Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine
La présente invention a pour objet un procède de préparation de. nouveaux dérives de'la pyrrolidine et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérives de la pyrrolidine ont la formule suivante, sous forme de base libre
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur, Rt représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone et R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone.
Les composés prières du point de vue de l'activité pharmacologique et de la facilité de fabrication sont ceux dans lesquels R est de l'hydrogène ou un radical méthyle ou acétyle, Ri est un radical n-propyle et R2 est de l'hydrogène.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide.
Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte. Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, J'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium. Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles pyrrolidines qui sont pharmaceutiquement acceptables et utilisables en merde- cine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iodohydrates, sulfates, citrates, acétates, tartrates, benzoates, sul-famates, maléates, malates, gluconates, ascorbates et toluènesulfonates. Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique.
En pratique, c'est la forme racêmique qui est ordinairement utilisée, bien que, en général, l'isomère optique lévo- gyre soit plus actif que l'isomère dextrogyre ou le racé mate. B est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non dédoublées.
Les pyrrolldines de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique utile et sont capables de faire disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques alcaloidaux. Contrai- ferment à certaines subslances alcaloidales telles q, ue-, la morphine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxi comanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition d'acide sont préférés lorsqu'une plus grandesolubilitédansl'eau est désirée.
Conformément à l'invention, on prépare les pyrrolidi- nes de formuleci-dessus par cyclisation d'une halogéno- amine de formule :
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ou d'un sel d'addition d'acide de celle-ci, R1 et R2 ayant la signification donnée précédemment, R/étamt de l''hy- drogène, un radical alcoyle inférieur ou acyle et X étant un atome d'halogène, de préférence du chlore ou du brome. La cyclisation est effectuée en présence d'un agent de condensation basique, d'ordinaire en milieu aqueux ou anhydre.
Parmi les, nombreux agents de con densation basiques utilisables, on peut mentionner des bases inorganiques telles que Tes hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux a ! lcalino-terreux, les carbonates de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalino-terreux, les bicarbonates de métaux alcalins et les anidures de métaux alcalins, ainsi que des bases organiques telles que des amines tertiaires, par exemple triéthylamine et N-méthyS-pipéridine ou des alcoylates de métaux alcalins.
Lorsque I'halogénoamine de départ est sous forme de base libre, il n'est pas nécessaire d'utiliser un agent de condensation basique séparé, le groupe méthylamino de l'halogénoamine ipouvant lui-m8me servir d'agent de condensation basique. Il est donc entendu que l'expression agent de condensation basique) > englobe l'halogénoamine. Dans ce cas, la pyrrolidine for mée est présente dans le mAge réactionnel sous forme d'halogcnohydrate.
La iréaction peut être effectuée dams l'eau, dans un alcool aqueux, un alcool, le dioxane, le benzène ou le toiuene. Bien que Ia température de réaction ne soit pas critique, la réaction est de préférence conduite à chaud, de préférence entre 50 et 100"C. Lors- que la réaction est conduite en milieu aqueux et que R' est un groupe acyle, on obtient la l-méthyl-34n-hydro- oxyphényl)-3-alcoyI-5*j-pyrrolidine correspondante en raison de I'hydrolyse simultanée du groupe acyle.
Par conséquent, lorsque R'est un groupe alcanoyle et que la substance désirée est la 3-(m-aqcanoyloxy-phényl)-pyr- rolidine, on conduit la réaction dans des conditions non hydrolysantes, c'est-à-dire en milieu anhydre. Lorsque la matière de départ est un sel d'addition d'acide, on emploie un équivalent supplénentaire de l'agent de condensation basique pour rendre Se groupe amino libre pour la réaction. Les sets d'addition d'acide sont les matières de départ préférées.
Les halogénoamines de départ peuvent être prépa- rées en faisant réagir le dérivé sodé du (m-alcoxy-phÚ nyQ)-Ri-acétonitrile avec de l'oxyde d'éthylène ou de l'oxyde de 1, 2-propylène, en réduisant le (m-alcoxy-phé- myl)-Ri- (p-hydroxy-êthyl)-acétomtriIe résultant en aminoalcool correspondant au moyen d'hydrure de lithiumaluminium, en N-méthylant 1'aminoalcool par réaction avec du formiate d'éthyle et réduction de l'hydrure de lithium-aluminium, et finalement en halogénant l'alcool N-méthylaminé par réaction avec un agent halogénant tel que le chlorure de thionyle.
Au lieu d'halogéner l'aminoalcool avec un halogénure de thionyle, on peut chausser phényl)-P-Ri- (o-hydroxy-butylamine avec un excès d'acide bromhydrique à point d'ébullition constant pour obtenir le bromhydrate de la N-mÚthyl-¯-(m-hydroxy phényl)-p-Rl-m-bromobutyTamine. Si désiré, le groupe m-hydroxy de cette substance peut être acyle au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride d'acyle.
Le procédé selon l'invention est applicable aux formes racémiques et aux formes dédoublées, actives optiquement, de matières de départ. Lorsque des produits optiquement actifs sont dÚsirÚs, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de départ optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon l'invention, et en dédoublant la pyrroQidine ainsi obtenue par cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un acide optiquement actif.
Parmi les acides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide d-tartrique, l'acide dibenzoyld-tartrique, l'acide d-camphre-sulfonique, l'acide d-mendélique, l'acide di-p-toluyl-d-tartrique et les isomères 1 correspondants. La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préfé rence effectuées dans un alcool aliphatique inférieur têt que l'isopropanol ou l'éthanol absolu.
Après la sépara- tion des sels de la pyrrolidine et d'un acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut être traité séparément par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de mé- tal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un carbonate de métal alcalin, un alcoyiate de métal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la-base libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.
Exemple 1
On ajoute 60 g du chlorhydrate de chlorure de 3- (m- mÚthoxy-phÚnyl)-3-mÚthylaminomÚthyl-hexyle Ó 300 ml d'eau chaude et on alcalinise fortement le mélange avec du carbonate de potassium solide. On chauffe le mé- lange réactionnel sous agitation au bain-marié (environ 95O C) pendant 2h, on le refroidit et on l'extrait avec plusieurs portions d'éther. On réunit les extraits éthérés, on les sèche, on évapore l'éther et on distille le résidu sous vide pour obtenir la l-méthyl-3 {m-méthoxy-phé- nyl)-3-propyl-ipyrrolidine désirée, p. éb. 119-12I C/1 mn.
On peut préparer le chlorhydrate de la l-méthyl-3 (m-méthoxyHphényl)-3vpylspyrrolidine en traitant une solution éthérée de la base libre par un excès d'isopro- panol saturé de gaz chlorhydrique. On recueille le chlorhydrate de 1-mÚthyl-3(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyr rolidine qui s'est tonné et on le recristallise dans un mélange isopropanol-éther ; p. f. 133-135oC.
On peut préparer le-bromhydrate soluble dans lXeau en traitant une solution éthérée de la base fibre par un excès de gaz bromhydrique et en évaporant le solvant.
On peut préparer le citrate en mélangeant une solution de la base libre dans de l'alcool isopropylique avec une solution deun équivalent d'acide citrique dans de l'alcooI isopropylique et en chassant le solvant sous pression réduite.
En partant d'une quantité équivalente de chlorhydrate du chlorure de 1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-mÚthyl aminométhylhexyle dans la préparation ci-dessus, on obtient la l, 5-dimÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl pyrrolidine ; p. éb. 1 14-1 18 C/0, 4 mm.
Les matières de départ de la préparation ci-dessus peuvent être préparées de plusieurs façons. L'une des plus commodes est la suivante, appliquée à titre d'exemple à la préparation du chlorhydrate de chlorure de 3 (m-méthoxy-phényl)-3-méthylaminométhyl-hexyle.
On ajoute goutte à goutte, en agitant, 189 g d'a- (m- méthoxy-phényl)-valéronitrile à 39g d'amidure de sodium dans 400 ml d'éther sec et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 h tout en faisant passer un courant d'azote dans le mélange. On refroidit de mélange et on y fait passer de l'oxyde d'éthylène jusqu'à ce que le gain de poids soit de 44g. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 h, on le refroidit et on ajoute 100m, 1 d'eau. On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau, on la sèche et on distille l'éther. Par distillation du résidu sous vide, on obtient Ie 3-cyano-3-(m-méthoxy- phényl)-hexanol-l désiré.
On ajoute goutte à goutte 100g de 3-cyano-3- (m-mé thoxy-phényl)-hexanol-1 à 23 g d'hydrure de lithium-alu- minium dans 500 ml d'éther sec, on chauffe le mélange à reflux pendant 4 h, on le refroidit puis on le traite par 15 ml d'eau, 15 ml d'hydroxyde de sodium 4N et finalement par encore 45 ml d'eau. On chauife le mélange à reflux pendant 1 h, on le refroidit et on le filtre. On sèche la couche éthérée, on évapore l'éther et on distille le résidu sous vide, obtenant ainsi le 3- (m-méthoxy-phényl)- 3-aminométhyl-hexanol-1 désiré.
On dissout 78, 7 g de 3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-amino méthyl-hexanol-l dans 150, ml ; de formiate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 6h. On On évapore le mélange réactionnel sous vide, on dissout le résidu dans de l'Úther et on le lave tout d'abord avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, puis avec une solution de bicarbonate de sodium froide. On sèche la solution éthérée puis on l'ajoute, sous agitation, à 20 g d'hydrure de lithium-alu- minium dans 11 d'éther. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 minutes, puis on le traite par 20 ml d'eau, 15 mu1 d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 /o et 70ml d'eau.
On filtre le mélange, on évapore le filtrat et on distille le résidu sous vide pour obtenir le 3- (m méthoxy-phényl)-3méthylaminométhyl-hexanol-1.
On ajoute lentement 65 g de chlorure de thionyle, en agitant, à 70 g de 3- (m-méthoxy-phényl)-3-méthylamino- méthyl-hexanol-1 dans 250 ml de chloroforme froid sa- turé de gaz chlorhydrique sec. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ordinaire, puis on le chauffe à reflux pendant 3 h. On concentre le mélange réactionnel à sec sous vide, obtenant ainsi le chlorhydrate de chlorure de 3XmeméthoxyHphényl)-3-méthyl- aminométhyl-hexyle désiré.
Exemple 2
On mélange une solution de 5, 0 g de l-méthyl-3- (m- méthoxy-phényl)-3-zpropyl-pyrrolidine non, dbdoublée dans 70ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9, 0g d'acide (-) di-p-toluyl-L (+) tartrique dans 70m1 d'isopropanol chaud. Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L(+)tartrate de (-)-1-mÚthyl-3(m-mÚ thoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine ; p. f. 134 C après deux : recristallisations dans l'isopropanol ; (a) 's =-90 .
On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du NaOH aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 mal. On sèche les extraits éthérés réunis, on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la (-)-1- méthyl-3- -3tpropylipyrrolidine dési- rée ; p. éb. 120 C/1 mm ; (α)D 21,5 = - 19,8¯.
On évapore à sec les eaux-mères isopropanoliques de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend te résidu dans de l'eau et on alcalinise la solution n. avec du NaOH aqueux. On extrait la solution à l'éther, on évapore l'extrait éthéré et on dissout l'huile résiduelle dans de l'isopropanol.
On ajoute de l'acide (+)-di-p- toluyl-D (-) tartrique dans de l'isopropanoL on recueille le (+)-di-p-toluyl-D (-) ta. rtrate de'la (+)-l- < méthyl-3- (m- mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol ; p. f. 1340 C ; (a) D6 = + 89, 70. 1a transformation en base libre, comme décrit ci-dessus pour l'isom¯re lÚvogyre, donne la (+)-1mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine; p.Úb.
120"C/0, 9 mm ; (a) 2D6 = + 16, 50.