BE628255A

BE628255A -

Info

Publication number: BE628255A
Authority: BE

Description


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 EMI1.1 
 



  " PHTALAZINES ".- 

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La présente invention est relative à des composts chimiques possédant une activité pharmacologique et à des pro- cédés pour leur production. 



   Les phtalazines, ainsi que des composée apparentés ont déjà été décrits dans la littérature chimique, mais on n'a jamais   signalé   que ces composée possédaient une activité phar- macologique. La demanderesse a constaté à présent que certains   dérivés   de phtalazie décrits plus loin possèdent une activité analgésique, antipyrétique et, en partie, antiphlogistique in- téressante tandis que le rapport de leur activité à leurs et- fets secondaires indésirables est bon. 



   La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, conjointement avec un excipient ou support pharmaceutique, une ou plusieurs substances actives choisies parmi les dérivés   acylés   et d'hydrocarbures 0- et N- aliphatiquea,   araliphatiquea   et aromatiques de composée de for- mule générale ; 
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 dans laquelle R1 et R2, qui peuvent itre identiques ou différente sont des atomes d'hydrogène ou des routes d'hydrocarbure, alipha- tiques, araliphatiques ou aromatiques, tandis que le noyau ben- zénoïde peut porter un ou plusieurs   substituant.,     ainsi   que   les   sels d'addition avec des acides et les sels quaternaires de ces 

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 dérivés contenant des anions physiologiquement acceptables à la dose efficace. 



   Les symboles R1 et R2 peuvent, par exemple, désigner des radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle, hexyle, 
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 octyle, allyle, benyle, phényléthyle, phényle etc., les groupes alkyle à 1 - 5 atomes de carbone étant préférés. Les radicaux peuvent, si on le désire, porter des   substituants,   tels que des atomes d'halogène ou des groupes éther, thioéther ou ester; 
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 les substituants présents dans le noyau bonséno±de peuvent, par exemple, être des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle, al- koxy, aralkyle, aralkoxy, nitro, amino substitué ou non substitué' hydroxy ou haloalkyle, etc. 



   Les substituants présents sur les atomes   0-   ou N- peuvent être, par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle, hexyle, allyle, benzyle,   phényléthyle,   phényle, acétyle ou benzoyle qui peuvent, si on le désire, por- ter d'autres substituants, tels que des atomes d'halogène ou des groupes éther,   thioéther   ou ester. Les radicaux alkyle à 1 - 5 atomes de carbone sont les substituants 0- et N- préférés. 



   Les sels des bases suivant l'invention comprennent les sels d'addition avec des acides, tels que les halogénohy- drates, sulfates, phosphates, acétates, citrates, tartrates, etc, ainsi que les sels d'ammonium quaternaires, tels que les halogénures d'alcoyle et sulfates d'alcoyle. 



   La   l-isopropyl-4-méthoxy-phtalasine   et la 1-iso-   propyl-3-méthyl-phtalazinone-4   sont particulièrement préférées, Ces composés ont un taux thérapeutique spécialement favorable, en comparaison, par exemple, de la diméthyl amino antipyrine. 



   Les composés répondant à la formule générale 1 sont nouveaux et tombent dans le cadre de   l'invention, à     l'exception   
 EMI3.3 
 de la 1,3-diméthyl-phtalazizx4.-one, de la l-êthyl¯3- éthyl-phta  lazine-4-one, de la l-méthyl-4-méthoxy-phtalazine, de la 1-mdthyl v 4-éthoxy**phtalazine, de la 1-éthyl-4-méthoxy-phtalasinet et de la l-éthyl-4-éthoxy-phtalazine, dont la préparation, mais non les propriétés pharmacologiques ont été décrites antérieurement.- 

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Les compositions suivant l'invention peuvent ce présenter sous des formes convenant pour l'administration, par exemple, par la voie buccale ,la voie parentérale ou la voie rectale.

   Lorsqu'elles doivent   Atre   administrées par la bouche, les compositions peuvent se présenter sous forme d'unités de dosage ou doses   posologiques   en forme de tablettes, dragées, cap- suies, etc., ou de sirops, d'élixirs, de pastilles sublinguales, etc. Ainsi, le véhicule ou excipient peut contenir, par exemple, les excipients habituels pour la fabrication de tablettes ou de comprimés, tels que le stéarate de magnésium, le talc, le lacto- se, l'amidon, la silice, etc., la gélatine pour capsules, ou de l'eau, ainsi que des agents d'aromatisation, des   édulcorants,   des agents de suspension, des agents épaississants, etc.

   Dans le cas où l'administration doit se faire par la voie   parentéra.   le, le véhicule peut, par exemple, être constitué par de l'eau à pyrogène, des huiles ou des émulsions huileuses stériles, qui contiennent, si on le désire, des adjuvants, tels que des agents de suspension ou des agents émulsionnants. Pour l'administration par la voie rectale, le véhicule ou support peut, par exemple, être constitué par une base classique pour suppositoires. 



   On a constaté, que la dose préférée des composés actifs est comprise entre 50 et 1500 mg. Les préparations con- tenant des doses   posologiques   contiennent avantageusement 50 à 1500 mg de matière active répondant à la formule générale I. 



  Les doses préférées pour des tablettes et d'autres.préparations orales sont de 50 à 400 mg, pour les suppositoires de 100 à 750 mg et pour les ampoules de 500 à 1500 mg. 



   Les composés suivant la présente invention peuvent avantageusement se préparer par condensation d'un céto-acide de 
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 formule générale : COOH GO,GR1R H 

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 ou d'un   tautomore   de cet acide avec un composé de formule gé- nérale R3NH NH2, ou un sel ou hydrate de ce composa R et R2 ayant les significations susindiquées,   n'étant   de l'hydrogène ou un radical aliphatique, araliphatique ou aryle, tel que spé-   cifié   pour R1, tandis que le noyau   benzénotde   peut être   substi.   tué de la manière décrite plus haut pour le composé I, le produit de réaction   hydrazinique   étant, lorsque R3 désigne de l'hydrogène, transformé ultérieurement en un dérivé N- ou 0- aliphatique, araliphatique,

   arylique ou   acylique.   



   La condensation s'effectue, de préférence, à tem- pérature élevée, avantageusement dans un solvant polaire tel que   l'eau.   Il est à noter que la réaction avec le   RNH   NH2 donne seulement un seul isomère, étant donné que les deux atomes d'hydrogène terminaux sont nécessaires pour la condensation avec le groupe cétonique. 



   Le céto acide II paraît exister sous la forme d'un mélange de   tautomres,   comme l'indique la relation suivante! 
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 Dans ce mélange, le composa IIA paraît être   prédominant    ainsi que le révèle l'analyse aux rayons   infra-rouges    
Le   c6to-acide   II ot ces tautomères peuvent avanta- geusement se préparer par une nouvelle réaction, dans laquelle une   indanedione   de formule générale :

   
 EMI5.2 
 

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 est soumise à une   hydrolyse   alcaline pour éliminer les   liaisons   41, 2, ou 2,3, R1 et R2 ayant les significations indiquées plus haut  
Cette réaction constitue, conjointement avec la condensation avec de l'hydrazine ou une hydrazine substituée décrite plus haut, un nouveau procédé efficace pour obtenir les   phtalazinones   suivant la présente invention. 



   L'hydrolyse alcaline peut s'effectuer en présence d'un   solvant   organique inerte, de préférence de nature forte- ment polaire, à condition qu'une quantité suffisante d'eau soit présente pour participer à la réaction. Dos conditions alcalines peuvent être obtenues par addition d'une base inorganique ou un   @   organique, telle   quhydroxyde,   carbonate, d'un   métal   alcalin ou   alcalino-terreux,   etc. d'une amine tertiaire ou d'une base hété- l'acyclique, telle que la   triéthylamine,   la pyridine, la   collt-.   dine, etc. 



   Il est également   possible   d'exécuter la  scission   de   l'indanedione   dans un milieu alcoolique,   de   manière   abonner   un ester du céto acide II susdit et de faire réagir cet ester avec une hydrazine ou le   composé   R3NH NH2 tel que décrit plus haut,   ' de   l'alcool se séparant amours de la condensation, plutôt que de   l'eau.   



   Les   indanediones   utilisées comme matières de dé- part peuvent avantageusement se préparer par réaction   d'un   es- ter d'acide phtalique, dans des conditions basiques, avec un ester d'acide acétique ou un ester de formule R1CH2COOR, dans laquelle R1 a la   signification   indiquée plus haut et COOR re- présente un groupe ester carboxylique   (Wislecenus,   Ber 20 589   (1887)   et Annalen 252, 80; Koolsch Am.Soc.   62     560   (1940). La condensation s'effectue, de préférence, dans des conditions basiques, la   décarboxylayion   finale s'effectuant dans des con- ditions acides. 

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   Il est également possible de faire réagir de l'anhydride phtalique avec de l'anhydride acétique ou un anhy- dride acétique substitué, de façon à former un   monophtalide,   qui peut ensuite être re-arrangé, dans des conditions alcalines, de manière à former l'indansdione désirée, (Gabriel, Ber 26, 951   (1893) ;     Honze   J. Org. Chem. 17, 4   (1952).   D'autres procédés synthétiques ont été décrits par Freund et al. (Annal en 373, 291 etc.) et par Wojack, (Ber, 71, 1102 (1938). 



   Ces procédés fournissent généralement des   indane-   diones, dans lesquelles R2 désigne de l'hydrogène, mais d'autres   substituants   peuvent être subséquemment ajoutés, par exemple, par réaction avec un halogénure de formule R1 Hal, dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut dans des conditions basiques, par exemple, en présence d'un hydroxyde, alcoxyde de métal alcalin, etc. 



   Les phtalazinones de formule générale 1 peuvent être converties en leurs dérivés N-substituées, par exemple, par réaction avec un halogénure, sulfate, arylsulfonate, dérivé dia- zoïque aliphatique, araliphatique ou arylique, etc. La   N-acyla-   tion peut s'effectuer par réaction avec un ageht d'acylation, tel qu'un halogénure ou anhydride   d'acyle.   



   Les dérivés   O-substitués   des composés de formule 1 se préparent, de préférence, en remplaçant l'atome d'oxygène se trouvant dans la position 4. par un atome ou groupe qui peut être séparé, par réaction avec un alcoolate, phénolate ou acy- late de métal, de manière à former un sel et l'éther ou ester désiré. 



   Ainsi, par exemple, la phtalazinone peut être mise en réaction avec un composé convenant pour remplacer un groupe hydroxyle par un halogène, tel qu'un halogénure ou oxyhalogénure de phosphore ou un halogénure de thionyle ou de   sulfuryle   at l'halogénure obtenu peut ensuite être mis en réaction avec un alcoolate, phénolate ou acylate de métal   approprié,   par exemple, 

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 un composé d'un métal alcalin ou alcalino terreux, tels que   l'éthoxyde,   le propoxyde, le benzoxyde, l'acétate, le benzoate de sodium ou de potassium, etc. 



   Pour mieux comprendre l'invention, los exemples suivants sont donnée à seul titre   illustratif :     Exemple    1   2-éthyl-indanedione-1,3 
Un mélange de 200 ce de phtalate de diéthyle, de 
40 g de sodium et de 200 ce de butyrate d'éthyle a été chauffé au reflux pendant 4 heures. Après cela, 200 ce de butyrate d'é- thyle ont encore été ajoutés et on a continué à chauffer au reflux pendant 15 heures supplémentaires. Après refroidissement, on a ajouté 200 ce d'alcool éthylique, pour détruire le sodium   superflu,   puis on a ajouté 400 cc d'eau, de manière à former deux couches. L'addition d'un litre d'éther a donné une sépara- fait tion plus claire et la couche éthérée a été séparée et n'a   pas /   l'objet d'investigations supplémentaires.

   La couche aqueuse res- tante a été acidifiée à   l'aide   d'acide chlorhydrique concentré. 



   On a constaté le dégagement d'anhydride carbonique et la forma. tion d'une couche huileuse. On a encore ajouté 1 litre   d'éther,   après quoi la couche éthérée a été séparée, séchée sur du sul- fate de sodium et évaporée après filtration. Le résidu a été distillé et   fractionné   à 150-160 C, sous une pression de 0,1 mm do mercure. Cette fraction a été recristallisée dans de l'al- cool éthylique et présentait un point de fusion de 50-52 C. 



   Exemple 2. 



   (a) Un mélange de   1,3-indanedione   non substituée, de 
3,3 g de sodium, de 110 ce de méthanol absolu et de 19 g de bro- mure de n-butyle a été chauffé dans un tube sellé à 120-130 C pendant 5 à 6 heures. Après refroidissement, le mélange réac- tionnel alcalin a été versé dans de l'eau et extrait avec de   l'éther.   La couche éthérée a   été  séparée, séchée sur du sulfate   %de   sodium et débarrassée de l'éter par distillation. La purifica- 

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 tion a été effectuée par filtration sur A12O3   dana   un mélange éther de pétrole-benzène 1:1, en sorte que l'on a obtenu un produit fondant à 71-72 C. 



  (b) Un mélange de 5,2 g do 2-éthyl-indanodione-1,3, de 0,8 g de sodium, do 20 ce de méthanol absolu et de 10 g d'iodure   d'isobutyle   a été chauffé dans un tube scellé à une température de 140-160 C, pendant 5 à 6 heures. On a ensuite isolé le   pro-   duit de la manière décrite ci-dessus en (a). La purification a été exécutée par distillation et on a recueilli la fraction passant à 102-110 C sous une pression de   0,1   mm de mercure. 



  Par recristallisation dans de l'éther de pétrole, on a obtenu des cristaux possédant un point de fusion de 61-63 C. 



   Chaque composé présente le même spectre d'absorption de rayons   ultra-violets.   



     #   max :225 m    (#-   47500) 
248 m    (#-   10600) 
Le spectre d'absorption de rayons infra-rouges révèle, pour chaque indanedione, abstraction faite de certains changements dans la région d'empreinte digitale, des bandes d'absorption identiques, les maxima se présentant à 1742 cm-1, 1702 cm-1, 1595 cm-1 et 1449 cm-1. 



   Les caractéristiques physiques d'autres   composée   préparés par le procédé   suadécrit   sont données dans le ta- bleau I suivant: 

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 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 Indg.nodionea 
 EMI10.3 
 
<tb> R. <SEP> R- <SEP> P.F. <SEP> P.E. <SEP> CH <SEP> trouva <SEP> CH <SEP> calculé
<tb> 
 
 EMI10.4 
 x H 127-129* H CH. 86-87b 09 74,7% OS 74,99% H: 4087 Hg 5:03% H c2H$ 50-52' CHo:

   CH'2 104-1060 OS 75,66% 0: 75,84% 33 H: 5,76% H: 5,79% CH. a2Hs 45-47' C: 76,58% 0: 76,57% 325 H: 6,48% H: 6,43% CH. n-C.H I00'/0,5 ma Hg 0:. 77,01% 0: 77,02% 3 3 7 H: 6g8i> H: 6,98% OH 18o-CH7 806/0005 m Hg C: 77,01% 0: 77,20% 7 H: 6,89% H: 6,98% CH J).-C4H- 41-43" C: 77,71% C: 7"#74> H: 7,54'1- H: 7,40% cHi 1so-C4 808'0,05 mm Hg Ct 77,53% 0: 77,74% H: 7,34% H: 7p4b> OH3 n-C,H1\ t20*/0 5    Hg C: 78,21% 0: 78,23% H: 7,79% H: 7#cep CH- Û-C8H17 133ol ma Hg C: 79,17% C: 79,37% H: 9,02% H: 8,88% CH.  6HS 145-1550 0: 81,35% C: 81,33% 305 H: 5,19% H: 5o,12> CH.

   CH2-Cffell Q7-99* Cri 70,50% C: 70,57% H: 5,97% H: 5,92% C2HS 02H 5 95*/0,75 un Hg C: 77,15% C: 77,20% A y A ? H: 7,00% H: 6,98% 02H5 n-03!t 102V005 nm Hg Cî 77,77% 0: 77,74% 
 EMI10.5 
 
<tb> H: <SEP> 7,57% <SEP> H: <SEP> 7,46%
<tb> 
 
 EMI10.6 
 C2H; 1so-C)H? 9061005 ma Hg C: 77,76% 0: 77,74% H: 7,39% H; 7#4b> C2HS il-coq 10S8'O,1 mm Hg C: 78,21% C: 78,23% 2 5 * 9 H: 7,79% H: 7p86>  2HS iso-041 616630 C: 78,33% C: 78,23 purifia par H: 7,84% H: 7,88;W 
 EMI10.7 
 
<tb> chromatogra-
<tb> 
<tb> phio
<tb> 
 
 EMI10.8 
 n-C)H7 JI-"3"7 C: 78,77% C: 78,23% 
 EMI10.9 
 
<tb> H: <SEP> 7,90% <SEP> H: <SEP> 7,88%
<tb> 
 
 EMI10.10 
 ,-cg9 a-C4H9 71-72 
 EMI10.11 
 C: 78,95% 0: 79 03% H: 8,68 H:

   8,58 ,...{.!' .. ,oIkJ!:J..""-- - .., ...¯¯Ior.L"J...:cIM.t..!U 

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Exemple 
Un mélange de 30 g de   méthyl-éthyl-indanedione   et de 360 ce de NaOH 2N ont été chauffé à la température de reflux jusqu'à obtention d'une solution claire (environ 15 minutes), 
Les   indanediones   substituées par des radicaux plus lourds exi- gent la présence d'un peu   d'alcool,   pour assurer une meilleure solubilité, ainsi qu'une durée de chauffage au reflux plus longue (jusqu'au lendemain) pour obtenir un clivage convenable. 



   Après refroidissement, la solution est acidifiée et la matière solide cristalline précipitée est filtrée sur un entonnoir de 
Buchnor. Le résidu est recristallisé dans de l'alcool   éthy-   lique, en sorte que l'on obtient un produit fondant à   95-97*0.   



   (rondement; 30 g). 



   Les céto-lactones II révèlent une absorption   d'ul-     tra-violets   identique   à #   max= 230 mp.   (# =     6000)   et une ab- sorption finale   à #=   200 m    (#=   34.000). 



   Des bandes infra-rouges typiques de cette classe de composés, qui caractérisent les groupes fonctionnels des mais céto-lactones II,ne révèlent certains changements dans la région d'empreintes, digitales selon les variations se présentant dans la chaîne latérale sont les suivantes : 3448 cm-1,   1776   cm-1,   1678-1.   



   Les caractéristiques physiques d'un   certain   nombre de céto-acides sont données dans le tableau II. 

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 EMI12.1 
 



  0 7-ABLEAU II n 
 EMI12.2 
 
 EMI12.3 
 a4 P.F. P. B. CH trouv6 bleuie 0H3 11311; ' C2H5 87-89- ¯G3H? 86-888 illo-0 H 119-121* ot 68,47 et 689731Q i -o3H7 i 19-121' HI 6,24 Jazz -CH(C2H,)CHJ 95-9?' CI 69,83% CI 69,a8 ZH5 HI 6,8 Hs 6 84% -CH (n-03H7) CH? 1?5'/Crlmm Ht 70 83% 0: 70,89 7,39% H: 7,)2% -CH(1so-C3H7)OM) 63-65. 70o89% 70 8910 ..CH(.so-CH,)C13 63-6!. s ?7r3g HI 7,32% -CH(n-C4H9)CH3 45-47. 0: 71,;7 Os 71#77% -CH(n-C,H7)C2H, 1?"/rt aaa Mg Cs 71,78 0, 7lo77% 7)"P.H3 lis 7,72 à i,,¯CHq1 )CI 10"/4rl,mm N CI 72,23% Cs 72p55% -CH (n-CsH11)CH) W-50- 01 74,44% jj|7Jjgj 

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 Exemple 4 
 EMI13.1 
 Un mélange de 10 g d'acide (oe-môthyl-butyryl)bonzolquop de 30 ce d'eau et de 5#6 ce d'hydrate d'hydrazine a été chauffé au bain de vapeur pendant 1,5 heure.

   Pendant ce temps, une matière cristalline s'est formée, Cette matière a été   filtrée,     après   refroidissement$ sur un filtre   Buchner   et la ré- sidu a été   recristallise   dans de l'alcool. On a ainsi obtenu 
 EMI13.2 
 un produit fondant à l3ôr13 G. 



   En général, les spectres d'absorption de rayons ultra-violets de ces   composes   sont identiques; dans le cas de 
 EMI13.3 
 la 3-isopropyl phtalxtinor, des maxima se présentent à A Max 290 mou ( a 6300), / max # 255 mu ( û " 7030) et /max   208 m   #= 37200).   



   Abstraction faite de certaines variations dans la région   d'empreinte;;   digitale:;, selon le radical présent dans la ent 
 EMI13.4 
 position 3o des bandes identiques se présent/ à 3390 cm1 3165 cm*"1, 1653 cm"1 et 1605 cm"1. 



   Le tableau III montre les caractéristiques physi- ques d'un certain nombre de composés obtenus en utilisant de 
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 l'hydrazine non substituée et divers céto-acides et/ou lactones comme matières de départ. 

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 EMI14.1 
 TABLEAU III IZalKyl-phtalazln2aU 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 R5 P.Fe CH trou.,6 OH N trouvé N calculé 
 EMI14.4 
 
<tb> calculé
<tb> 
 
 EMI14.5 
 S"218-220*0:67,50%0:67,46%N!l7,42%M:17,49% H: 5,02% H: 5,03% C 168-170* .U-c3H7 163-165" Ct70#l3% C:70,18 Ni 14,78* Ni 14,49* #* Ht 6,42% H: 6,43% ï,s,>-c3H? 156 O:.21 C:70,18 Ntl4t95 Ntl4t88% 37 HI 6,39% Ht 6,43% -CH(02R 5)CH 3 136-1386 0:71,19% 0:71 26% N:13#91 Nî13,85* * * H: 6,84% H: 6,98% -CH(n-c"7)OH) 140-1416 0:72,24 0:72,19% N:l3o06% NX12095% rn * H: 7o74> Ht 7 46> -OH(1ao-C)H7)OH3 160-16T 0:72,22% 0:72,19% Mî 13,026 N:12095> H:

   7,05% Hui 7,46% -cH(n-C4I)CH3 95-96' 0:72,89% C:73 oi> N:12,10% N:l2pl7% H: 7,92% H: 7,88% -CH(n-C)U7)C2H5 119-1204 Ci73 O5% 0:73,01% N:12,18% Il: 12,17% 
 EMI14.6 
 
<tb> H: <SEP> 7,86% <SEP> H: <SEP> 7,88%
<tb> 
 
 EMI14.7 
 -CH(iSO-G3H7)C2H, 182-183* Ct73912% 0:7).01 N:12t25% N:12*17% ' H: 7,99% H: 7,88% -CH(n-C4H9)C2H, 116-117o C:7),67 0:73,73% N:1',) N:ll,47% 
 EMI14.8 
 
<tb> H: <SEP> 8,39% <SEP> H: <SEP> 8,75%
<tb> 
 
 EMI14.9 
 -CH(a-J35H11îCH3 87-89' Cî73,68% 0:73,73% N:n,39% Ntllr47% 3 H: 8,38% H: 8,75 -CHtn-CgH,7)OH, 99-101  0:75,58% 0:75,48% N: 9,69% N: 9#78% (JI-c8Hl7 Hui 9,23% H: 9,15% 
 EMI14.10 
 EXen1Dle 5,¯ 10 g d'acide (a-m4thyl-butyryl)-bonzolque ont été 
 EMI14.11 
 mélangés. 8 g dtisopropyl-hydrazine en provoquant une légère réaction, exothermique.

   Après avoir laies' le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain, il a été chauffé à une 
 EMI14.12 
 température de 110 à 120*0 pendant peu de temps (5 5 b, 10 minutes). 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



  Après refroidissement, on a ajouté 50 ce de NaOH 1N. Il   c'est   formén une couche huileuse qui a cristallisé ultérieurement. 



  Après isolement de la manière décrite plus haut, on a opéré une   rëcristallisation   dans de   l'éther   de pétrole et on a obtenu un produit fondant à 41-43 C. 



    Exemple   6 
8 g de 1-sec. butyl-phtalazinone-4 ont été ajoutés à une solution de 1 g de sodium dans 25 ce d'alcool éthylique absolu. Après l'addition de 10 cc de bromure   d'isopropyle,   le mélange réactionnel a été chauffé dans un tube scellé à une température de 120 C jusqu'au   lendemain.   Après refroidissement, un excès d'eau a été ajouté et la couche huileuse qui s'est séparée a été reprise dans de   l'éther .   La solution éthérée a 
 EMI15.1 
 été lavée succeesivement'avec du NaOH 2N, du HC1 2N et de l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu recristallisé dans de l'éther de pétrole avait un point de fusion de 41-43 C. 



   Le spectre d'absorption de rayons ultra-violets était sensiblement le même pour tous les composés de cette 
 EMI15.2 
 classe et la l -éthyl-3-méthyl-phtalazinone¯4 est utilisée comme exemple. Elle possède des valeurs lambda suivantes ï / roax M 292 m1 (L - bzz max. 255 mu (t. 6270), lu maxu 210 mû   (#= 38500).   



   Les bandes infra-rouges de ces composés substitués dans la position 3 se présentent aux fréquences de 1638 cm-1 et   1582   cm-1. 



  Exemple   7   
 EMI15.3 
 9 g de l-sec..butyl-phtalazinone-4 ont été dissous dans 80 cc d'anhydride acétique et la solution a été chauffée au reflux pendant 2 heures. L'excès d'anhydride acétique a été chassé sous vide et le résidu a été dissous dans de   l'éther.   



  Les solutions éthérées obtenues ont été lavées avec du NaOH 2N 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 et avec de l''au, puis séchées sur du sulfate de sodium, éva- porées et distillées à 165-167 C/0,5 mm Hg. 



   Le spectre d'absorption d'ultra-violet de cet acétate présentait les valeurs lambda   suivantes: # max =   308   m     (#=4000), # max = 255 m  (#=6160), # max= 230 m (#=18000   et 216 m    (#=     26600).   



   La courbe d'absorption d'infra-rouge a révélé des bandes à des fréquences de 1754 cm 1669 cm et 1590 cm-1, 
Les caractéristiques physiques d'un certain nom- bre de dérivés 1,3-dialkylé de phtalazinone-4 sont indiquées dans le tableau IV avec référence à la formule suivante : 
 EMI16.1 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 M a 
 EMI17.2 
 
 EMI17.3 
 c .r4 N 
 EMI17.4 
 CI! 
 EMI17.5 
 1 4j 
 EMI17.6 
 CI! 
 EMI17.7 
 4H p 
 EMI17.8 
 
 EMI17.9 
 lu 19 II, ... 
 EMI17.10 
 



  ,.. Q Cüü 00 CG Q ..à t' op .. r h si s; si  si si i v si ii ' y W 1i 1i iq /i f 00c; <Z! w w w rM. w w ; Q ,,'^'", O o,r" w w i t"1 Si Si ± ±   fi in x x x x S'3S&µ w w w w w " "" 'h0 i7 iV Et'1 'i & %ô0CI.. Cv CO ,',,,,// p i 1,.1i i Mf 1.Ni r11 y i1., .,r fll 1 1,i 1 i,w kw 1wi i Gt N t,': hM 'T G1 N ' a". t0 t7 l t t 1 t kv h l Cl ,Nr t.

   Cw, c7ft. ou 00 00 UOUUOM ü C. ky ü k3 ts CJ ü O ü ü C O f f t S i S '49. s # & * co w n1 w O w o w -. w tT t1 a ttr w Uv w w n w / o w i a u O w â0 w N w t0 u\0)S.pts.t 'bD 'bt tA bD t5U %0 %0 t. t0 l CO .t of at 0* a@ te 40 04 tso ors ph -.' M l2- i Î cv tx. l.5t, ' i O N N O O v à0 vJ ,00 - Sono V t3 C C! C) t C.1 ü tJ tJ C3 C V tJ ü C, t'4N C'% t.1 r.

   ri0 0 ri C> 000 0C>00C> C) t300 a x  x I 1 i I w 0 C)0 00 o o v v 0 V% or  $ 4   **'****<**tft# V% UN 0 0 4- ft -o\ LIS 3T'ÎT ??? 0 V% q  to V'% Lflt JL Aie .AL   MMMMMM MMMMMMMMM x3 tJ 3 ruz -fi iwt ruz ¯t twr ü N tw C3 9sg p 0 t7 iD 10 bpi rrl -fi %-t zur! 49 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 ".330nle--l gg g do l-1eopropyl-phtalazinone ont été mélangea z 170 ce de POCI a"a mélange a été chauffé au reflux pendant 20   Minutes.     Verser   sur de la glacent   neutralisé   avec du NaOH, le mélange a formé une suspension qui :1. été filtrée sur un filtre   Buchner   et séché sous vide.

   Le résidu séché a été extrait au moyen   d'éther   et la fraction soluble dans   l'éther   a été isolée 
 EMI18.2 
 par évaporation de l'éther, Reorietallieé dans l'alcool, le ré- sidu fondait à 81-83 C, 
 EMI18.3 
 Le spectre d'aboorpt1on d'ultra-violet a donné les valeurs suivantes t %1 mu 270 mt4 $120) et 220 m (t. rgv0 ) . 



  L'absorption   d'infra-rougo   a révélé des bandes à 
 EMI18.4 
 1570 cm et 1539 ça Avec une extinction assez faible. 



  De la lfflèthyl- et 1...tSthyl-4-ch10rophtalazine ont me ,été préparées de la m8lmanière; Pu. 122 C et 90¯92'C rospec-   tivement.   



  Exemple9 
 EMI18.5 
 9 g de .isopropyl-4-chlorophtalazine ont été   ajoutas   à une solution de 2,3 g de sodium dans 56 ce de méthanol absolu et le mélange a été chauffé au reflux pondant 20 minutes, Le méthanol a été   évaporé   noua vide et le résidu a été dissous dans   50   ce de HC1   2N,   La fraction insoluble a été filtrée, le filtrat a été alcalinisé au moyen de NaOH 2N et la   suspension   a été extraite au moyen d'éther. En opérant do la manière habi'-      tuelle sur cette solution éthérée, on a obtenu un   résidu   qui, après recristallisation dans   l'alcool   éthylique, fondait à 45-47 C. 
 EMI18.6 
 



  Ce dérivé alcoxylé en position 4 est ain,tment oc- luble dans l'acide chlorhydrique dilué et forme un   chlorhydrate     @   stable. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 



  Spectre d'absorption dùltra vi47.et : mac m ( , - 5180), A Max 0 210 mu (t - 43400). 



   Des bandes infra-rouges se présentent à 1580 cm-1 et 1541 cm-1 avec une faible   extinction.   



   Les caractéristiques physiques d'un certain nombre de   4-alcoxy   phtalazines sont données dans le tableau V avec ré- férence à la formule suivante ; 
 EMI19.2 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 Tableau V .1-:ù.kY1-4.-alkoXV-phthalazin!U!. 
 EMI20.2 
 
<tb> calculé <SEP> trouva <SEP> calcula
<tb> 
 
 EMI20.3 
 yg6 g" p.?. PJB. en trouvé Ca calculé N truuv, %, caloUI4 
 EMI20.4 
 c-.13 OH3 # 70-72e O--**-*1  HS5'84* 0:68,95 H:5#79% H. 16908% N* 161 1 c:I) 0:H5 H 43-52- 0 :70.15% Hf,6,1Ji1, C:70 ,11\10 H: 6,43t H:     è se sc-C3H7H 120*/092 = Hg sa H.7,14 sa as H: 13,91% H: 13,65%  zH5 C2H5 H 45-41" 0:11,19% H:7,IC'p 0:11,26% H:6.98 HI 13.6Q% NI 13,85% lco-C 3H7 CH3 45-70 0:61,13 H:6988ee 0:11,26% H:6v985 N:13#81> H113,85  iR5 -C3R B 47 140*/0*3 C:72sl4% H:7#40',1';, C:72# 195 H:1,4  H:12, 5 12#95> CH3 -C 4H9 H 47--e* C:72903% H:7.61s:.

   C:72; 1 e H:1,4 N: 139le Ni 12,95%  2H5 iso-C3H7H 1307092 ma Hg sa H:1,44 C-072tl9Î H;1,46% HI 12, HI   iso-CsH1 "2H5 78-82  0:72.25% H:7.3 0:12.1 H:7946Î, HI 12. 12.95% îso-C 3H7 iso-C 3 H 7" 105-10do C:72#985 H-*71,96Pe il 0:13.01 HI1,68% 121,0e,- 12#17% iso-G3E7 n-C3H1 H 37-380 H:7.93 C:73#015 H:1.6 12912% HI 12.17% iso-C P7 -C4 H9 H 1,0-42  0:73.SO;; H;6.30% C:731735 HI8.25 N Il.60% HI llv47% iso-l!3P a-C5HI1 H 135 ' .1 mm Hg C:1", H:8.5n. 0:11..36% H:6.581> - 1> HI 10984% iso-C317 n-C5H,, H 1  / . mm Hg 0:71..93% j{:8. C.74.9É* li:Sjp3ero N: 10.3610 N: 10#29% so-C3R CH3 H 155 70.1 . Bg 0 74 9* H:7,8B> 7,.

   Hj i2.W 12f0 iso-C3E7 C2H5 CHj 29-3. 0:13,78" iî*.8v28> C:13.73:1- H:6,25:1- Il: 11#41% N- Il,41% iso' 3 7 isE7 CH3 32-33 0:14,36% H:8.5B> C:74*205 H:8,51% 109851,k N; 10,7 -3 H7 iso-C3 7 M3 H:9,3  0=75,58* H:9,ae* 9,30* H  ¯9.3  iso-c3H7 n-G6H1) 03 95-960 &:75,95% H:993Sr- C:75958% H:9#265 99301, ""930% 

 <Desc/Clms Page number 21> 

   EXEMPLE   10L 
 EMI21.1 
 Ohlorhydrate de l7iso-propyl-4-méthoxy phtalaglna* 10 g de l-i8O"-propyl-4-méthoxy phtalazine ont été dissous dans 210 ml d'éther et mis en réaction avec de l'aoide   chlorhydriques   
Le chlorhydrate, qui s'est séparé sous forme   d'un   précipita a été reoristalliaé dans un mélange d'acétone et   d'alcool,   On a obtenu des cristaux blancs   aisément   solubles 
 EMI21.2 
 dans l'eau.

   Fer. 103-1060 avec frittage prononoé (décomposi- tion); fusion claire   155*0.   
 EMI21.3 
 fitrat10na 0,6 g d'indicateur phénolphtaléine Quantité requise 2,4 co   NaOH   1N (oalo. 2,5 ce) la base s'est séparé'. 



   EXEMPLE 11. 
 EMI21.4 
 



  Sol- quaternaire de ieo- ro 1- -métha phtalazine avec du bromure d'éthyle. 



  1 g de 1-loo-4-méthoxy phtalazine est dissous dans 1 cc d'acétone et 0,5 vo d'alcool, puis mis en réaction avec 2 cc de bromure d'éthyle et laissé au repos à température am- biante pendant 3 senaines. Les   solvants   ont ensuite été chassés par distillation et le résidu a été trituré avec de   lJéther.   



  On a obtenu ainsi 0,3 g de matière solide aisément soluble dans   .L'eau.   Le sel a été recristallisé dans un mélange d'al- cool et d'éther de pétrole.cristaux blancs, P.F.   123-124*0.   
 EMI21.5 
 



  Analyse calculé 0 - 54,07 X=6pl6%; N m OPOL % Trouvé. 0 m 549VO %; $.s,29y; 1 . 9,10% EXEMPLE 12. 
 EMI21.6 
 
<tb> Tablettes <SEP> - <SEP> poids <SEP> 140 <SEP> mg.
<tb> 
 
 EMI21.7 
 1-iso-propyl-4-méthoxy-phtalazine 1000'  g Amylum nolani 3100'' 8 Oompo.1t1on Agrosil 55,C,%" g Compsaitîon ant1-adhéa1v.2 3 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 Le  conlt1vuant. ont été mélangée et comprima de manière   à   former   10   000   comprimée   contenant chacun   100   g de matière active. 
 EMI22.2 
 zxmin, 13¯.

   
 EMI22.3 
 
<tb> Tablette* <SEP> - <SEP> poids <SEP> 280 <SEP> mg.
<tb> 
 
 EMI22.4 
 7ïro-propyl.--pht,aini 2000,00 g 
 EMI22.5 
 
<tb> Aaylum <SEP> solani <SEP> 620,00 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI22.6 
 Composition a4ro.il su câmpoeitîon anti-adh,.iY8 70,00 a   Le    ingrédients oint été mélangée et comprimée, de   manier    à forcer 10 000 comprimés contenant chacun 200 mg de composé actif, 
EXEMPLE 14. 



  Ampoule    sèches,   
 EMI22.7 
 500 mg de l-ieo-propyl'-4"aéthoxy-pht<tl<tzin< ont été placée dans des ampoules sèches de 5 ml , qui ont ensuite été scellées 
EXEMPLE 15. 



    Suppositoires -   poids   2,160   g. 
 EMI22.8 
 l-iso-propyl-4--éthopbtalazine 100,00 g Base pour suppositoires HJ3 2060,00 g le componé actif a été mélangé à la base pour   suppo-   sitoires fondue et le mélange a été versé dans   des   moules. 



  Chaque suppositoire contient 100 mg de   componé   actif. 



   EXEMPLE 16. 
 EMI22.9 
 
<tb> 



  Suppositoire .
<tb> 
 
 EMI22.10 
 1-ieo-propyl-4-méthaqrphta,lazin 200,00 g Base pour suppositoire Her 1g60,00 g Le composé actif a été mélangé à la base pour suppositoires ton- due et le mélange   a   été versé dans des   moulée.   Chaque   supposi-   toire contient 200 mg de composé   actif.   

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 



  3.) Composition a'oI11 . Acide oilioïlïque amorphe avec 10 d'amidon hydrolysée 2) composition aati-adhéslre   5 # .'roli1 purum (acide eilioi- lique amorphe 10 %   stéarate   de machésium 85%   Talc   purifie 
 EMI23.2 
 3) 6a e pour suppositoire EU a Base pour suppositoire baIe E - Inhausen.

   
 EMI23.3 
 Point de fusion 33,5 - 35#5*0 Point de ramollissement 3È#5 - 34,500 
 EMI23.4 
 
<tb> Viscosité <SEP> 20  <SEP> 0,970 <SEP> - <SEP> 0,990
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Indice <SEP> de <SEP> réfraction <SEP> nD40  <SEP> 1,4490 <SEP> - <SEP> 1,4510
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> D40 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Indice <SEP> de <SEP> couleur <SEP> inférieur <SEP> à <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Indice <SEP> d'acide <SEP> inférieur <SEP> à <SEP> 0,

  2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Indice <SEP> de <SEP> saponification <SEP> 230-240
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Indice <SEP> d'iode <SEP> inférieur <SEP> à <SEP> 7
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Indice <SEP> d'hydroxyle <SEP> inférieur <SEP> à <SEP> 15
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Matière <SEP> inaaponifiable <SEP> inférieur <SEP> à <SEP> 0,3 <SEP> %.
<tb> 
 



    REVENDICATIONS.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- compositions pharmaceutiques contenant, conjointe- ment aveo un véhicule ou excipient pharmaceutique,dérivé% acy- EMI23.5 lés et d'hydrocarbures NMa1phatiqueB, araliphat1queo, et aromatiques de componée de formule générales EMI23.6 <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 dana laquelle 1.1 et 'S.2, qui peuvent $Ire identiques ou 41tt'.. rente# Bout des atomes d'hyérogeM ou don restes 4'h²4roo. rets aliphatiques, aralphatiques ou aromatiques tandis que le noyau bencënoide peut porter un ou plusieurs substituanta, ainsi que les cols d'addition avec des acides et les sels quaternaires de ces dérivée contenant des anions physiologiquement accepta- bles à la dose efficace.

2.- Compositions suivant la revendication 1, oarao- EMI24.2 térisées en ce que R 1 et R 2 sont des radicaux alkyle contenant 1 à 5 atome* de carbone.

3.- Compositions suivant la revendication 1, caracté- EMI24.3 risées en et que R 1 et 8 2 sont *en radicaux méthyle, éthyle. propyle, bùyle, amyle, hexylop octyle, allyle, benzyle, phé- nyléthyle ou phényle.

4-.- Compositions suivant l'une ou l'autre des reven- dications précédentes caractérisées en ce que le 0-ou N- aube- tituant est un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle, EMI24.4 hexyle# allyle, benzyle, phényléthyle, phényle, aoétyl ou ben- zoyle.

5.- Compositions suivant l'une ou l'autre des reven- EMI24.5 dications 1 à 3# caractérieden en ce que le 0- ou N- substitu- ante eet un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone.

6.- Composition -j suivant l'une ou l'autre des rayon- dictions précédentes, caractérisées en ce que les radicaux ul et R a ainsi que le N- ou 0- subutituante sont des restes d'hydrocarbures portant 1 ou plusieurs atomes d'halogène ou des radicaux éther thioéther ou enter@ 7.- Compositions suivant l'une ou l'autre des reven- dications précédentes, caractérisées en oe que les sels préci- tés sont des hydrohalogénures, sulfates, phosphates, acétates, EMI24.6 citrates, tartrates, alkylohalogénurea ou alkyl08ultatee. <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1

80- Composition)) suivant la revendication 1, aeraow térisées en os que la substance active est de la 1-iaopropyl" 4-ttéthosy-phtala*lne ou de la l'-iaopropyl-3-methyl-phtalazi-' none-4.

Compositions suivant l'une ou l'autre des reven EMI25.2 dioationa précédentes$ caractérisées en ce qu'elles as présen- j tent nous les formes contenant pour l'administration par les voie@ buoale, rectale ou parentérale. EMI25.3

1G.- composition$ suivant La revendication 9, $ou$ lor-i ce dt=itéo de dosage ou da doses poooxogiques.

11.9 compositions suivant la revendication I0,caraoté- risées en ce que chaque dose ponologîque contient 50 & 1500 cg de substance active* EMI25.4 12.- Compositions suivant la revendication 11, earao- terieéea en ce que chaque dose potologique contient 50 à 400 ma de substance active* 13.- Compositions suivant l'une ou l'autre des reven- dications 10 à 12, sous forme de tablettes, dragées, comprimés ou capsules, 14.- Compositions suivant la revendication 13, carac- térisées en ce que l'excipient ou véhicule contient au moins EMI25.5 1 des composée suivants:

stéarate de magnésium* talc lacton,.-p amidon, silice et gélatine. EMI25.6 15.'- compositions suivant l'une ou l'autre des reven- dications 10 à 12, convenant pour l'administration par la voie - parentérale, sous forme de solutions ou de suspensions dans le l'eau apyrogène stérile, des huiles, des émulsions du type EMI25.7 huile- dans -eau ou des emuleiona du type eau- dans -hu,:

=¯ 16.- Compositions avivant l'une ou l'autre des ?pv*n- ' dioations 10 à 12 nous forme de auppaaitürea, <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1 L7t- Compositions suivant la revendication 16, carac- térisées en oe que le véhicule ou exoipient est une base olaa- nique pour suppositoires 18.- Ojmpo8itiona suivant la revendication 9 sous fo mie de 8iO de pastilles sublinguales , d'élixirs ou 4tdmul- sions.

19.- Compositions suivant la revendication 18. oarao- EMI26.2 terieeee en et que le véhicule ou excipient est de l'eau, de l'huile, une émulsion du type huile -dans '.au ou une émulsion du type eau dans huile contenant un ou plusieurs agents aroma- tisants, édulcorante ou épaississante ou un agent de suspension* EMI26.3 209- Compositions pharmaceutiques, en aub.tanoe, tel- les que décrites plus haut, notamment dans les exemple..

21.- Dérivé% acylés et d'hydrocarbures 0- et N- ali- EMI26.4 pratiques, aralyphatiques et aromatiques de composée de formule générale! EMI26.5 dana laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différent sont des atomes d'hydrogène ou des restes d'hydrocarbures ali- EMI26.6 pratiques, art4phatiquois ou aromatique., taudis que le noyau benaénoide peut porter un ou plusieurs substituants ainsi que les sels d'addition avec des acides et le* sels quaternaires de ces dérivée contenant defân1o. physiologiquement a ooapta.- bles à la dose efficace. - <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 à l'exception de la .,3dimbthylphtaxainone-4,de la l-méthyl- 4-méthoxy-phtalaz:Lne, de la .- sth11-4-éthoxy-phta1az:Ln. et de la l-éthyl-4-ethoxy-phtalazinet 22,.

Composés suivant la evaudiaat.on 20# oaraot6- risée en ce que R 1 et R2 et/ou le N- ou O- substituants sont des radicaux méthyle, ethyle, propyle, butyle, amyle, hexyle, octyle, allyle, benzyle, phényléthyle ou phényle ou les N- ou EMI27.2 0- substituant sont des radicaux benzoyle ou acétyle, 23.- Composta suivant la revendication 22, caracté- risée en ce que les symboles R1 et R2 et/ou le N- ou 0- aube- tituant sont des radicaux alkyle contenant 1 à 5 atomes de car- bone.

24.- Composes suivant l'une ou l'autre des revendioa- tions 22 et 23, caractérise en ce que R1, R2 et/ou le N- ou 0- substituent sont des restes d'hydrocarbures portant un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupées éther, thioéther ou ester. EMI27.3

25.- 1-ieapropy.mthoaqr.phtalaeine.

26.- 1--isoropylméthylphtalaainone-r4.. 27.- HydrQhalogénures, sulfates, phosphates, acéta- tes, oitrates, tartrates, alkylhalogénures et alkylsulphates des bases suivant l'une ou l'autre des revendications 2L à 26.

28,- Composés suivant la revendication 21, en aube- tance, tels que décrits plus haut.

29.- Procédé pour la préparation de composés répondant à la formule suivante: EMI27.4 <Desc/Clms Page number 28> dans laquelle on fait réagir un céto acide de formule. EMI28.1 ou un tautomere d'un tel acide avec un composé de formule géné- rale R3NH NH2, ou un sel ou un hydrate de ce composé (R étant le reste d'un alcool ROH, R1 et R2 ayant les significations indiqués* dans la revendication 21, R3 étant de l'hydrogène ou un resté d'hydrocarbure aliphatique, araliphatique ou aromati- que, tandis que le noyau benzénoide peut porter un ou plusieurs substituants, les substituants R, R1, R2 et R' présente dans les réactifs étant tels que les phtalazinonea obtenues soient telles que définies dans la revendication 21;.

30.- Procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que la réaction N'effectue à des températures élevées.

31.- Prooédé suivant l'une ou l'autre dès revendioa- tiens 29 et 30, caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant polaire.

32.- Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que le solvant polaire est de l'eau.

33.- Procédé suivant l'une ou l'autre don revendioa- tions 29 à 32, caractérisé en ce que le oéto acide de départ se prépare par hydrolyse ou alcooylse alcaline d'une indanedio- ne de formule! EMI28.2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées plue haut et le noyau benzénoide peut porter un ou plusieurs aube- tituants. <Desc/Clms Page number 29>

34.- Procédé suivant la revendication 33, caractéri- mé- en ce que l'hydrolyse s'effectue dans un milieu aqueux.

35.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tione 33 et 34, caractérisé en ce que le milieu réaotionnel contient une base minérale ou organique pour réaliser des oonditione alcalines.

36.- Procédé suivant la revendication 35,caractéri- sé en ce que .La base cet un hydroxyde, un carbonate ou un alcoxyde d'un métal alcalin ou alcaline terreux ou une aminé tertiaire ou hétérocyclique.

27.- Procédé suivant l'une ou l'autre de revendica- tions 33 à 36, caractérise en ce qu'une indane diane de départ, dans laquelle l'un et ou l'autre des symboles R1 et R2 désigne un rente d'hydrooarbure, se prépare par réaction d'une indane dione correspondance, dans laquelle l'un et ou l'autre de symboles R1 et R2 désignent de l'hydrogène, avec un halogénure, un sulfate ou un sulfonate aliphatique ou aralyphatique.

38.- Procédé pour la production de composés suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'un composé de formu- le générale 1 donnée dans la revendication 1 (ou R1 et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 1 et le noyau benzénoide peut porter 1 ou plusieurs substituants), est transformé, en un ou plusieurs stades, en un dérivé acylé ou d'hydrocarbure N- ou 0- aliphatique, aralyphatique ou aroma- tique, les substituants contenus dans les réactifs étant tels que le produit se présente de la manière définie dans la recen- dication 31.

39.- Procédé suivant la revendication 38, caractori- sé en ce que pour obtenir des dérivés N- aliphatiques, N- ara- lphatiques ou N-aoylés, on lait réagir la phtalazinone avec un halogénure sulfete, sulfpnate ou dérivé diazoique aliphati- que ou aralphatique ou avec un halogénure ou anhydride acyle. <Desc/Clms Page number 30>

40.- Procédé suivant la revendication 38, caractéri- EMI30.1 s3 en ce que, pour préparer les dérivés 0--aliphatiquesp 0- araliphatiques, O-aromatiques ou 0-acyles, on fait réagir la phtaladinone avec un agent d'halogénation, de manière à remplacer le radical hydroxyle de la phorme énolique par un atome d'halogène et on fait réagir le produit obtenu avec un composé de formule R4OM dans laquelle R4 est un radical allpha- tique, aromatique, araliphatique ou acyle et M est un atome d'un métal.

@ 41.- Procède suivant la revendication 40, caractérisé EMI30.2 en ce que l'agent dha.oGnat.on est un halop;énur8 de phosphore, un oxyhalcg'1nur'e de phosphore ou un haloénu-ce de thionyle ou de sulfényle.

42.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 40 et 41, caractérisé en ce oue M destine un atome d'un métal alcalin.

43.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 29 et 38. en substance, tel que décrit plus haut notam- ment dans les exemples 1 à 11.-' 4.- Composés suivant la revendication 41, préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 29 à 43.