CA1211442A - Procede pour la preparation de p-acylaminophenol - Google Patents
Procede pour la preparation de p-acylaminophenolInfo
- Publication number
- CA1211442A CA1211442A CA000471814A CA471814A CA1211442A CA 1211442 A CA1211442 A CA 1211442A CA 000471814 A CA000471814 A CA 000471814A CA 471814 A CA471814 A CA 471814A CA 1211442 A CA1211442 A CA 1211442A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- formula
- iii
- compounds
- group
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne un procédé pour la préparation de composés répondant à la formule générale (I'): < IMG > ( I') dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3, R1 représente H ou - CH3, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 C, un radical 2-hydroxy-éthyle ou un radical 2,3-dihydroxypropyle, ou dans laquelle le radical < IMG > peut représenter un radical morpholyle ou pipéridyle, et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II): < IMG > ( II ) dans laquelle X représente un atome d'halogène et n vaut 0, 1, 2 ou 3, avec une amine secondaire de formule (III): < IMG > ( III ) dans laquelle R2 et R3 ont les significations précédemment mentionnées. Ce procédé permet la préparation des composés de formule (I') d'une façon simple à partir de composés connus de formule II et III.
Description
`` ~21~42 Ceci est une division de la demande de brevet canadien n 414.615 deposee le ler novembre 1982.
L'invention concerne un procede de preparation de composes repondant a la formule generale (I'):
HO ~ NH - CO-(CH)n - N / (I') Rl R3 dans laquelle n est egal à 0, 1, 2 ou 3, Rl represente un atome d'hydrogène ou un groupe methyle, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou differents, representent chacun un groupe alkyle lineaire ou ramifie, contenant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical 2-hydroxyethyle ou un radical 2,3-dihydroxypropyle, ou dans laquelle le radical p.eut`repr~senter un radical mDrpholyle ou piperid~le, et leurs sels .
sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caracterise en ce que l'on fait reagir un compose de formule (II):
X ~ (CH~n ~ CO~N ~ OH (II) dans laquelle X represente un atome d'halogene et n vaut 0, 1, 2 ou 3,avec un amine secondaire de formule (III) \ NH (III~
~.
--if 4~2 dans laquelle R2 et R3 ont les significations précademment mentionnees, et obtient les composes cherches.
Le N-acétyl-p-aminophénol a prouve dans la pratique médicale une utilisation avantageuse par son activité
S analgésique. Toutefois, ce composé ~'est pas depourvu de certains effets toxiques aux plus fortes doses, notamment d'hépatotoxicité.
Il a etë trouve que les composes de formule I' présentaient aux doses thérapeutiques, des proprietés analgésiques intéressantes. Ils s'opposent a différents types de douleurs. En comparaison avec le produit de reference (N acétyl-p-aminophénol),les representants les plus actifs de ces produits ont des qualites supe-rieures: ils sont moins toxiques et la difféxen~e entre les doses therapeutiques et les doses provoquant des effets secondaires indésirables est supérieure; ils sont en outre bisn solubles dans l'eau et peuvent etre utilisés sous des formes galéniques injectablas, ce qui n'est pas le cas pour le N-acétyl-p-aminophénol.
Les composés de formule I' peuvent, comme indiqué
ci-dessus, être préparés à partir des p-haloacylamino-phénols correspondants~ de formule II:
X - (CH)n ~ C~NH ~ OH (II) R
dans laquelle X représente un atome d'halogène en n vaut 0, 1, 2 ou 3. Ces composes II sont decrits (Breilstein 13, 160). Les amines secondaires de formule III:
.
_ ~ NH (III) dans laquelle R2 et R3 ont les significations précédemment mentionnées,sont des produits que l~on trouve dans le commerce. Pour les essais sui~ants nous les avons utilisés en choisissant une qualité purum.
Une forme de mise en oeuvre du procédé selon l'invention consiste à ajouter lentement le composé
correspondant ~ la formule II dissous dans un solvant anhydre à la solution de l'amine secondaire de formule III - a une température adéquate -, puis à filtrer les sels, évaporer le solvant et précipiter la base en ajoutant un solvant tel qu'acétate d'ethyle ou éther diiso-propylique.
Avantageusement, on utilise aussi l'amine secon-daire comme accepteur d'acide, c'est-a-dire dans 100-300%
d'exces. Dans le cas ou le sel de l'amine secondaire est soluble dans le solvant tel qulutilise, on prend comme accepteur d'acide une amine tertiaire telle la triethyl-amine ou la pyridine par exemple.
Une forme de réalisation particulièrement appreciée consiste ~ effectuer ladite réaction dans le diméthyl-formamide sec ou la méthyl-ethylcetone anhydre.
On effectue favorablement ladite reaction entre les temperatures de 20-100C. La duree de la reaction peut varier entre 2 heures et 5 jours.
Une forme de mise en oeuvre pour l'isolation du compose Eorme consiste à filtrer les sels, evaporer le solvant et l'exces d'amine sous vide, puis a precipiter la baseen ajoutant un solvant approprie, tel qu'acetate d'ethyle ou etherldiisopropylique.
Une autre forme d'isolation du composé desire con-siste a traiter le residu d'evaporation dans un solvant ~2~ 9~2 comme isopropanol, acetate d'ethyle ou acétone avec un acide dissous dans un:alcool, ou sous forme de gaz, de façon à ce que le sel desire precipite.
Les composes phenoliques de formule I' ainsi obtenus peuvent être en~ite convertis en esters correspondants selon le procede objet de la demande principale, par reaction~avec les halo-genures des acides organiques mentionnes. Les chlorures de ces acides, en particulier, sont connus et facilement accessibles.
Les com~oses de formwle (I') sont donc egalement utiles à titre de produit de depart pour la synthèse des composes de formule (I) objet de la demande principale. Ces composes de formule (I) repondent notamment à la formule génerale:
RO ~3 1 (I) dans laquelle R represente un radical acyle derivant d'un acide organique selectionne parmi les acides suivants:
acide acetylsalicylique, 5-(2,4-difluorophenyl)-acetyl-salicylique, l-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxyindolyl-acetique, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2- methyl~3-indolyl-acetique, aryl-propionique, d-2-(6~methoxy-2-naphtyl)-propionique,
L'invention concerne un procede de preparation de composes repondant a la formule generale (I'):
HO ~ NH - CO-(CH)n - N / (I') Rl R3 dans laquelle n est egal à 0, 1, 2 ou 3, Rl represente un atome d'hydrogène ou un groupe methyle, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou differents, representent chacun un groupe alkyle lineaire ou ramifie, contenant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical 2-hydroxyethyle ou un radical 2,3-dihydroxypropyle, ou dans laquelle le radical p.eut`repr~senter un radical mDrpholyle ou piperid~le, et leurs sels .
sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caracterise en ce que l'on fait reagir un compose de formule (II):
X ~ (CH~n ~ CO~N ~ OH (II) dans laquelle X represente un atome d'halogene et n vaut 0, 1, 2 ou 3,avec un amine secondaire de formule (III) \ NH (III~
~.
--if 4~2 dans laquelle R2 et R3 ont les significations précademment mentionnees, et obtient les composes cherches.
Le N-acétyl-p-aminophénol a prouve dans la pratique médicale une utilisation avantageuse par son activité
S analgésique. Toutefois, ce composé ~'est pas depourvu de certains effets toxiques aux plus fortes doses, notamment d'hépatotoxicité.
Il a etë trouve que les composes de formule I' présentaient aux doses thérapeutiques, des proprietés analgésiques intéressantes. Ils s'opposent a différents types de douleurs. En comparaison avec le produit de reference (N acétyl-p-aminophénol),les representants les plus actifs de ces produits ont des qualites supe-rieures: ils sont moins toxiques et la difféxen~e entre les doses therapeutiques et les doses provoquant des effets secondaires indésirables est supérieure; ils sont en outre bisn solubles dans l'eau et peuvent etre utilisés sous des formes galéniques injectablas, ce qui n'est pas le cas pour le N-acétyl-p-aminophénol.
Les composés de formule I' peuvent, comme indiqué
ci-dessus, être préparés à partir des p-haloacylamino-phénols correspondants~ de formule II:
X - (CH)n ~ C~NH ~ OH (II) R
dans laquelle X représente un atome d'halogène en n vaut 0, 1, 2 ou 3. Ces composes II sont decrits (Breilstein 13, 160). Les amines secondaires de formule III:
.
_ ~ NH (III) dans laquelle R2 et R3 ont les significations précédemment mentionnées,sont des produits que l~on trouve dans le commerce. Pour les essais sui~ants nous les avons utilisés en choisissant une qualité purum.
Une forme de mise en oeuvre du procédé selon l'invention consiste à ajouter lentement le composé
correspondant ~ la formule II dissous dans un solvant anhydre à la solution de l'amine secondaire de formule III - a une température adéquate -, puis à filtrer les sels, évaporer le solvant et précipiter la base en ajoutant un solvant tel qu'acétate d'ethyle ou éther diiso-propylique.
Avantageusement, on utilise aussi l'amine secon-daire comme accepteur d'acide, c'est-a-dire dans 100-300%
d'exces. Dans le cas ou le sel de l'amine secondaire est soluble dans le solvant tel qulutilise, on prend comme accepteur d'acide une amine tertiaire telle la triethyl-amine ou la pyridine par exemple.
Une forme de réalisation particulièrement appreciée consiste ~ effectuer ladite réaction dans le diméthyl-formamide sec ou la méthyl-ethylcetone anhydre.
On effectue favorablement ladite reaction entre les temperatures de 20-100C. La duree de la reaction peut varier entre 2 heures et 5 jours.
Une forme de mise en oeuvre pour l'isolation du compose Eorme consiste à filtrer les sels, evaporer le solvant et l'exces d'amine sous vide, puis a precipiter la baseen ajoutant un solvant approprie, tel qu'acetate d'ethyle ou etherldiisopropylique.
Une autre forme d'isolation du composé desire con-siste a traiter le residu d'evaporation dans un solvant ~2~ 9~2 comme isopropanol, acetate d'ethyle ou acétone avec un acide dissous dans un:alcool, ou sous forme de gaz, de façon à ce que le sel desire precipite.
Les composes phenoliques de formule I' ainsi obtenus peuvent être en~ite convertis en esters correspondants selon le procede objet de la demande principale, par reaction~avec les halo-genures des acides organiques mentionnes. Les chlorures de ces acides, en particulier, sont connus et facilement accessibles.
Les com~oses de formwle (I') sont donc egalement utiles à titre de produit de depart pour la synthèse des composes de formule (I) objet de la demande principale. Ces composes de formule (I) repondent notamment à la formule génerale:
RO ~3 1 (I) dans laquelle R represente un radical acyle derivant d'un acide organique selectionne parmi les acides suivants:
acide acetylsalicylique, 5-(2,4-difluorophenyl)-acetyl-salicylique, l-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxyindolyl-acetique, 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2- methyl~3-indolyl-acetique, aryl-propionique, d-2-(6~methoxy-2-naphtyl)-propionique,
2-(3-benzoylphényi)-propionique et anilino-phenylcarboxy lique ou acetique substitue; n est egal à 0, 1, 2 ou 3;
Rl represente un atome d'hydrogène ou un groupe methyle;
R2 et R3, qui peuvent être identiques ou differents, repre-sentent chacun un groupe alkyle lineaire ou ramifie, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 2-hydroxyethyle QU
2,3-dihydroxypropyle; ou dans laquelle le radical R /
peut fo~mer un radical morpholyle-ou piperidyle,et leurs sels avec des acides pharmaceutiq~Pnt acceptables~ Ils sont not~mment obtenus par mise en oeuvre d'un procédé dans lequel on fait reagir un composé de formule (IV~ tcor~espondant aux composes de formule 5I') objet de la presente demande):
R
Ho~NH - co (fH) - N / (IV) Rl R3 dans laquelle n, Rl, R2 et ~3 ont les significations précedemment mentionnées, avec ~n chlorure d'acide dont le groupement acyle a la signification précédemment men-tionnée, et obtient les composés de formule (I) cherchés.
Ces composes de formule I, objet de la demande principale et dans laquelle le symbole R represente un radical acyle derivant d'acides organiques tels que ceux définis plus haut sont des composés biologiquement très actifs et, surtout, en comparais~n avec les acides dont ils sont dérivés, les membres les plus intéressants de la série sont nettement moins toxiques, moins noci~s et moins ulcérigènes, tout en conservant une efficacite remarquable et un index thérapeutique plu~ favorable.
Une forme de mise en oeuvre du procéde de la demande principale consiste à faire réagir un phenol de formule I' avec un chlorure d'acide correspondant en presence d'une base tertiaire dans un solvant approprie, a des temperatures adequates, puis à laver le melange reactionnel avec de l'eau jusqulà neutralite, secher et évaporer la phase organique, et enfin a recristalliser le produit brut obtenu.
Selon l'invention de la demande principale on utilise les composants de la reaction dans des quantites equimoleculaires, ou avec 10-15~ d'excès pour certains ~3 - 5 -.~
4:~
chlorures d'acides. AvantageuSement on utilise une base tertiaire comme accepteur d'acide.,. telle ~ue la triéthyl-amine ou la pyridine par exemple.
Selon une forme de mise en oeuvre particulière-ment avantageuse, on fait reagir les composes dans une quantit~ appropriée d'un solvant organi~ue, par exemple du chlorure de méthyl~ne, du chloroforme ou du toluène secO
On effectue favorablement ledit procede entre les tempera-tures de 10-110C. . La duree de la réaction peut varier entre 2 et 24 h.
Les composés corresp~ndant à la formule I'ou I
forment des sels avec les substances acides. On peut obtenir ces sels en traitant le résidu d'evaporatlon dans un solvant comme isopropanol, acetone ou ether avec un acide dissous dans un alcool, ou sous forme de gaz, de façon ~ ce que le sel desiré precipite.
Une forme de réalisation particulierement appreciee desdits sels consiste ~ effectuer la reaction entre un chlorure d'acide et le sel de dialkylaminoaceta-mido-phenol de formule I' en presence dlune base tertiaire, en les utilisant dans des ~uantites sensiblement equimole-culaires. Ainsi on obtient directement le sel desire, qu'on peut purifier par recristallisation.
Certains des composes de foxmule I' présentent lorsque mis en association avec un excipient pharmaceutique-ment acceptable, une activite analgesigue alors que d'autres sont tout ~ la:fois analgesique et ant~-inflammatoire. Les compositions obtenues font l'objet de la demande de brevet canadien en co-instance n471.813 ,.qul est egalement ~une division de la demande n 414.615 ci-dessus mentionnee.
A titre de composes à.effet analgesique, on peut citer.entre autres les composes phenoliques de formule I' dans laquelle chacun des symboles R2 et R3 represente un radical alkyle inferieur: le p-N,N-diethylglycylamidophenol A
123 ~44~
et son chlorhydrate se sont montres tout particulièrement efficaces. Des effets analgésiques significatifs ont été
demontres par l'emploi de doses comprises entre environ 100 et environ 300 mg/kg lors du test à l'acétylcholine chez la souris (administration par voie orale; ED50 environ 140 mg/kg).
Pour obtenir l'effet thérapeutique désire, on utilise les composés de formule I' en combinaison avec un excipient, un support ou un diluant inerte usuel.
Les composes de for~ule I' sont donc utiles pour l'obtention de compositions à effet thérapeutique, notamment a effet analgesique et/ou anti-inflammatoire.
Ces compositions se caractérisent en ce qu'elles contiennent a titre d'ingrédient pharmaceutiquement actif, un composé
de formule I'tel que défini dans le procedé ci~dessus mentionné.
Les exemples suivants illustrent la présente inventicn sans aucunement en limiter la portee.
~ , .
- 6a -~IL2~ 2 Exemple 1 A une solution de 77l5 g (1,06 mole) de diéthyl-amine dans 180 ml de diméthylformamide anhydre on ajoute goutte à goutte une solution de 49,3 g (0,265 mole) de N-~-chloroacétyl-p-aminophénol dans 80 ml de diméthylformamide anhydre. On effectue cette addition à une vitesse telle que la température du mélange ne dépasse pas 30C; ensuite on chauffe - tout en agitant - pendant 2 heures à une température comprise entre 45 et 50C, on laisse refroidir, on filtre le chlorhydrate du diéthylamine foxmé, puis on évapore le solvant sous vide. En ajoutant au résidu (65,7 g) 450 ml d'acétate d'éthyle, une deuxième partie du chlorhydrate de diéthylamine précipite, on la filtre et on acidifie les eaux-mères avec de l'acide chlorhydrique dissous dans de l'isopropanol. On o~-tient ainsi 50,4 g du chlorhydrate de p-N,N-diéthylglycylamido-phénol fondant à 204-206C. En évaporant des eaux-mères acides on peut récupérer 17,4 g du produit, qui donne après recristallisation dans 150 ml d'éthanol absolu 8,6 g du chlorhydrate; p.f. 204-206C. Le rendement pour les deux fractions se situe à 86 %.
Exemple 2 A la solution de 5,3 g (0,05 mole) de diéthanol-amine et 7 ml (0,05 mole) de triéthylamine dans 20 ml de méthyléthylcétone anhydre on ajoute la solution de ~,3 g (0,05 mole) de N- ~-chloroacétyl-p aminophénol dans 50 ml de méthyléthylcétone anhydre, puis on chauffe 10 heures à reflux.
Après refroidissement on filtre la triéthylamine chlorhydrate et on évapore la cétone sous vide. On reprend le résidu (18,7 g) dans 150 ml d'acétone, on le traite au charbon puis on acidi-fie avec une solution d'acide chlorhydrique dissous dans de l'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate de p-N~N-di-( ~-hydroxyéthyl)-glycylamido-phénol; p.f. 141-142C.
. - 7 -~L21~L~42 Exemple 3 En suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 et 2 ci-dessus, on peut obtenir:
p-N,N-diméthylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 227-229C.
p-N,N-diisopropylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 238-242C.
p-N,N-diéthyl- ~-alanylamido-phénol. HCl; p.f. 196-197C.
p-N,N-dibutylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 121-122C.
l-N-morpholino-p-acétamido-phénol. HCl; p.f. 183-184C.
p-N,N-dipropylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 195-196C.
p-N-éthyl-N-isopropylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 204-205C.
p-N( ~ -hydroxyéthyl)-N-isopropylglycylamido-phénol. HCl; p.f.
168-169C.
p-N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-isopropylglycylamido-phénol maléate;
p.f. 159-160C.
l-N-pipéridino-p-acétamido-phénol. HCl; p.f. 217-218C.
Application de composés de formule I' ci-dessus mentionnés à
la préparation de composés de formule I selon la demande ~incipale Exemple 4 A une solution de 7,6 g (0,034 mole) de 4-N,N-diéthylaminoacétamidophénol, 4,05 g (0,04 mole) de triéthyl-amine dans 40 ml de toluène sec, on introduit 7,4 g (0,037 mole) de chlorure d'acide acétylsalicylique, de telle facon que la température du mélange ne dépasse pas 50C. Une fois l'intro-duction terminée on chauffe 6 heures à reflux. Après refroi-dissement on versesur 50 ml de H2O, sépare les couches, lave la couche organique jusqu'à neutralité, sèche sur Na2SO4 puis chasse le solvant sous vide. En recristallisant le résidu (13 g) dans 240 ml d'isopropyléther on obtient 9,1 g d'acétyl-salicylate de 4-N,N-diéthylaminoacétamidophényl; p.f. 99-100C, avec un rendement de 69,6 %. Le chl~rhydrate de cette base fond à 117-118C.
Selon la méthode décrite ci-dessus on peut obtenir ~? -lZ~ 4A~Z
l'acétylsalicylate de 4-N,N-diméthylaminoacétamidophényl chlorhydrate; pOf. 152-157C (déc.).
Exemple 5 A une solution de 56,4 g (0,15 mole) de chlorure de l-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2 méthyl-3-indolylacétyle dans 500 ml de chloroforme sec et de 21 ml (0,15 mole) de triéthylamine on introduit par portion 38,8 g (0,15 mole) de 4-N,N-diéthylaminoacétamidophénol HCl. On agite le mélange pendant 6 heures à température ambiante, puis on lave avec un peu d'eau, sèche la solution chloroformique sur Na2SO4 et évapore le solvant à pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'isopropanol pour obtenir, avec un rendement de 70 %, le chlorhydrate de 1-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétate de 4-N,N-diéthylaminoacétamido-phényle; p.f. 179-180C (déc.).
Exemple 6 A une solution de 89,9 g (0,4 mole) de chlorure de 2-(p-isobutylphényl)-propionyle dans 300 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 103,2 g de 4-N,N-diéthylamino-acétamidophénol HCl (0,4 mole), puis 56 ml (0,4 mole) de triéthylamine. On chauffe ce mélange pendant 2 heures à
reflux, puis apres refroidissement on lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 anhydre puis évapore sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans de l'isopropanol; on obtient ainsi le 2-(p-isobutylphényl)-propionate de 4 N,N-diéthylaminoacétami-dophényle sous forme de chlorhydrate avec un rendement de 80 %;
p.f. 153-155C.
Selon la méthode décrite ci dessus on peut obtenir le 2-(p-isobutylphényl)-propionate de 4-N,N-diisopropylamino-acétamidophényle chlorhydrateî p.f. 140-143C (déc.).
_ g _ ~f-"`.!
Rl represente un atome d'hydrogène ou un groupe methyle;
R2 et R3, qui peuvent être identiques ou differents, repre-sentent chacun un groupe alkyle lineaire ou ramifie, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 2-hydroxyethyle QU
2,3-dihydroxypropyle; ou dans laquelle le radical R /
peut fo~mer un radical morpholyle-ou piperidyle,et leurs sels avec des acides pharmaceutiq~Pnt acceptables~ Ils sont not~mment obtenus par mise en oeuvre d'un procédé dans lequel on fait reagir un composé de formule (IV~ tcor~espondant aux composes de formule 5I') objet de la presente demande):
R
Ho~NH - co (fH) - N / (IV) Rl R3 dans laquelle n, Rl, R2 et ~3 ont les significations précedemment mentionnées, avec ~n chlorure d'acide dont le groupement acyle a la signification précédemment men-tionnée, et obtient les composés de formule (I) cherchés.
Ces composes de formule I, objet de la demande principale et dans laquelle le symbole R represente un radical acyle derivant d'acides organiques tels que ceux définis plus haut sont des composés biologiquement très actifs et, surtout, en comparais~n avec les acides dont ils sont dérivés, les membres les plus intéressants de la série sont nettement moins toxiques, moins noci~s et moins ulcérigènes, tout en conservant une efficacite remarquable et un index thérapeutique plu~ favorable.
Une forme de mise en oeuvre du procéde de la demande principale consiste à faire réagir un phenol de formule I' avec un chlorure d'acide correspondant en presence d'une base tertiaire dans un solvant approprie, a des temperatures adequates, puis à laver le melange reactionnel avec de l'eau jusqulà neutralite, secher et évaporer la phase organique, et enfin a recristalliser le produit brut obtenu.
Selon l'invention de la demande principale on utilise les composants de la reaction dans des quantites equimoleculaires, ou avec 10-15~ d'excès pour certains ~3 - 5 -.~
4:~
chlorures d'acides. AvantageuSement on utilise une base tertiaire comme accepteur d'acide.,. telle ~ue la triéthyl-amine ou la pyridine par exemple.
Selon une forme de mise en oeuvre particulière-ment avantageuse, on fait reagir les composes dans une quantit~ appropriée d'un solvant organi~ue, par exemple du chlorure de méthyl~ne, du chloroforme ou du toluène secO
On effectue favorablement ledit procede entre les tempera-tures de 10-110C. . La duree de la réaction peut varier entre 2 et 24 h.
Les composés corresp~ndant à la formule I'ou I
forment des sels avec les substances acides. On peut obtenir ces sels en traitant le résidu d'evaporatlon dans un solvant comme isopropanol, acetone ou ether avec un acide dissous dans un alcool, ou sous forme de gaz, de façon ~ ce que le sel desiré precipite.
Une forme de réalisation particulierement appreciee desdits sels consiste ~ effectuer la reaction entre un chlorure d'acide et le sel de dialkylaminoaceta-mido-phenol de formule I' en presence dlune base tertiaire, en les utilisant dans des ~uantites sensiblement equimole-culaires. Ainsi on obtient directement le sel desire, qu'on peut purifier par recristallisation.
Certains des composes de foxmule I' présentent lorsque mis en association avec un excipient pharmaceutique-ment acceptable, une activite analgesigue alors que d'autres sont tout ~ la:fois analgesique et ant~-inflammatoire. Les compositions obtenues font l'objet de la demande de brevet canadien en co-instance n471.813 ,.qul est egalement ~une division de la demande n 414.615 ci-dessus mentionnee.
A titre de composes à.effet analgesique, on peut citer.entre autres les composes phenoliques de formule I' dans laquelle chacun des symboles R2 et R3 represente un radical alkyle inferieur: le p-N,N-diethylglycylamidophenol A
123 ~44~
et son chlorhydrate se sont montres tout particulièrement efficaces. Des effets analgésiques significatifs ont été
demontres par l'emploi de doses comprises entre environ 100 et environ 300 mg/kg lors du test à l'acétylcholine chez la souris (administration par voie orale; ED50 environ 140 mg/kg).
Pour obtenir l'effet thérapeutique désire, on utilise les composés de formule I' en combinaison avec un excipient, un support ou un diluant inerte usuel.
Les composes de for~ule I' sont donc utiles pour l'obtention de compositions à effet thérapeutique, notamment a effet analgesique et/ou anti-inflammatoire.
Ces compositions se caractérisent en ce qu'elles contiennent a titre d'ingrédient pharmaceutiquement actif, un composé
de formule I'tel que défini dans le procedé ci~dessus mentionné.
Les exemples suivants illustrent la présente inventicn sans aucunement en limiter la portee.
~ , .
- 6a -~IL2~ 2 Exemple 1 A une solution de 77l5 g (1,06 mole) de diéthyl-amine dans 180 ml de diméthylformamide anhydre on ajoute goutte à goutte une solution de 49,3 g (0,265 mole) de N-~-chloroacétyl-p-aminophénol dans 80 ml de diméthylformamide anhydre. On effectue cette addition à une vitesse telle que la température du mélange ne dépasse pas 30C; ensuite on chauffe - tout en agitant - pendant 2 heures à une température comprise entre 45 et 50C, on laisse refroidir, on filtre le chlorhydrate du diéthylamine foxmé, puis on évapore le solvant sous vide. En ajoutant au résidu (65,7 g) 450 ml d'acétate d'éthyle, une deuxième partie du chlorhydrate de diéthylamine précipite, on la filtre et on acidifie les eaux-mères avec de l'acide chlorhydrique dissous dans de l'isopropanol. On o~-tient ainsi 50,4 g du chlorhydrate de p-N,N-diéthylglycylamido-phénol fondant à 204-206C. En évaporant des eaux-mères acides on peut récupérer 17,4 g du produit, qui donne après recristallisation dans 150 ml d'éthanol absolu 8,6 g du chlorhydrate; p.f. 204-206C. Le rendement pour les deux fractions se situe à 86 %.
Exemple 2 A la solution de 5,3 g (0,05 mole) de diéthanol-amine et 7 ml (0,05 mole) de triéthylamine dans 20 ml de méthyléthylcétone anhydre on ajoute la solution de ~,3 g (0,05 mole) de N- ~-chloroacétyl-p aminophénol dans 50 ml de méthyléthylcétone anhydre, puis on chauffe 10 heures à reflux.
Après refroidissement on filtre la triéthylamine chlorhydrate et on évapore la cétone sous vide. On reprend le résidu (18,7 g) dans 150 ml d'acétone, on le traite au charbon puis on acidi-fie avec une solution d'acide chlorhydrique dissous dans de l'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate de p-N~N-di-( ~-hydroxyéthyl)-glycylamido-phénol; p.f. 141-142C.
. - 7 -~L21~L~42 Exemple 3 En suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 et 2 ci-dessus, on peut obtenir:
p-N,N-diméthylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 227-229C.
p-N,N-diisopropylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 238-242C.
p-N,N-diéthyl- ~-alanylamido-phénol. HCl; p.f. 196-197C.
p-N,N-dibutylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 121-122C.
l-N-morpholino-p-acétamido-phénol. HCl; p.f. 183-184C.
p-N,N-dipropylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 195-196C.
p-N-éthyl-N-isopropylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 204-205C.
p-N( ~ -hydroxyéthyl)-N-isopropylglycylamido-phénol. HCl; p.f.
168-169C.
p-N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-isopropylglycylamido-phénol maléate;
p.f. 159-160C.
l-N-pipéridino-p-acétamido-phénol. HCl; p.f. 217-218C.
Application de composés de formule I' ci-dessus mentionnés à
la préparation de composés de formule I selon la demande ~incipale Exemple 4 A une solution de 7,6 g (0,034 mole) de 4-N,N-diéthylaminoacétamidophénol, 4,05 g (0,04 mole) de triéthyl-amine dans 40 ml de toluène sec, on introduit 7,4 g (0,037 mole) de chlorure d'acide acétylsalicylique, de telle facon que la température du mélange ne dépasse pas 50C. Une fois l'intro-duction terminée on chauffe 6 heures à reflux. Après refroi-dissement on versesur 50 ml de H2O, sépare les couches, lave la couche organique jusqu'à neutralité, sèche sur Na2SO4 puis chasse le solvant sous vide. En recristallisant le résidu (13 g) dans 240 ml d'isopropyléther on obtient 9,1 g d'acétyl-salicylate de 4-N,N-diéthylaminoacétamidophényl; p.f. 99-100C, avec un rendement de 69,6 %. Le chl~rhydrate de cette base fond à 117-118C.
Selon la méthode décrite ci-dessus on peut obtenir ~? -lZ~ 4A~Z
l'acétylsalicylate de 4-N,N-diméthylaminoacétamidophényl chlorhydrate; pOf. 152-157C (déc.).
Exemple 5 A une solution de 56,4 g (0,15 mole) de chlorure de l-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2 méthyl-3-indolylacétyle dans 500 ml de chloroforme sec et de 21 ml (0,15 mole) de triéthylamine on introduit par portion 38,8 g (0,15 mole) de 4-N,N-diéthylaminoacétamidophénol HCl. On agite le mélange pendant 6 heures à température ambiante, puis on lave avec un peu d'eau, sèche la solution chloroformique sur Na2SO4 et évapore le solvant à pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'isopropanol pour obtenir, avec un rendement de 70 %, le chlorhydrate de 1-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétate de 4-N,N-diéthylaminoacétamido-phényle; p.f. 179-180C (déc.).
Exemple 6 A une solution de 89,9 g (0,4 mole) de chlorure de 2-(p-isobutylphényl)-propionyle dans 300 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 103,2 g de 4-N,N-diéthylamino-acétamidophénol HCl (0,4 mole), puis 56 ml (0,4 mole) de triéthylamine. On chauffe ce mélange pendant 2 heures à
reflux, puis apres refroidissement on lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 anhydre puis évapore sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans de l'isopropanol; on obtient ainsi le 2-(p-isobutylphényl)-propionate de 4 N,N-diéthylaminoacétami-dophényle sous forme de chlorhydrate avec un rendement de 80 %;
p.f. 153-155C.
Selon la méthode décrite ci dessus on peut obtenir le 2-(p-isobutylphényl)-propionate de 4-N,N-diisopropylamino-acétamidophényle chlorhydrateî p.f. 140-143C (déc.).
_ g _ ~f-"`.!
Claims (11)
1. Procédé pour la préparation de composés de formule (I'):
( I ' ) dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à
4 atomes de carbone, 2-hydroxyéthyle ou 2,3-dihydroxy-propyle, ou dans laquelle le radical peut représenter un radical morpholyle ou pipéridyle, et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II):
( II ) dans laquelle X représente un atome d'halogène et n vaut 0, 1, 2 ou 3,avec une amine secondaire de formule (III):
( III ) dans laquelle R2 et R3 ont les significations précedem-ment mentionnées.
( I ' ) dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à
4 atomes de carbone, 2-hydroxyéthyle ou 2,3-dihydroxy-propyle, ou dans laquelle le radical peut représenter un radical morpholyle ou pipéridyle, et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II):
( II ) dans laquelle X représente un atome d'halogène et n vaut 0, 1, 2 ou 3,avec une amine secondaire de formule (III):
( III ) dans laquelle R2 et R3 ont les significations précedem-ment mentionnées.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'amine secondaire est choisie dans le groupe constitué par la morpholine et la pipéridine.
en ce que l'amine secondaire est choisie dans le groupe constitué par la morpholine et la pipéridine.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il consiste à faire réagir les composés corres-pondant aux formules II et III dans un solvant organique en présence d'un accepteur d'acide, à éliminer les sels formés, puis à précipiter le composé I' sous forme de base ou à le transformer en l'un de ses sels.
en ce qu'il consiste à faire réagir les composés corres-pondant aux formules II et III dans un solvant organique en présence d'un accepteur d'acide, à éliminer les sels formés, puis à précipiter le composé I' sous forme de base ou à le transformer en l'un de ses sels.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce qu'il consiste à faire réagir les composés II et III dans un solvant organique choisi dans le groupe constitué par le diméthylformamide sec et la méthyl-éthylcétone anhydre.
en ce qu'il consiste à faire réagir les composés II et III dans un solvant organique choisi dans le groupe constitué par le diméthylformamide sec et la méthyl-éthylcétone anhydre.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce qu'il consiste à utiliser comme accepteur d'acide la même amine secondaire correspondant à la formule III
qui prend part à la réaction, ou une amine tertiaire.
en ce qu'il consiste à utiliser comme accepteur d'acide la même amine secondaire correspondant à la formule III
qui prend part à la réaction, ou une amine tertiaire.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que l'accepteur d'acide est choisi dans le groupe constitué par la triéthylamine et la pyridine.
en ce que l'accepteur d'acide est choisi dans le groupe constitué par la triéthylamine et la pyridine.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il consiste à effectuer ladite réaction à une température comprise entre 20 et 100°C.
en ce qu'il consiste à effectuer ladite réaction à une température comprise entre 20 et 100°C.
8. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 7, caractérisé en ce qu'il consiste à laisser réagir lesdits composés II et III de 2 heures à 5 jours.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il consiste à séparer les sels formés, évaporer le solvant et à précipiter la base correspondante à la formule I' avec un solvant approprié.
en ce qu'il consiste à séparer les sels formés, évaporer le solvant et à précipiter la base correspondante à la formule I' avec un solvant approprié.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que le solvant approprié est choisi dans le groupe constitué par l'acétate d'éthyle et l'éther diisopropylique.
en ce que le solvant approprié est choisi dans le groupe constitué par l'acétate d'éthyle et l'éther diisopropylique.
11. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir les bases ainsi obtenues dans une solution d'un solvant organique avec des acides minéraux ou organiques.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000471814A CA1211442A (fr) | 1981-11-02 | 1985-01-09 | Procede pour la preparation de p-acylaminophenol |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH7000/81 | 1981-11-02 | ||
| CH700081 | 1981-11-02 | ||
| CH250782 | 1982-04-26 | ||
| CH2507/82 | 1982-04-26 | ||
| CA000414615A CA1211105A (fr) | 1981-11-02 | 1982-11-01 | Procede pour la preparation de derives de p-acylaminophenol et derives obtenus par ce procede |
| CA000471814A CA1211442A (fr) | 1981-11-02 | 1985-01-09 | Procede pour la preparation de p-acylaminophenol |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000471814A Division CA1211442A (fr) | 1981-11-02 | 1985-01-09 | Procede pour la preparation de p-acylaminophenol |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000471814A Division CA1211442A (fr) | 1981-11-02 | 1985-01-09 | Procede pour la preparation de p-acylaminophenol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1211442A true CA1211442A (fr) | 1986-09-16 |
Family
ID=27167296
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000471813A Expired CA1204060A (fr) | 1981-11-02 | 1985-01-09 | Compositions a effet therapeutique renfermant, a titre de principe actif, au moins un derive de p- acylaminophenol |
| CA000471814A Expired CA1211442A (fr) | 1981-11-02 | 1985-01-09 | Procede pour la preparation de p-acylaminophenol |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000471813A Expired CA1204060A (fr) | 1981-11-02 | 1985-01-09 | Compositions a effet therapeutique renfermant, a titre de principe actif, au moins un derive de p- acylaminophenol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (2) | CA1204060A (fr) |
-
1985
- 1985-01-09 CA CA000471813A patent/CA1204060A/fr not_active Expired
- 1985-01-09 CA CA000471814A patent/CA1211442A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1204060A (fr) | 1986-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2501686A1 (fr) | Nouveaux derives de 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| EP0001534B1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| EP0151072B1 (fr) | Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant | |
| EP0134165B1 (fr) | Dérivés 7-(pyrrol-1-yl) des acides 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques et 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| EP0486386A2 (fr) | Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2000091A1 (fr) | Derives de la benzoxazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| LU83576A1 (fr) | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole,leur preparation,leur application comme medicament,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus | |
| EP0418933A1 (fr) | Dérivés d'alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires | |
| EP0078765B1 (fr) | Dérivés de p-acylaminophénol à effet thérapeutique, procédé pour leur préparation, et composition à effet thérapeutique contenant lesdits dérivés à titre d'ingrédients pharmacologiquement actifs | |
| CA1204116A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 | |
| CA1060039A (fr) | Derives des acides 3-benzoyl-phenylalcanoiques et-alcenoiques | |
| CA1211442A (fr) | Procede pour la preparation de p-acylaminophenol | |
| BE897000A (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0208621A1 (fr) | Amides substitués, leur préparation et compositions qui les contiennent | |
| EP0294258A1 (fr) | Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0176444B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés du 4 H-1,2-4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur applicication comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
| CH624389A5 (en) | Process for the preparation of new methylamine derivatives | |
| FR2475543A1 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2595359A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4, 5)cyclohepta(1,2-b)thiophene, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0123605A1 (fr) | N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament | |
| EP0323303B1 (fr) | Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| EP0151052A2 (fr) | Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation | |
| EP0103500A2 (fr) | Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| LU84142A1 (fr) | Esters 2-methoxyphenyliques d'amino-acides n-substitues,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |