Procédé de préparation de dérives de la pyrrolidine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de lapyrrolidine et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la pyrrolidine ont da formule suivante, sous forme de base libre
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dans laquelle R3 représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou-un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone,
R2 étant de l'hydrogène lorsque Rg est un 'radical alcoyle et R3 étant de l'hydrogène lorsque R2 est vun radical alcoyle. Les composes préférés du point de vue de l'activité pharmacologique et de la facilite de fabrication sont ceux dans lesquels RI est un radical
n-propyle et R2 et R3 sont tous deux de l'hydrogène.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide.
Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte.
Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres ipar réaction avec des réactiMs alcailins tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde do sodium et le car
bonate de potassium. Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles pyrrolidines qui sont pharmaceutique
ment acceptables et utilisables en médecine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sul- fates, citrates, acétates, tartrates, benzoates, suNamates, maléates, malates, gluconates, ascorbates et toluènesulfo- nates.
Les bases Iibres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique. En pratique, c'est la fonne acémique qui est ordinairement utilisée, bien que, en général, l'isomère lévogyre soit plus actif que l'isomère dextrogyre ou le racémate. li est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non résolues.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique utile et sont capables de faire dispa- raitre les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques tlcaloidaux à oertai- nes substances alcaloidales telles que la morphine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxicomanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition d'acide sont proférés lorsqu'une plus grande solubilité dans l'eau est désirée.
Conformément à l'invention, on prépare les dérivés de la pyrrolidine de formule ci-dessus en chauffant un éther de formule :
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ou un sel d'addition de celui-ci, avec un agent acide capable de scinder les ponts d'éther. B. représente un
groupe ailcoyie, phényle, phényla ! coyle, cycloalcoyie ou
un hydrocarbure semblable ou un groupe d'hydrocar
bure substitue, et Rl, R2 et R3 ont la signification indi
quée précédemment. La nature du groupe B et des subs
tituants éventuels qu'il contient est indifférente, puisque
ce groupe est éliminé par la réaction. Parmi les subs
tances utilisables pour provoquer la réaction, on peut
citer l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique et le
chlorure d'aluminium dans le nitrobenzène.
On utilise
de préférence l'acide bromhydrique à point d'ébullition
constant en chauffant à reflux le mélange réactionnel
pendant environ 1 à 8 heures. Dans ce cas, l'acide brom
hydrique sert également de solvant pour la réaction.
Les pyrrolidines utilisées comme matière de départ
dans le présent procédé peuvent être préparées de diver
ses manières. Par exemple, pour préparer les composés
dans lesquels B de la seconde formule est un groupe
alcoyle, on peut faire réagir un aXm-alcoxy phényl)-a-
alcoyl-acétonitrile avec de l'oxyde d'éthylène, obtenant
ainsi un hydroxynitrile que l'on réduit au moyen d'hy
drure de lithium-aluminium pour former l'hydroxy-
amine correspondante. On peut transformer cet hydroxy-
amine en halogénoamine en la traitant avec du chlorure
de thionyle, puis cycliser l'halogénoamine par traitement
avec un alcali.
On obtient ainsi la 3-(m-alcoxy-phÚnyl)-3
alcoyi-pyrrolidine désirée, que l'on méthyle ensuite sur
l'azote au moyen dun agent méthylant tel qu'un mé
lange formald, 6hyde-acide formique. En remplarant
l'oxyde d'éthylène par de l'oxyde de 1, 2-propylène dans
cette suite de réactions, on obtient la 1, 5-diméthyl-3- (m
aIcoxy-phényl)-3-alcoyl-pyrralidine correspondante.
Une
autre méthode de préparation de ces matières de départ
consiste à traiter un a- (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-acto-
nitrile avec du 1, 2-dichloro-éthylène et à effectuer une
cyclisation réductive du chloronitrile formé, au moyen
d'hydrure de lithium-ailuminium, obtenant ainsi la 3-(m
alcoxy-phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine, que l'on méthyle en
suite sur l'azote.
Une autre méthode consiste à traiter
un acide a- (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-succinique par de
la benzylamine, spuis'à rdduire le succinimide ainsi formé
au moyen d'hydrure de lithium-aluminium. On obtient
ainsi la Nbenzyl-pyrroilidine correspondante qui, par
hydrogénolyse catalytique du groupe benzyle et N-mé
thylation, fournit la l-méthyI-34m-aIcoxy-phényl)-3-al- coylepyrrolidine.
Le procédé selon l'invention est applicable aux ma
tières de départ racémiques ou dédoublées, optiquement
actives. Lorsque des produits optiquement actifs sont
désirés, Ns. peuvent être obtenus soit en partant de ma
tières optiquement inactives dans le procédé selon l'in-
vention, et en dédoublant la pyrrolidine ainsi obtenue par
cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un
acide optiquement actif. Parmi les acides optiquement
actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide d-tartri-
que, l'acide dibenzoyl-d-tartrique. l'acide d-camphre swUonique, l'acide d-mendélique, l'acide di-p-toluylid-
tartrique et tes isomères 1 correspondants.
La formation
du sel et de la cristallisation fractionnée des isomères
optiques sont de préférence effectuées dans un alcool ali
phatique inférieur tel que l'isopropanol ou l'éthanol ab
solu. Après la séparation des sels de la pyridine et d'un
acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut
être traité séparément par un agent alcalin, par exempte
un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal . alcalino-terreux, un carbonate de métal alcalin, un alcoy-
late de métal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de
métal alcalin ou une amine tertiaire, pour former la base
libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.
Exemple @:
On chauffe à reflux 21, 4 g de 1-méthyl-34m-mé-
thoxy-phényl)-3 propylzpyrrolidine dans 90 ml d'acide
bromhydrique à point d'ébullition constant pendant
90 mn et on concentre le mélange réactionnel sous vide.
On dissout le résidu dans 100 ml d'eau, on alcalinise la
solution avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait à
fond à l'Úther. On réunit les extraits éthérés, on les sèche
sur du suinte de sodium, on les filtre et on évapore
l'éther pour obtenir la l-méthyl-3-(m-hydroxy-phényl)-3-
propyl-pyrrolidine comme résidu huileux. On peut puri
fier ce composé, par distillation sous vide, ou on peut le
transformer en chlorhydrate par traitement d'une solu
tion éthérée dudit composé par un excès de gaz chlor
hydrique. On recueille le chlorhydrate insoluble et on
le recristallise dans un mélange isopropanol-éther, p. f.
145-146 C.
Exemple 2 :
On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de
9, 6g de 1, 2-diméthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl
pyrrolidine dans 30ml d'acide bromhydrique à point
d'ébullition constant et on concentre la solution à sec
sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on alcali
nise la solution aqueuse avec du carbonate de potassium
aqueux et on extrait le mélange avec cinq portions de
25 ml de chloroforme. On évapore le chloroforme sous
pression réduite et on distille le résidu sous vide, obte
nant ainsi la 1, 2-diméthyl-3- (m-hydroxy-phÚnyl)-3-pro
pyl-pyrrolidine désirée.
Exemple 3 :
On chauffe à reflux pendant 2 h une solution de
9, 6g de 1, 5-diméthyl-3-(m-méthoxy-iphényl)-3Wpropyl-
pyrrolidine dans 30 ml d'acide bromhydrique à point
d'ébullition constant, et on concentre la solution à sec
sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on alcali -nise la solution aqueuse avec du carbonate de potassium
aqueux et on extrait le mélange avec cinq portions de
25 ml de chloroforme. Par évaporation du chloroforme et
distillation du résidu sous vide, on obtient la 1, 5-dimé
thyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine désirée ;
p. Úb. 147-150 C/0, 7 mm.
Exemple 4 :
On ajoute 11 g de (-)-1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚ
nyl)-3-propyl-pyrrolidine à 50 ml d'acide bromhydrique
à point d'ébullition constant et on chauffe le mélange à
reflux pendant 1 1/2 heure. On distille la majeure partie
de l'acide bromhydrique sous vide et on dissout le résidu
dans environ 60 ml d'eau. On alcalinise la solution avec
du bicarbonate de sodium, on l'extrait avec plusieurs
portions d'éther, on réunit les extraits éthérés et on les
sèche sur du sulfate de sodium. On distille l'éther et on
distille le résidu sous vide, obtenant ainsi la (-)-l-mé- thyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine.
On dissout 8 g de (-)-l-méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-
3-propyl-pyrrolidine dans de l'éther anhydre et on traite
la solution par un excès d'acide chlorhydrique anhydre
isopropanolique. On recueille le chlorhydrate de (-)-1-
méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine qui
s'est séparé et le recrist31ise dans un mélange ilsoprqpa-
nol-éther ; p. f. 145-147 C, (a) 2D =11, 30 (c = 0, 85 dans
l'éthanol).
En partant de (+)-l-méthyl-phényl-3- (m-méthoxy-
phényl)-3-propyl-pyrrolidine dans la préparation ci-des sus, on obtient la (+)-l-méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3- propyl-pyrrolidine et son chlorhydrate. Ce dernier fond à 142-145 C (a) = + 14, 8 (c = 0, 9 dans l'éthanol).
Les matières de départ optiquement actives utilisées dans l'exemple ci-dessus peuvent être. préparées comme suit :
On mélange une solution de 5, 0 g de 1-mÚthyl-3-(m méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine non dédoublée dans 70ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9, 0g d'acide (-)-di-p-toluyl-L-(+) tartrique dans 70ml d'isopropanol chaud.
Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L- (+)-tartrate de (-)-l-méthyl-3- (m- méthoxy-phényl)-3-propylpyrrolidine, p. f. 1340 C, après deux recristallisations dans l'isopropanol ; (a) 2DX5 = ¯90o. On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du NaOH aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 mL On sèche les extraits éthérés réunis, on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la (-)-1-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine désirée ; p. Úb. 120¯ C/1 mm; (α)21,5 = -19,8¯.
On évapore à sec les eaux-mères isopropanoliques de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de l'eau et on alcalinise la solution avec du NaOH aqueux. On extrait la solution à l'éther, on évapore l'extrait éthéré et on dissout l'huile résiduelle dans de l'isopropanol. On ajoute de l'acide (+)-di-p toluyl-D- (-) tartrique dans de l'isopropanol, on recueille le (+)-di-p-toluyl-D- (-)-tartrate de la (+)-1-mÚthyl-3-D (m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol ; p. f. 134 C ; (a) 26 = + 89.7¯.
La transformation en base libre, comme décrit ci-dessus pour l'isomère lévogyre, donne la (+)-1- mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine ; p. éb.
1200 C/0, 9 mm ; (α)26 = + 16,5¯.