Ceci est une division de la demande de brevet cana-dien n 414.615 déposée le ler novembre 1982.
L'invention concerne des compositions ~ effet théra-peutique, notamment à eff2t analgesique et/ou anti-inflam-matoire, caractérisées en ce qu'elles comportent, a titre d'ingredient pharmaceuti~uement actlf, au moins un compose répondant ~ la formule générale (Il)o HO ~ > - NH - CO - tc~ N (I~
~1 R3 dans laquelle n est egal a 0, 1, 2 ou 3, Rl represente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou diiferents~ representent chacun un groupe alkyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical 2-hydroxyethyle ou un radical 2,3-dihydroxypropyle, ~u dans laquelle le radical \ N-/
~3 peut representer un radical heterocyclique tel que morpholyle, piperidyle, pyrrolidyle par exemple et leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables;en association avec un excipient pharmaceutiquement accep-table~
Ces composés de formule I' peuvent notamment etre prepares au moyen d'un procede dans lequel on fait reagir un compose de formule (II~:
X ~ (CH~n ~ CON~ ~ OH
Rl ~2~
dans laque~le X represente un atome d'h~log~ne et n vaut 0, 1, ~ ou 3 avec une amine secondaire d~ formul~ (III) ~ NH (III~
dans laquelle R2 ~t R3 ont les significations precedemment mentionnées, et obtient les produits cherchés. ~e procéd~
fait l'objet de la demand de brevet canadien en co-instance noA7l.8l4l laquelle demande est egalement unedivision de la demande n 414~615 ci-dessus mentionn~eO
Le N-acétyl-p-aminophénol a prou~é dans la pratique medicale!une utilisation avantageuse par son activité
analgesique. Toutefoas, ce composé n~est pas depourvu de certains effets toxiques aux plus fortes doses, nota~ment d'hepatotoxicité.
Il a été trouvé ~ue les ~ses d~ fQ~e I! pr~ntai~;aux doses th~rapeutiques ( asscci~ ~-un excip~en~ ph~ceutiguem~t accep~le), des propri~es a~algésiques int~ressantes. Ils s'oEposent a differents ~s de d~uleurs. En c~rai on avec le produit de reérence (N-acétyl-p-aminoph~nol) les représentants les plus acti-fs de ces nouveaux produits ont des qualités superieures: ils sont moins toxiques et la différence entre les doses th~xapeutiques et les doses provoquant des effets secondaires indesirables est superieuxe; ils sont en outre bien solubles dans lleau et peuvent e~re utilises SGU5 des formes galeniques injectables, ce qui n'est pas le cas pour le N acétyl-p-aminophénol.
Les composés de formule I' peuvent, comme indiqué
ci-dessus, être prépares a part~r des p-haloacylaminophenols correspondants de formule II:
X - ~C~)n - CONH- ~ _ OH (II~
~ 2 --~2~
dans laquelle X représente un atome dlhalogène et n vaut 0, l~ 2 ou 3. Ces composes II sont decrits (Breilstein 13, 160~. Les amines secondaires de -formule III:
NH
dans laquelle R2 et R3 ont les si~nifications precedemme~t mentionnees sont des produit~ que l;on trouve dans le commerce. Pour les essais suivants nous les avons utilisés en choisissant une quali~é purum.
Une forme de mise en oeuvre du procéde pour la preparation des composés de formule I',consiste a ajouter lentement le composé correspondant ~ la formule II dissous dans un solvant anhydre a la solution de l'amine secondaire de formule III - ~ une temperature adequate -~ puis a filtrer les sels, évaporer le solvant et precipiter la base en ajoutant un solvant tel qulacétate d'éthyle ou é~her diisopropylique.
Avantageusement, on utilise aussi 17amine secon~aire comme accepteur d'acide~ c'est-a~dire dans 100-300~ d'excè~.
Dans le cas où le sel de llamine secondaire est soluble dans le solvant tel qu'utilisé~ on prend comme accepteur d'acide une amine tertiaire telle la triéthylamine ou la pyridine par exemple.
Une forme de realisation particulierement appréciee consiste a effectuer ladite rPaction dans le dimethyl-formamide sec ou la m~thylethylcétone anhydre ~
On effectue favoxablement ladite reaction entre les températures de 20-100C. La durée de la reaction peut varier entre 2 heures et 5 jours.
Une forme de mise en oeuvre pour l'isolation du composé formé consiste à f iltrer les sels, evaporer le q~
solvant et l'exc~s d'amine sous vide, pu~s ~ pr~cipiter la base en ajoutant un solvant approprié, tel qu'acétate d'éthyle ou ether diisopropylique.
Une autre forme dlisolation du composé désire con-siste a traiter le résidu d'évapora~ion dans un solvantcomme isopropanol, acetate d'éthyle ou ~cétone avec un acide dissous dans un alcool, Ou souS forme de gaz, de fason a ce que le sel désixé précipitea Les composes correspandant de formule I' peuvent former de~ sels avec les substances acides. Vn peut obtenir ces sels en traitant le résidu d'evaporation dans un sol-vant comme isopropanol~ acétone ou éther avec un acide dissous dans un alcool, ou sous forme de gaz, de façon a ce que le sel désire precipite~
Une forme de realisatlon particulierement appréciée desdits sels consiste à effectuer la réaction entre un chlorure d'acide et le se~ de dialkylaminoacétamido~
phénol de formule I' en présence d'une base tertiaire, en les utilisant dans des quantites sensiblement équimolécu-laires. Ainsi on obtient directemen~ le sel désiré, qu'on peut purifier par recristallisation.
Certains des composes de formule I' présentent une activité analgésique alors que d'autres sont tout a la fois analgési~ues et anti-infla~natoires.
Par exemple, à titre ~e o~sés a effet anâlgesique, on peut citer entre autres les composes phenoliques de formule I' dans laquelle chacun des symboles R2 et R3 represente un radical alkyle inférieur: le p-N,N-dirthylglycylamido phenol et son chlorhydrate se sont montrés tout particuliere-ment efficaces. Des efets analgésiques significatifs ont été démontrés par l'emploi de doses comprises entre environ 100 et environ 300 mg/kg lors du test à l'acétylcholine chez la souris ladministration par voie orale; ED~o environ 140 mg/kg~
Pour obtenir l'effet thérapeutique désire, on a utilisé les composés de formule I' en combinaison avec un excipient, un support ou un diluant inerte usuel.
Les exemples suivants illustrent le procédé préferé
d'obtention des composés de formule I',qui peuvent être avantageusement utilises dans des compositions de l'inven-tion, et ce sans aucunement en limiter la portée.
_ _ _ Exemple 1 A une solution de 77,5 g (1,06 mole) de diéthyl-amine dans 180 ml de diméthylformamide anhydre on ajoute goutte a goutte une solu~ion de 49,3 9 (0,265 mole) de N-~-chloroacétyl-p-aminophénol dans 80 ml de dimé~hylformamide anhydre. On effectue cette addition a une vitesse telle que la température du mélange ne dépasse pas 30C; ensuite on chauffe - tout en agitant - pendant 2 heures à une tempé-rature comprise entre 45 et 50C, on lalsse refroidir, on filtre le chlorhydrate du diéthylamine ~orme, puis on évapore le solvant sous vide. En ajoutant au résidu t65,7g) 450 ml d'acétate d'éthyle, une deuxième partie du chlorhydrate de diéthylamine précipite, on la filtre et on acidifie les eaux-mères avec de l'acide chlorhydrique dissous dans de l'isopropanol. On obtient ainsi 50,4 g du chlorhydrate de p-N~N-diéthylglycylamino-phénol fondant à 204-206 C. En éva-porant des eaux-mères acides on peut récupérer 17,4 g du produit, qui donne après recristallisation dans 150 ml d'éthanol absolu 8,6 g du chlorhydrate; p.f. 204-206C.
Le rendement pour les deux fractions se situe à 86~.
Exemple 2 A la solution de S,3 g (0~05 mole) de diéthanol-amine et 7 ml (0,05 mole) de triéthylamine dans 20 ml de méthyléthylcétone anhydre on ajoute la solution ~e 9,3 g (0,05 mole) de N-~-chloroacéthyl-p-aminophénol dans 50 ml de méthyléthylcétone anhydre, puis on chauffe 10 heures à
reflux. Après refroidissement on filtre la triéthylamine chlorhydrate et on évapore la cétone sous vide. On reprend le résidu (18,7 g) dans 150 ml d'acétone, on le traite au charbon puis on acidi~ie avec une solution d'acide chlor-hydrique dissous dans le l'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate de p-N,N-di-(~-hydroxyéthyl)--~lycylamido-phénol; p.f. 141-142C.
Exemple 3 En suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 et 2 ci-dessus, on peut obtenirO
6~
p-N,N-diméthylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 227-229C.
p-N,N-diisopropylglycylamido-phénol. HCl; p.. 238-242C.
p-M,N-diethyl-~-alanylamido-phénol. HCl; p.f. 196-197C~
p-N,N-dibutylglycylamido-phenol~ HCl; p.f. 121~122C~
l-N morpholino-p-acétamido-phenol. HCl, p.f. 183-184C.
p~N,N-dipropylglycylamido-phénol, HCl; p.f. 195-196C.
p-N-ethyl-N-isopropylglycylamido-phenol. HCl; pOf. 204~205C.
p-N-~-hydroxyé~hyl)-N isopropylglycylamido-phenol. ~ICl;
p.f. 168-169C.
p-N ~2~3-dihydroxypropyl)-N-isoprop~lglycylamido-phenol maléate; p.f~ 159-160C.
l-N-piperidino-p~acekamido-phenol, ~Cl; p.f. 217-218C. This is a division of the Canadian patent application.
dien n 414.615 deposited on November 1, 1982.
The invention relates to compositions ~ therapeutic effect canic, in particular with analgesic and / or anti-inflammatory effect matoire, characterized in that they comprise, by way of pharmaceutical ingredient ~ uement actlf, at least one compound responding to the general formula (II) o HO ~> - NH - CO - tc ~ N (I ~
~ 1 R3 in which n is equal to 0, 1, 2 or 3, Rl represents a hydrogen atom or a methyl group, R2 and R3 which can be the same or different ~ each represents a group linear or branched alkyl, containing from 1 to 4 atoms of carbon, a 2-hydroxyethyl radical or a 2,3- radical dihydroxypropyle, ~ u in which the radical \ NOT-/
~ 3 can represent a heterocyclic radical such as morpholyl, piperidyle, pyrrolidyle for example and their salts with pharmaceutically acceptable acids; in combination with a pharmaceutically acceptable excipient ~
These compounds of formula I ′ can in particular be prepared by a process in which one reacts a compound of formula (II ~:
X ~ (CH ~ n ~ CON ~ ~ OH
Rl ~ 2 ~
in lacquer ~ the X represents an atom of h ~ log ~ ne and n is 0, 1, ~ or 3 with a secondary amine d ~ formul ~ (III) ~ NH (III ~
in which R2 ~ t R3 have the meanings previously mentioned, and obtains the sought products. ~ e procedure ~
is the subject of the Canadian patent application in co-instance noA7l.8l4l which request is also a division of request n 414 ~ 615 above mentioned ~ eO
N-acetyl-p-aminophenol has been proven in practice advantageous use by its activity analgesic. Toutefoas, this compound is not without some toxic effects at higher doses, nota ~ ment hepatotoxicity.
It was found ~ ue ~ its d ~ fQ ~ e I! pr ~ ntai ~; to therapeutic doses (asscci ~ ~ -an excip ~ en ~ ph ~ ceutiguem ~ t accepted), properties to interesting algesics. They oppose at different locations. In c ~ rai on with the product of reference (N-acetyl-p-aminoph ~ nol) representatives more activi-fs of these new products have qualities superior: they are less toxic and the difference between therapeutic doses and doses causing effects undesirable secondary is superb; they are further well soluble in water and can be used SGU5 injectable dosage forms, which is not the case for N acetyl-p-aminophenol.
The compounds of formula I 'can, as indicated above, be prepared apart from r-p-haloacylaminophenols correspondents of formula II:
X - ~ C ~) n - CONH- ~ _ OH (II ~
~ 2 -~ 2 ~
in which X represents a halogen atom and n is 0, l ~ 2 or 3. These compounds II are described (Breilstein 13, 160 ~. The secondary amines of formula III:
NH
in which R2 and R3 have the previous meanings mentioned are products ~ found in the trade. For the following tests we used them by choosing a quali ~ é purum.
A form of implementation of the process for preparation of the compounds of formula I ', consists in adding slowly the corresponding compound ~ the dissolved formula II
in an anhydrous solvent to the solution of the secondary amine of formula III - ~ an adequate temperature - ~ then at filter the salts, evaporate the solvent and precipitate the base by adding a solvent such as ethyl acetate or é ~ her diisopropyl.
Advantageously, one also uses 17amine secon ~ area as an acid acceptor ~ that is to say in 100-300 ~ of excess ~.
In the case where the secondary llamine salt is soluble in the solvent as used ~ we take as acceptor acid a tertiary amine such as triethylamine or pyridine for example.
A particularly appreciated form of realization consists in carrying out said reaction in dimethyl-dry formamide or anhydrous methyl ethyl ketone The said reaction is favorably carried out between the temperatures of 20-100C. The duration of the reaction can vary between 2 hours and 5 days.
A form of implementation for the isolation of compound formed consists in filtering the salts, evaporating the q ~
solvent and excess amine under vacuum, pu ~ s ~ pr ~ cipiter base by adding a suitable solvent, such as acetate ethyl or diisopropyl ether.
Another form of isolation of the compound is to is to treat the residue of evapora ~ ion in a solvent like isopropanol, ethyl acetate or ~ ketone with a acid dissolved in alcohol, or in the form of gas, so that the desixed salt precipitated The corresponding compounds of formula I 'can form ~ salts with acidic substances. Vn can get these salts by treating the evaporation residue in a soil tout as isopropanol ~ acetone or ether with an acid dissolved in alcohol, or in the form of a gas, so what the salt wants to precipitate ~
A form of realization particularly appreciated of said salts consists in carrying out the reaction between a acid chloride and the dialkylaminoacetamido se ~
phenol of formula I ′ in the presence of a tertiary base, in using them in substantially equimolecular amounts laires. Thus we obtain directly ~ the desired salt, which can purify by recrystallization.
Some of the compounds of formula I 'have a analgesic activity while others are all both analgesi ~ ues and anti-infla ~ natoires.
For example, as ~ eo ~ sés an angesic effect, we can mention among others the phenolic compounds of formula I ' in which each of the symbols R2 and R3 represents a lower alkyl radical: pN, N-dirthylglycylamido phenol and its hydrochloride have been shown to be particularly mentally effective. Significant analgesic effects have have been demonstrated by the use of doses between approximately 100 and around 300 mg / kg in the acetylcholine test oral administration in mice; ED ~ o approximately 140 mg / kg ~
To obtain the desired therapeutic effect, we have used the compounds of formula I 'in combination with a usual inert excipient, carrier or diluent.
The following examples illustrate the preferred process for obtaining compounds of formula I ', which can be advantageously used in compositions of the invention without in any way limiting its scope.
_ _ _ Example 1 To a solution of 77.5 g (1.06 mole) of diethyl-amine in 180 ml of anhydrous dimethylformamide is added drop by drop a solution of 49.3 9 (0.265 mole) of N- ~ -chloroacetyl-p-aminophenol in 80 ml of dimé ~ hylformamide anhydrous. This addition is carried out at a speed such that the temperature of the mixture does not exceed 30C; then we heats - while stirring - for 2 hours at a temperature stripping between 45 and 50C, it is allowed to cool, filters the diethylamine hydrochloride ~ elm, then evaporates the solvent under vacuum. Adding to the residue t65,7g) 450 ml ethyl acetate, a second part of hydrochloride diethylamine precipitates, it is filtered and the acids are acidified mother liquors with hydrochloric acid dissolved in isopropanol. 50.4 g of hydrochloride are thus obtained.
pN ~ N-diethylglycylamino-phenol melting at 204-206 C. In eva-using acidic mother liquors, 17.4 g of the product, which gives after recrystallization in 150 ml absolute ethanol 8.6 g of the hydrochloride; mp 204-206C.
The yield for the two fractions is 86 ~.
Example 2 To the solution of S, 3 g (0 ~ 05 mole) of diethanol-amine and 7 ml (0.05 mole) of triethylamine in 20 ml of anhydrous methyl ethyl ketone the solution is added ~ e 9.3 g (0.05 mole) of N- ~ -chloroacethyl-p-aminophenol in 50 ml anhydrous methyl ethyl ketone, then heated for 10 hours at reflux. After cooling, the triethylamine is filtered.
hydrochloride and the ketone is evaporated in vacuo. We take back the residue (18.7 g) in 150 ml of acetone, it is treated with charcoal then acidified ~ ie with a chlorine acid solution water dissolved in isopropanol to obtain the pN hydrochloride, N-di- (~ -hydroxyethyl) - ~ lycylamido-phenol; mp 141-142C.
Example 3 By following the methods described in the examples 1 and 2 above, we can get O
6 ~
pN, N-dimethylglycylamido-phenol. HCl; mp 227-229C.
pN, N-diisopropylglycylamido-phenol. HCl; p .. 238-242C.
pM, N-diethyl- ~ -alanylamido-phenol. HCl; pf 196-197C ~
pN, N-dibutylglycylamido-phenol ~ HCl; pf 121 ~ 122C ~
lN morpholino-p-acetamido-phenol. HCl, mp 183-184C.
p ~ N, N-dipropylglycylamido-phenol, HCl; pf 195-196C.
pN-ethyl-N-isopropylglycylamido-phenol. HCl; pOf. 204 ~ 205C.
pN- ~ -hydroxy ~ hyl) -N isopropylglycylamido-phenol. ~ ICl;
mp 168-169C.
pN ~ 2 ~ 3-dihydroxypropyl) -N-isoprop ~ lglycylamido-phenol maleate; mp ~ 159-160C.
lN-piperidino-p ~ acekamido-phenol, ~ Cl; mp 217-218C.