CH313377A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine - Google Patents

Description

  <B>Procédé de</B>     préparation   <B>de nouveaux dérivés de la</B>     phénothiazine       La présente invention a pour objet un pro  cédé de préparation de nouveaux dérivés de  la     phénothiazine    substitués à l'azote par le  groupement<I>-</I>     (CH2)n   <I>- CO - Z,</I> où<I>n</I> est  un nombre entier     inférieur    à 3 et Z représente  un reste aminé secondaire ou     tertiaire.     



  Ces dérivés peuvent être représentés par  la formule générale  
EMI0001.0007     
    dans laquelle les noyaux benzéniques de la       phénothiazine    peuvent être substitués par des  atomes d'halogène ou des restes alcoyle ou       alcoxy        inférieurs.     



  Le procédé selon l'invention est caracté  risé en ce qu'on fait agir une amine primaire  ou secondaire sur une     phénothiazine    substituée  à l'azote par un reste     -(CH2),,        -COX,    dans  lequel X est un atome ou groupe d'atomes qui  s'élimine en se combinant avec un hydrogène  lié à l'azote de l'amine. X peut être, en parti  culier, un reste OR, R étant un alcoyle infé  rieur. X peut être aussi un halogène, en parti  culier le chlore. Dans ces deux cas, la réac  tion est effectuée de préférence en présence  d'un solvant.

      Lorsque l'on utilise une     phénothiazine     substituée à l'azote par un reste     -(CH2)n          -COOR,    la réaction peut dans certains cas  être réalisée à température ordinaire ; il est  cependant préférable d'opérer à température  élevée     (jusqu'à    1500, éventuellement dans un  autoclave. Quand on emploie une     phénothia-          zine    substituée à l'azote par un reste tel que       -(CH2)n        -COCI,    la réaction se fait de pré  férence dans un solvant à température ordi  naire ou à une température inférieure à 100 C.  



  Les produits obtenus par le procédé selon  l'invention sont des intermédiaires importants  pour la préparation de produits pharmaceu  tiques.  



  Les exemples suivants montrent comment  le procédé selon l'invention peut être mis en       aeuvre.    Les     points    de     fusion        indiqués    ont été       déterminés    au banc     Kofler.       <I>Exemple 1</I>  On chauffe à 1000 pendant 16 heures  3 g de     phénothiazinyl        -10'-acétate    d'éthyle       avec        20        cm3        d'une        solution        éthylique    à     18        %     de 

      monométhylamine.    Après refroidissement,  on essore le produit formé, lave à l'alcool et  sèche. On obtient 2,4 g de     phénothiazinyl     - 10' -     acétyl    -     méthylamine    qui, après  recristallisation dans l'alcool absolu, fond à       228o.         Le     phénothiazinyl    - 10' - acétate  d'éthyle utilisé comme matière première est  préparé à partir de     phénothiazine    et de     bromo-          acétate    d'éthyle selon     Cauquil    et     Cassadevall     Cr. 225, 528 (1947).  



  <I>Exemple 2</I>  On chauffe en tube scellé à     100o    pendant  17 heures 2 g de l'ester méthylique de l'acide       (phénothiazinyl    - 10') - 3 -     propionique          avec        15        cm3        d'une        solution        alcoolique    à     18        %     de     monométhylamine.     



  On obtient 1,7 g de     (phénothiazinyl     - 10') - 3 -     propionyl-méthylamine    qui,  après recristallisation dans l'alcool     méthylique,     fond à     96o.     



  De même, en     chauffant    en tube scellé à  150  pendant 16 heures 1 g du même ester  avec 1,5 g de     pipéridine    et 5     cm-3    de toluène,  on obtient 0,8 g de     (phénothiazinyl    - 10')  - 3 -     propionyl    - N     pipéridine    qui, après  recristallisation dans 3     cm3    d'alcool méthyli  que, fond à     120 .     



  On peut également chauffer en tube scellé  à 100  pendant 20 heures 2 g de l'ester avec  14     cm3    d'une solution alcoolique à 29 % de       monoéthylamine    ; on obtient 2,1 g de     (phéno-          thiazinyl    - 10') - 3 -     propionyl    -     éthyla-          mine    qui, après recristallisation dans l'alcool  éthylique à 500, fond à 1200.  



  L'ester méthylique de l'acide     (phénothiazi-          nyl    - 10') - 3 -     propionique    est préparé  de la manière suivante : on ajoute 20 g d'acide       (phénothiazinyl    - 10') - 3 -     propionique     préparé selon Smith, J.     Org.        Chem    ; 15, 1125  (1950) dans 100     cm2    de méthanol, contenant  36,5 g de gaz chlorhydrique.

   On laisse réagir à       50     pendant une heure, puis on distille sous  vide, traite le résidu par 40     cm3    de solution       aqueuse    à     30        %        de        carbonate        de        sodium        et        on     extrait avec 100     cm-'    d'acétate d'éthyle. On ob  tient 18 g de l'ester     méthylique    de l'acide       (phénothiazinyl    - 10') - 3 -     propionique     qui, après recristallisation dans le méthanol,  fond à 680.

      <I>Exemple 3</I>  On dissout à chaud 0,64 g d'ester méthyli  que de l'acide     (chloro    - 3' -     phénothiazinyl     - 10') -     propionique    dans 2     cm3    d'alcool  méthylique. On refroidit à 200 et on ajoute  2     cm3    d'une solution alcoolique à 18 0i0 de       monométhylamine.    On laisse réagir pendant  4 heures, puis on chasse les solvants sous vide  et on cristallise dans 4     cm3    d'alcool méthyli  que.

   On obtient ainsi la     (chloro    - 3' -     phé-          nothiazinyl    - 10') - 3 -     propionyl    -     mé-          thylamine    qui fond à 850.  



  Pour obtenir l'ester méthylique de l'acide       (chloro    - 3' -     phénothiazinyl    - 10') - 3  -     propionique,    on prépare tout d'abord le  nitrile (P. F. 178-179)à     partir    de la     chloro     - 3 -     phénothiazine    et du nitrile acrylique  par analogie avec la méthode décrite par  Smith, J.     Org.        Chem.    15, 1129 (1950). On  saponifie ce nitrile par la soude alcoolique et  on obtient l'acide     (chloro    - 3' -     phénothia-          zinyl    - 10') - 3 -     propionique    (P.

   F.     156o).     En opérant ensuite comme dans l'exemple 2,  on prépare l'ester méthylique qui, après     recris-          tallisation    dans le méthanol, fond à 740.    <I>Exemple 4</I>  Dans une suspension de 5 g d'acide     phéno-          thiazinyl-propionique        [préparé    selon Smith     -          J.        Org.        Chem.    15, 1125-1130 (1950)]     dans     20     cm3        d'oxychlorure    de phosphore, on coule,  à une température inférieure à 10 , 3,

  85 g de       pentachlorure    de phosphore dissous dans  38     cm2        d'oxychlorure    de phosphore. On  chauffe pendant une\ demi-heure à 500, puis  chasse     l'oxychlorure    de phosphore sous vide à  froid.

   Le     chlorure    d'acide brut ainsi obtenu est  repris par 75     cm3    de benzène et on coule peu  à peu, en agitant, cette solution dans une solu  tion de 3,4 g de     pipéridine    dans 25     cm3    de  benzène anhydre, en maintenant la tempéra  ture inférieure à     10,).    On lave la solution  benzénique successivement avec 50     cm3    d'eau,  40     cm3    d'acide chlorhydrique normal, 40     cm3     de solution saturée de bicarbonate de sodium,  puis 25     cm3    d'eau. On la sèche sur     sulfate    de  sodium, puis chasse le benzène sous vide.

   On      obtient 6 g de N -     [(phénothiazinyl    -     1M     - 3 -     propionyl]    -     pipéridine    qui cristal  lise par amorçage. Après     recristallisation    dans  l'acétate d'éthyle, elle fond à 128-129.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux déri vés de la phénothiazine substitués à l'azote par le groupement - (CH2)n <I>- CO</I> Z, où<I>n</I> est un nombre entier inférieur à 3 et Z représente un reste aminé secondaire ou tertiaire, carac térisé en ce que l'on fait agir une amine pri maire ou secondaire sur une phénothiazine substituée à l'azote par un reste<I>-</I> (CH2),, -COX, dans lequel<I>X</I> est un atome ou groupe d'atomes qui s'élimine en se combinant avec un hydrogène lié à l'azote de l'amine. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on emploie une phénothiazine substituée à l'azote par un reste - (CH2)" <I>-</I> COOR, <I>R</I> étant un alcoyle inférieur. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on emploie une phénothia- zine substituée à l'azote par un reste <I>-</I> (CH2)n -COHal, <I>Hal</I> étant un halogène. 3. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce que l'halogène est le chlore. 4.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant. 5. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à température élevée. 6. Procédé selon la sous-revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température inférieure à 100 C.