20 ml de méthyléthylcétone anhydre on ajoute la solution de ~,3 g (0,05 mole) de N- ~-chloroacétyl-p aminophénol dans 50 ml de méthyléthylcétone anhydre, puis on chauffe 10 heures à reflux.
Après refroidissement on filtre la triéthylamine chlorhydrate et on évapore la cétone sous vide. On reprend le résidu (18,7 g) dans 150 ml d'acétone, on le traite au charbon puis on acidi-fie avec une solution d'acide chlorhydrique dissous dans de l'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate de p-N~N-di-( ~-hydroxyéthyl)-glycylamido-phénol; p.f. 141-142C.

. - 7 -~L21~L~42 Exemple 3 En suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 et 2 ci-dessus, on peut obtenir:
p-N,N-diméthylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 227-229C.
p-N,N-diisopropylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 238-242C.
p-N,N-diéthyl- ~-alanylamido-phénol. HCl; p.f. 196-197C.
p-N,N-dibutylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 121-122C.
l-N-morpholino-p-acétamido-phénol. HCl; p.f. 183-184C.
p-N,N-dipropylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 195-196C.
p-N-éthyl-N-isopropylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 204-205C.
p-N( ~ -hydroxyéthyl)-N-isopropylglycylamido-phénol. HCl; p.f.
168-169C.
p-N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-isopropylglycylamido-phénol maléate;
p.f. 159-160C.
l-N-pipéridino-p-acétamido-phénol. HCl; p.f. 217-218C.
Application de composés de formule I' ci-dessus mentionnés à
la préparation de composés de formule I selon la demande ~incipale Exemple 4 A une solution de 7,6 g (0,034 mole) de 4-N,N-diéthylaminoacétamidophénol, 4,05 g (0,04 mole) de triéthyl-amine dans 40 ml de toluène sec, on introduit 7,4 g (0,037 mole) de chlorure d'acide acétylsalicylique, de telle facon que la température du mélange ne dépasse pas 50C. Une fois l'intro-duction terminée on chauffe 6 heures à reflux. Après refroi-dissement on versesur 50 ml de H2O, sépare les couches, lave la couche organique jusqu'à neutralité, sèche sur Na2SO4 puis chasse le solvant sous vide. En recristallisant le résidu (13 g) dans 240 ml d'isopropyléther on obtient 9,1 g d'acétyl-salicylate de 4-N,N-diéthylaminoacétamidophényl; p.f. 99-100C, avec un rendement de 69,6 %. Le chl~rhydrate de cette base fond à 117-118C.
Selon la méthode décrite ci-dessus on peut obtenir ~? -lZ~ 4A~Z

l'acétylsalicylate de 4-N,N-diméthylaminoacétamidophényl chlorhydrate; pOf. 152-157C (déc.).

Exemple 5 A une solution de 56,4 g (0,15 mole) de chlorure de l-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2 méthyl-3-indolylacétyle dans 500 ml de chloroforme sec et de 21 ml (0,15 mole) de triéthylamine on introduit par portion 38,8 g (0,15 mole) de 4-N,N-diéthylaminoacétamidophénol HCl. On agite le mélange pendant 6 heures à température ambiante, puis on lave avec un peu d'eau, sèche la solution chloroformique sur Na2SO4 et évapore le solvant à pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'isopropanol pour obtenir, avec un rendement de 70 %, le chlorhydrate de 1-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétate de 4-N,N-diéthylaminoacétamido-phényle; p.f. 179-180C (déc.).

Exemple 6 A une solution de 89,9 g (0,4 mole) de chlorure de 2-(p-isobutylphényl)-propionyle dans 300 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 103,2 g de 4-N,N-diéthylamino-acétamidophénol HCl (0,4 mole), puis 56 ml (0,4 mole) de triéthylamine. On chauffe ce mélange pendant 2 heures à
reflux, puis apres refroidissement on lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 anhydre puis évapore sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans de l'isopropanol; on obtient ainsi le 2-(p-isobutylphényl)-propionate de 4 N,N-diéthylaminoacétami-dophényle sous forme de chlorhydrate avec un rendement de 80 %;
p.f. 153-155C.
Selon la méthode décrite ci dessus on peut obtenir le 2-(p-isobutylphényl)-propionate de 4-N,N-diisopropylamino-acétamidophényle chlorhydrateî p.f. 140-143C (déc.).

_ g _ ~f-"`.! 2- (3-benzoylphenyi) -propionic and anilino-phenylcarboxy substituted or acetic substituted; n is 0, 1, 2 or 3;
R1 represents a hydrogen atom or a methyl group;
R2 and R3, which may be the same or different, represent each feel a linear or branched alkyl group, containing from 1 to 4 carbon atoms, 2-hydroxyethyl QU
2,3-dihydroxypropyl; or in which the radical R /

can fo ~ mer a morpholyl-or piperidyle radical, and their salts with pharmaceutical acids ~ Pnt acceptable ~ They are not ~ mment obtained by implementing a process in which we react a compound of formula (IV ~ tcor ~ espondant to the compounds of Form 5I ') subject of this request):
R

Ho ~ NH - co (fH) - N / (IV) Rl R3 in which n, Rl, R2 and ~ 3 have the meanings previously mentioned, with ~ n acid chloride of which the acyl group has the meaning previously mentioned tioned, and obtains the compounds of formula (I) sought.
These compounds of formula I, subject of the request main and in which the symbol R represents a acyl radical derived from organic acids such as those defined above are biologically very compounds active and, above all, in comparison ~ n with acids from which they are derived, the most interesting members of the series are much less toxic, less noci ~ s and less ulcerogenic, while retaining efficiency remarkable and a more favorable therapeutic index.
A form of implementation of the request process main is to react a phenol of formula I 'with a corresponding acid chloride in the presence from a tertiary base in an appropriate solvent, to adequate temperatures, then wash the reaction mixture with water until neutral, dry and evaporate the organic phase, and finally recrystallize the product crude obtained.
According to the invention of the main application, uses reaction components in quantities equimolecular, or with 10-15 ~ excess for some ~ 3 - 5 -. ~

4: ~

acid chlorides. Advantageously we use a base tertiary as an acid acceptor.,. such ~ ue triethyl-amine or pyridine for example.
According to a particular form of implementation-advantageously, the compounds are reacted in a appropriate amount of an organic solvent, for example methyl chloride, chloroform or toluene secO
The said process is favorably carried out between the tempera-10-110C. . The duration of the reaction may vary between 2 and 24 h.
The compounds corresponding to the formula I'or I
form salts with acidic substances. We can obtain these salts by treating the residue of evaporatlon in a solvent like isopropanol, acetone or ether with a acid dissolved in an alcohol, or in the form of gas, so that the desired salt precipitates.
A particularly embodiment appreciation of said salts consists in carrying out the reaction between an acid chloride and the dialkylaminoacetate salt mido-phenol of formula I 'in the presence of a tertiary base, using them in ~ substantially equimolar amounts eyepieces. So we get the desired salt directly, which can be purified by recrystallization.
Some of the compounds of formula I 'exhibit when combined with a pharmaceutical excipient-mentally acceptable, analgesic activity while others are all ~ the: both analgesic and ant ~ -inflammatory. The compositions obtained are the subject of the patent application Canadian co-pending n471.813,. which is also ~ a division of application no. 414.615 above mentioned.
As compounds with an analgesic effect, it is possible to to cite, inter alia, the phenolic compounds of formula I ' in which each of the symbols R2 and R3 represents a lower alkyl radical: pN, N-diethylglycylamidophenol AT

123 ~ 44 ~

and its hydrochloride showed themselves in particular effective. Significant analgesic effects have been demonstrated by the use of doses between about 100 and around 300 mg / kg in the acetylcholine test in mice (oral administration; ED50 about 140 mg / kg).
To obtain the desired therapeutic effect, uses the compounds of formula I 'in combination with a usual inert excipient, carrier or diluent.
The compounds of for ~ ule I 'are therefore useful for obtaining compositions with a therapeutic effect, in particular with analgesic and / or anti-inflammatory effect.
These compositions are characterized in that they contain as a pharmaceutically active ingredient, a compound of formula I'tel as defined in the above process mentionned.
The following examples illustrate this inventory without limiting its scope in any way.

~,.
- 6a -~ IL2 ~ 2 Example 1 To a solution of 77.15 g (1.06 mole) of diethyl-amine in 180 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise a solution of 49.3 g (0.265 mole) of N-~ -chloroacetyl-p-aminophenol in 80 ml of dimethylformamide anhydrous. This addition is carried out at a speed such that the temperature of the mixture does not exceed 30C; then we heats - while stirring - for 2 hours at a temperature between 45 and 50C, let cool, filter the diethylamine hydrochloride foxme, then the solvent is evaporated under vacuum. Adding 450 ml acetate to the residue (65.7 g) ethyl, a second part of diethylamine hydrochloride precipitate, filter it and acidify the mother liquors with hydrochloric acid dissolved in isopropanol. We o ~ -thus holds 50.4 g of pN hydrochloride, N-diethylglycylamido-phenol melting at 204-206C. By evaporating mother liquors acids we can recover 17.4 g of the product, which gives after recrystallization from 150 ml of absolute ethanol 8.6 g of hydrochloride; mp 204-206C. Performance for both fractions stands at 86%.

Example 2 To the solution of 5.3 g (0.05 mole) of diethanol-amine and 7 ml (0.05 mole) of triethylamine in 20 ml of anhydrous methyl ethyl ketone, the solution of ~ 3 g is added (0.05 mole) of N- ~ -chloroacetyl-p aminophenol in 50 ml of anhydrous methyl ethyl ketone, then heated for 10 hours at reflux.
After cooling, the triethylamine hydrochloride is filtered.
and the ketone is evaporated under vacuum. The residue is taken up (18.7 g) in 150 ml of acetone, it is treated with charcoal and then acidified with a solution of hydrochloric acid dissolved in isopropanol to obtain pN ~ N-di- hydrochloride (~ -hydroxyethyl) -glycylamido-phenol; mp 141-142C.

. - 7 -~ L21 ~ L ~ 42 Example 3 By following the methods described in the examples 1 and 2 above, we can obtain:
pN, N-dimethylglycylamido-phenol. HCl; mp 227-229C.
pN, N-diisopropylglycylamido-phenol. HCl; mp 238-242C.
pN, N-diethyl- ~ -alanylamido-phenol. HCl; mp 196-197C.
pN, N-dibutylglycylamido-phenol. HCl; mp 121-122C.
lN-morpholino-p-acetamido-phenol. HCl; mp 183-184C.
pN, N-dipropylglycylamido-phenol. HCl; pf 195-196C.
pN-ethyl-N-isopropylglycylamido-phenol. HCl; mp 204-205C.
pN (~ -hydroxyethyl) -N-isopropylglycylamido-phenol. HCl; pf 168-169C.
pN- (2,3-dihydroxypropyl) -N-isopropylglycylamido-phenol maleate;
mp 159-160C.
lN-piperidino-p-acetamido-phenol. HCl; mp 217-218C.
Application of compounds of formula I 'above mentioned in the preparation of compounds of formula I according to demand ~ incipal Example 4 To a solution of 7.6 g (0.034 mole) of 4-N, N-diethylaminoacetamidophenol, 4.05 g (0.04 mole) of triethyl-amine in 40 ml of dry toluene, 7.4 g (0.037 mole) are introduced acetylsalicylic acid chloride, so that the temperature of the mixture does not exceed 50C. Once the intro-duction completed, heating for 6 hours at reflux. After cooling dissolve on 50 ml of H2O, separate the layers, wash the organic layer until neutral, dried over Na2SO4 then removes the solvent under vacuum. By recrystallizing the residue (13 g) in 240 ml of isopropyl ether, 9.1 g of acetyl- are obtained 4-N salicylate, N-diethylaminoacetamidophenyl; pf 99-100C, with a yield of 69.6%. The chl ~ hydrate of this base background at 117-118C.
According to the method described above one can obtain ~? -lZ ~ 4A ~ Z

4-N acetylsalicylate, N-dimethylaminoacetamidophenyl hydrochloride; pOf. 152-157C (dec.).

Example 5 To a solution of 56.4 g (0.15 mole) of chloride 1- (4-chlorobenzoyl) -5-2-methoxy-methyl-3-indolylacetyl in 500 ml of dry chloroform and 21 ml (0.15 mole) of triethylamine is introduced per portion 38.8 g (0.15 mole) of 4-N, N-diethylaminoacetamidophenol HCl. We stir the mixture for 6 hours at room temperature, then washing with a little water, dry the chloroform solution on Na2SO4 and evaporates the solvent at reduced pressure. We recrystallize the residue in isopropanol to obtain, with a yield 70%, 1- (4-chlorobenzoyl) -5-methoxy- hydrochloride 4-N, N-diethylaminoacetamido- 2-methyl-3-indolylacetate phenyl; mp 179-180C (dec.).

Example 6 To a solution of 89.9 g (0.4 mole) of chloride 2- (p-isobutylphenyl) -propionyl in 300 ml of chloride dry methylene, 103.2 g of 4-N, N-diethylamino- are added acetamidophenol HCl (0.4 mole), then 56 ml (0.4 mole) of triethylamine. This mixture is heated for 2 hours at reflux, then after cooling, wash with water, dry on Anhydrous Na2SO4 then evaporated under vacuum. The solid residue is recrystallized from isopropanol; we thus obtain the 2- (p-isobutylphenyl) -propionate of 4 N, N-diethylaminoacetami-dophenyl in the form of hydrochloride with a yield of 80%;
mp 153-155C.
According to the method described above one can obtain 4-N, N-diisopropylamino- 2- (p-isobutylphenyl) -propionate acetamidophenyl hydrochloride mp 140-143C (dec.).

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Claims

The achievements of the invention, about which them an exclusive property right or lien is claimed, are defined as follows:

1. Process for the preparation of compounds of formula (I '):

(I ') in which n is equal to 0, 1, 2 or 3, R1 represents a hydrogen atom or a methyl group, R2 and R3, which may be the same or different, each represents a linear or branched alkyl group, containing from 1 to 4 carbon atoms, 2-hydroxyethyl or 2,3-dihydroxy-propyl, or in which the radical may represent a morpholyl or piperidyl radical, and their salts with pharmaceutically acceptable acids, characterized in that a compound of formula (II) is reacted:

(II) in which X represents a halogen atom and n is 0, 1, 2 or 3, with a secondary amine of formula (III):

(III) in which R2 and R3 have the meanings above ment mentioned.

2. Method according to claim 1, characterized in that the secondary amine is selected from the group consisting of morpholine and piperidine.

3. Method according to claim 1, characterized in that it consists in reacting the corresponding compounds laying down in formulas II and III in an organic solvent in the presence of an acid acceptor, to remove the salts formed and then precipitating compound I 'as base or transform it into one of its salts.

4. Method according to claim 3, characterized in that it consists in reacting the compounds II and III in an organic solvent chosen from the group consisting of dry dimethylformamide and methyl-anhydrous ethyl ketone.

5. Method according to claim 3, characterized in that it consists in using as an acid acceptor the same secondary amine corresponding to formula III
that takes part in the reaction, or a tertiary amine.

6. Method according to claim 5, characterized in that the acid acceptor is selected from the group consisting of triethylamine and pyridine.

7. Method according to claim 1, characterized in that it consists in carrying out said reaction to a temperature between 20 and 100 ° C.

8. Method according to claim 1, 2 or 7, characterized in that it consists in letting the said react compounds II and III from 2 hours to 5 days.

9. Method according to claim 1, characterized in that it consists in separating the salts formed, evaporating solvent and precipitate the base corresponding to the formula I 'with an appropriate solvent.

10. Method according to claim 9, characterized in that the appropriate solvent is selected from the group consisting of ethyl acetate and diisopropyl ether.

11. Method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that it consists in reacting the bases thus obtained in a solution of an organic solvent with mineral or organic acids.