CH643243A5

CH643243A5 - Cis- et trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines et leurs derives, utiles notamment en medecine veterinaire comme antidepresseurs.

Info

Publication number: CH643243A5
Application number: CH10280A
Authority: CH
Inventors: David Allan Walsh; William John Jun Welstead
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1979-01-09
Filing date: 1980-01-08
Publication date: 1984-05-30
Also published as: IT1127967B; SE435927B; SE8000085L; GB2040933B; DE3000625C2; FR2446279A1; CA1133495A; JPS5598160A; IT8067020A0; DE3000625A1; MX6634E; FR2446279B1; GB2040933A; JPS648621B2

Description

La présente invention concerne certains nouveaux isomères cis et trans de 3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines et leurs dérivés, qui sont utiles dans le traitement de la dépression, de l'hypertension et des arythmies cardiaques chez les animaux, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Les composés de l'invention n'étaient pas disponibles avant l'invention. La demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne (première publication) DT-OS N° 2738477 a décrit certaines trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines et -pipéridines qui correspondent à l'invention, mais cette description est postérieure à l'invention. Aucun des composés décrits dans cette référence ne sont des isomères cis. Certains des composés de l'invention diffèrent également par un substituant alkyle, phénylalkyle ou cycloalkyle sur l'azote de la Pyrrolidine.

L'invention concerne de nouveaux isomères cis et trans de 3-aryl-oxy-4-hydroxypyrrolidines et leurs dérivés qui ont une activité phar-macologique importante. Les composés de l'invention sont représentés par la formule de structure suivante:

—O-Ar

L'activité antidépressive des composés de formule la est illustrée par 15 les doses efficaces déterminées par l'essai antitétrabénazine ci-dessus. On obtient les résultats suivants:

Composé

Effet antitétrabénazine

(souris), Deso (mg/kg)

Exemple 3

3,7

Exemple 46

3,5

Exemple 49

4,8

Exemple 48

2,8

30

RjO-

(I)

R„

(isomères cis et trans)

dans laquelle:

Rj représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, benzyloxycarbonyle, ou N-(alkyl inférieur)carbamoyle;

R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, phénylalkyle, benzyloxycarbonyle, carbamoyle, N-(alkyl infé-rieur)carbamoyle, N,N-di(alkyl inférieur)carbamoyle ou parafluoro-benzoylalkyle inférieur;

Ar représente un groupe phényle ou phényle substitué, 1-naph-tyle, 2-naphtyle, 4-indanyle ou 5-indanyle,

et leurs sels d'addition d'acides et sels d'ammonium quaternaires acceptables en pharmacie. Les composés ont la configuration cis ou trans.

Les composés de l'invention ont une activité antidépressive, hy-potensive et cardio-vasculaire chez les animaux.

On a montré l'existence de l'activité antidépressive d'après le mode opératoire donné par Englehardt, E.L. et collaborateurs dans «J. Med. Chem.», 11 (2), p. 325 (1968), en administrant les nouveaux composés de l'invention par voie intrapéritonéale à des souris et en déterminant l'efficacité des composés pour bloquer les effets dépresseurs induits chez la souris par l'administration intraveineuse de 2-oxo-3-isobutyl-9,10, diméthoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-l lbh-benzo[a]quinolizine (tétrabénazine).

Les composés de l'invention pour lesquels on a observé une activité antidépressive accentuée répondent à la formule: HO—, O-Ar

L'action de certains composés de l'invention s'oppose à l'arythmie cardiaque, comme le montre le mode opératoire suivant. On opère sous anesthésie au barbiturique en utilisant des chiens bâtards adultes des deux sexes pesant 8 à 14 kg. On utilise un appareil enregistreur Grass Model 7 polygraphe pour enregistrer la pression sanguine dans l'artère fémorale (Statham P23AC Transducer) et l'élec-trocardiogramme (Grass 7P4 Preamplifier). On administre par voie intraveineuse de l'ouabaïne à une dose initiale de 40 y/kg et une 35 seconde dose de 20 y/kg, au bout de 30 min après la première dose, et en doses ultérieures de 10 y/kg répétées à un intervalle de 15 min selon le besoin pour produire des arythmies cardiaques qui persistent pendant au moins 15 min. Lorsque les arythmies sont établies, on administre les composés d'essai par perfusion (au moyen d'une 40 pompe à perfusion Harvard Model 942 Infusion Pump) dans une veine fémorale à un débit de 1 mg/kg/min. On ajuste les concentrations des composés selon le poids du chien pour permettre un volume de perfusion de 1 ml/min.

Les composés qui sont considérés comme efficaces comme agents 45 antiarythmiques provoquent une inversion du rythme sinusoïdal qui est conservée pendant au moins 60 min.

Les composés de l'invention pour lesquels on a observé une activité antiarythmique prononcée répondent à la formule:

55

Okv

(le)

I

Ro

(la)

dans laquelle R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et Ar représente un groupe 1- ou 2-naphtyle ou 4- ou 5-indényle. 60 Le composé de l'exemple 55 représente un composé préféré présentant une activité antiarythmique exceptionnelle à une dose efficace minimale de 10,7 mg/kg dans le mode opératoire précédent.

L'invention a donc pour objet des cis- et trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines et leurs dérivés ayant une activité antidépres-65 sive élevée, et leurs procédés de fabrication.

L'invention a également pour objet des cis- et trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines et leurs dérivés qui possèdent des activités antiarythmique et hypotensive chez les animaux.

643 243

4

L'invention a également pour objet une composition médicamenteuse comprenant les cis- et trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines comme antidépresseurs, hypotenseurs et antiarythmiques utilisable dans le traitement des animaux, en particulier les mammifères, ayant besoin de traitement. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre.

L'invention concerne des nouveaux isomères cis et trans de 3- * aryloxy-4-hydroxypyrrolidines et leurs dérivés représentés par la formule I ci-dessus, à titre de produits nouveaux, et leur utilisation chez les animaux pour leur effet pharmacologique comme indiqué précédemment et ci-après.

Dans la présente description, le terme alkyle inférieur s'entend pour désigner les radicaux à chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C8 inclus, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertiobutyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, octyle, etc.

Le terme phényle substitué s'entend pour désigner un groupe

Cl,

ho-

HCl h2o

R

phényle substitué en 1 à 3 positions par au moins un radical choisi parmi les halogènes et les groupes alcoxy inférieur, — NHC(0)CH3, CF3, — C(0)CH3, — CH2CH=CH2, alkyle, hydroxy, benzoxy et -C(0)NH2.

Le terme cycloalkyle s'entend pour désigner des radicaux cy-cloalkyle en C3-C9, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle, etc.

Des exemples de radicaux phénylalkyle sont les radicaux benzyle, a-méthylbenzyle, phényléthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, etc.

Les produits de départ utilisés dans la préparation des nouveaux isomères trans et formule I sont des l-phénylalkyl-3,4-époxypyrroli-dines telles que la l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine; des l-alkyl-3,4-époxypyrrolidines telles que la l-éthyl-3,4-époxypyrrolidine; et des l-cycloalkyl-3,4-époxypyrrolidines telles que la l-cyclohexyl-3,4-époxypyrrolidine.

La préparation de ces époxypyrrolidines 1-substituées est représentée par l'équation suivante:

(IV)

I

R (III)

Cl

0

base en solution aqueuse ou alcoolique

R

(II)

dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, phénylalkyle ou cycloalkyle. Généralement, l'étape de chloruration est réalisée en 2-6 h 30 et il n'est pas nécessaire d'isoler l'intermédiaire III. Les époxypyrrolidines brutes sont obtenues par extraction au solvant et transformées en sels cristallisés tels que des Oxalates. Les bases libres pures des époxypyrrolidines peuvent être obtenues à partir de l'oxalate par distribution entre une solution aqueuse à 5% de carbonate de 35

sodium et le chlorure de méthylène, et ensuite séchage sur sulfate de sodium anhydre et évaporation du chlorure de méthylène. Les Pyrrolidines utilisées dans ces préparations de départ sont préparées selon le mode opératoire du brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3691198, et le mode opératoire pour la préparation de la 1-cyclo- 40 hexyl-A3-pyrroline est donné dans la préparation 1 ci-après.

La préparation des époxypyrrolidines utilisées pour préparer les isomères trans de formule I est indiquée dans les préparations 2 à 4.

Le produit de départ utilisé dans la préparation des isomères cis des composés I est le cisbenzyl-3,4-pyrrolidinediol indiqué dans la 45 préparation 5. Les cis-3,4-pyrrolidinediols ont été préparés la première fois par A. J. Hill et collaborateurs, «J. Amer. Chem. Soc.», 76, p. 3548 (1954).

Préparation 1 :

50

l-Cyclohexyl-A3-pyrroline

On chauffe une solution de 5,19 kg (52,3 mol) de cyclohexyl-amine dans 4,0 1 de benzène jusqu'à un doux reflux (92° C), puis on arrête le chauffage. On ajoute goutte à goutte à la solution 1635 g (13,1 mol) de 1,4-dichlorobutène à une vitesse suffisante pour main- 55 tenir un doux reflux, la durée nécessaire étant de 3 h. On continue à chauffer et on porte au reflux pendant 18 h. On refroidit le mélange à environ 50° C et on filtre pour séparer le chlorhydrate. On fait barboter du dioxyde de carbone dans le filtrat pour précipiter l'excès de carbonate d'amine que l'on sépare par filtration. On élimine le 60 solvant du filtrat par distillation sous pression réduite et on obtient 1506 g (rendement 76%) d'un résidu fluide rougeâtre légèrement contaminé par le benzène.

Préparation 2: ^

Oxalate de l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine

On traite un mélange de 31,8 g (0,20 mol) de N-benzyl-A3-pyrroline, 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et 300 ml d'eau par un courant de chlore gazeux pendant 2 h. On filtre la solution et on alcalinise le filtrat par l'hydroxyde de sodium à 20%. On extrait la solution basique par 3 portions de 150 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits chlorométhyléniques et on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 48,5 g de chlorhydrine brute sous la forme d'une huile foncée. On agite cette huile avec 200 ml d'hydroxyde de sodium à 20% pendant 'A h, on ajoute 700 ml d'eau et on extrait la base par 4 portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits chlorométhyléniques, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 34,9 g (rendement 99%) d'époxyde brut sous la forme d'une huile foncée. On prépare l'oxalate avec un rendement de 81%.

La recristallisation dans l'éthanol à 95% donne le sel sous forme d'aiguilles blanc sale. F 148-149° C/décomposition.

Analyse élémentaire pour C13Hi5N05:

Calculé: C 58,86 H 5,70 N5,28%

Trouvé: C 58,55 H 5,68 N 5,25%

Préparation 3:

Oxalate de l-éthyl-3,4-époxypyrrolidine

On traite un mélange de 61 g (0,63 mol) de I-éthylpyrroline, 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré et 600 ml d'eau par le chlore gazeux pendant 2lA h. On filtre le mélange sur du coton et on lave le filtrat par 2 portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On alcalinise la couche aqueuse par l'hydroxyde de sodium à 20%, on chauffe au bain de vapeur pendant Vi h et on extrait par 3 portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre et on distille le résidu sous vide pour obtenir 39,4 g (rendement 56%) de l'époxyde sous la forme d'une huile limpide (E 75-90° C/28 mmHg). On transforme en Oxalate et on recristallise le sel dans l'éthanol absolu pour obtenir des aiguilles blanches. F 142-144° C/décomposition.

Analyse élémentaire pour C8H13N05:

Calculé: C 47,29 H 6,45 N6,89%

Trouvé: C 47,12 H 6,42 N6,82%

5

643 243

Préparation 4:

Oxalate de l-cyclohexyl-3,4-époxypyrrolidine

On traite une solution de 151,3 g (1,0 mol) de N-cyclohexyl-A3-pyrroline, 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1,8 1 d'eau par un courant de chlore gazeux jusqu'à ce que l'absorption cesse (environ 6 h). On lave la solution par le chlorure de méthylène et on laisse reposer la solution acide pendant une nuit. On alcalinise ensuite la solution par l'hydroxyde de sodium à 50% et on extrait par le chlorure de méthylène. On réunit les extraits que l'on concentre pour obtenir 185 g de chlorhydrine comme résidu. On verse lentement le résidu dans une solution éthanolique contenant 20% d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange pendant 'A h et ensuite on ajoute 3,5 1 d'eau. On extrait le mélange par le chlorure de méthylène et on sèche les extraits combinés sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 154 g (rendement 92%) de l'amine-époxyde. L'analyse par RMN indique que ce résidu consiste en 86% d'époxyde et 14% de 3,4-dichloro-N-cyclohexylpyrrolidine. On distille le résidu sous vide pour obtenir l'époxyde sous la forme d'un liquide limpide comme de l'eau (E 71° C/0,6 mmHg). On transforme en Oxalate 1 portion du liquide pour obtenir un solide blanc. F 155-156° C/décomposition, par recristallisation dans l'éthanol.

Analyse élémentaire pour C12H19N05:

Calculé: C 56,02 H 7,44 N 5,44%

Trouvé: C 56,05 H 7,50 N 5,34%

HO-

+ ArF

NaH

DMF

OAr

CH2C6H5

I isomeres eis ch„

c6h5

dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus.

Dans la préparation des composés ayant divers autres substituants selon la formule I, on peut utiliser les procédés suivants pour préparer les isomères soit cis, soit trans.

15 ï) R2 = H, Rj = H ou alkyle

R 3.0— ,— OAr Rj.0—, r—OAr

J

2 )R2--25 RlO-

ca alkyle

N-

I

CHa I

h5

Ha

Pd/C

N-

I

H

Préparation 5:

Monochlorhydrate de l-benzyl-3,4-pyrrolidinediol, isomère cis

On chauffe au reflux pendant 18 h un mélange de 80 g (0,32 mol) 30 de méso-l,4-dibromo-2,3-dihydroxybutane, 34 g (0,32 mol) de benz-ylamine, 3 g d'iodure de potassium et 140 g (1,0 mol) de carbonate de potassium dans 250 ml d'éthanol à 95%, puis on refroidit et on filtre. On concentre le filtrat et on lave le résidu par plusieurs portions d'acétate d'éthyle bouillant. On réunit les extraits, on lave avec 35 une faible quantité d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 30 g de résidu, représentant un rendement de 48% en l-benzyl-3,4-pyrrolidinediol, isomère cis. On transforme 1 portion du produit en chlorhydrate par le chlorure d'hydrogène dans l'alcool isopropylique et on recristallise dans l'alcool isopro- 40 pylique sous forme de granules blanc sale, F 115,0-116,5° C.

Analyse élémentaire pour C11H16C1N02 :

Calculé: C 57,52 H 7,02 N6,10%

Trouvé: C 57,16 H 6,91 N6,01%

La synthèse des isomèes trans de formule I qui font partie de l'invention et qui servent également comme réactifs pour la préparation d'autres composés de l'invention commence par la réaction de composés aryloxy avec des 3,4-époxypyrrolidines 1-substituées convenables comme l'indique l'équation suivante:

Isomères trans

O,

-OAr x N -1

CHa csh5

ch3i

RiO-

. OAr

CîC ^CH2CrH

I

6^5

1) Ag20 \

2) Ha, Pd/c *

RxO.

OAr

3) Rj = alkyle

HO.

-N'

I

ch3

-OAr

OCH3

•N ^

I

cha c6h5

NaH

.OAr

CH3I

+ Ar OH

a

HO_

OAr

I

ch3 1

cah

R„

ï

(4) ra = (cha)a -

O 11 C

isomères trans

Ria dans laquelle R2 est un groupe phénylalkyle, alkyle ou cycloalkyle, et Ar est tel que défini ci-dessus.

La synthèse des isomères cis qui font partie de l'invention et qui servent de réactifs pour la préparation d'autres composés de l'invention commence par la réaction du l-benzyl-3,4-pyrrolidinediol, isomère cis, avec des composés de formule Ar—F selon l'équation suivante:

-O-Ar + ( CH3 ) 2 N-CH2 -CHa -C

V-

U

-O-Ar r ?

CHaCHs-C

643 243 6

(5) R=U ou COOCH_C,Hcj R_ = COOOUC.H-1 26 5 2 265

HO _

N •

I

CHs I

c6h5

OAr HO Ch lo ro f o rmia t e de benzyle ^

.OAr

CsHsCHaO-CO

^N-I

O = C-0-CHaC6H5 +

OAr

O n

L

O = C-0-CHSC6H5

(6) Ar = phényle halogénosubstitué ; Ri = R2 ° H

O

C6H5CH20-C-0-

c

(halo) i_2

O = C-0CHaC6Hs \HBr

\l

HO.

u

(halo)

O

I

H

1-2

(7) Ra = -C-NH2

HO-

O — Ar

+ Nitrourée

HO

.OAr

H

I

C = O

I

NH2

(8) Rs = -Ç-N(CH3)2 Ö

HO.

O

•N' I

H

■ OAr chlorure de

+ diméthyl-carbamyle

O H II I

(9) Ra = -C-N-alkyle

HO.

O

.OAr

N •

I

C = 0

1 /

N- CH3 a

HO-

■OAr

-N' I

H

isocyanate à froid

+ d'alkyle

HO.

0°C

.OAr

-N-I

C = O I

NH I

CH3

(lo) ri = CH3NHC-; ra = -c-n(ch3)2

HO

■ OAr

■N ^

I

C = 0

n(ch3)ì

isocyanate * de méthyle

0 II

CH3NHC-O

température *

ambiante

(11) Ri = H; Ar = CbH5j à partir de Ar = CeH-i-halo

643 243

.OAr n<

I

c= 0

n(ch3)2

HO

I

CHs

I

c6h5

Ci

Pd/Ç,, Hs

HO

.0.

• n-

I

H

Pour obtenir la base libre d'un composé préparé sous forme de sel, on distribue le sel entre le chlorure de méthylène et l'hydroxyde de sodium à 5%. On sèche la couche chlorométhylénique sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir la base comme résidu.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Comme on le verra facilement à la lecture des exemples et d'après ce qui précède, plusieurs des composés de formule I peuvent également être considérés comme intermédiaires dans la synthèse d'autres composés de formule I.

Exemple 1:

Trans-4-phênoxy-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On chauffe à 120° C sous atmosphère d'azote pendant 20 h un mélange de 12,3 g de l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine, 13,2 g de phénol et 3 gouttes d'eau. On refroidit le mélange et on le dissout dans 100 ml d'éther éthylique. On extrait la solution éthérée par 2 x 50 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et ensuite on lave par l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant et on obtient 14,3 g de résidu. Après deux cristallisations dans le cy-clohexane, on obtient le produit analytiquement pur. F. 101-104° C. Rendement 24% de la théorie.

Analyse pour C17HlgN02:

Calculé: C 75,81 H 7,11 N 5,20%

Trouvé: C 75,71 H 7,10 N5,38%

Exemple 2:

Iodure de trans-3-hydroxy-l-méthyl-4-phénoxy-l-benzylpyrrolidinium

On ajoute goutte à goutte une solution de 8,0 g (56 mmol) d'iodure de méthyle dans 30 ml d'éther éthylique anhydre à une solution agitée de 7,0 g (26 mmol) de trans-4-phénoxy-l-benzyl-3-pyrrolidinol dans 70 ml d'éther éthylique anhydre. On agite le mélange pendant 2 d et on concentre ensuite sous pression réduite. On obtient 10,7 g d'un résidu cristallin que l'on lave au tétrahydro-furanne et on sèche et on obtient 10,4 g (rendement 97%) d'une poudre blanche. F. 122-127° C.

Analyse pour C, 8H22IN02 :

Calculé: C 52,57 H 5,39 N3,41%

Trouvé: C 52,78 H 5,45 N 3,55%

Exemple 3:

Trans-l-mëthyl-4-phénoxy-3-pyrrolidinol

On agite à température ambiante pendant /% h une solution de 9,3 g (22,6 mmol) d'iodure de trans-3-hydroxy-l-méthyl-4-phénoxy-1-benzylpyrrolidinium dans 200 ml d'éthanol absolu et 100 ml d'éthanol à 85% avec 2,6 g (11,3 mmol) d'oxyde d'argent. Après avoir ajouté encore 0,2 g d'oxyde d'argent, on chauffe le mélange à 45° C et on agite encore 15 min. On sépare le mélange par filtration sur célite et on concentre le filtrat jusqu'à 200 ml. On traite cette solution par environ 0,5 g de charbon palladié à 10% comme catalyseur et on agite dans l'hydrogène dans un appareil de réduction de ■Parr pendant 3 h. On filtre la suspension sur célite et on concentre le filtrat pour obtenir 4,3 g d'un solide cristallisé. Après recristallisation dans le cyclohexane, on obtient 3,66 g (rendement 84%) de cristaux blanc sale. F. 89,0-90,0° C.

Analyse pour Ci,H15N02:

Calculé: C 68,37 H 7,82 N7,25%

Trouvé: C68,ll H 7,83 N 7,22%

Exemple 4:

Oxalate de trans-3-mêthoxy-4-phénoxy-l-benzylpyrrolidine

On mélange 8,1 g (0,03 mol) de trans-4-phénoxy-l-benzyl-3-pyrrolidinol avec 0,72 g (0,03 mol) d'hydrure de sodium (1,3 g de suspension à 55% dans l'huile, lavé par 3 x 10 ml d'éther éthylique) dans 50 ml de diméthylformamide et on agite jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. On ajoute 4,3 g (0,03 mol) d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 18 h. On traite le mélange de 55 réaction en le versant dans 400 ml d'eau et en extrayant par 3 x 100 ml d'éther éthylique. On évapore l'éther éthylique qui laisse 7,9 g de résidu. L'addition d'éther de pétrole provoque la précipitation du produit de départ, que l'on sépare par filtration. Après évapora-tion de la liqueur mère, on Chromatographie le résidu sur gel de 60 silice en éluant le produit par l'acétone à 10% dans le benzène. On obtient 5,0 g (rendement 59%) du produit brut, d'après le spectre de RMN. On transforme une faible quantité du produit en Oxalate dans l'alcool isopropylique et on recristallise dans i-PrOH. F. 122-125° C.

65

Analyse pour C20H23NO6:

Calculé: C 64,33 H 6,21 Trouvé: C 63,93 H 6,21

35

40

N 3,75% N 3,69%

643 243

8

Exemple S.Fumarate de trans-3-mêthoxy-4-phénoxypyrrolidine

On traite une solution de 4,2 g (0,015 mol) de 3-méthoxy-4-phénoxy-l-benzylpyrrolidine dans 70 ml d'éthanol avec environ 0,2 g de charbon palladié comme catalyseur et on agite sous atmosphère d'hydrogène à 60° C dans l'appareil de Parr pendant 3 h.

Après refroidissement, on filtre le mélange et on évapore le solvant. On obtient 2,9 g (rendement 100%) de produit brut (bonne pureté, d'après le spectre de RMN) que l'on convertit en fumarate dans l'alcool isopropylique. On obtient un précipité jaune pâle. F. 134-136° C.

Analyse pour C15H19N06:

Calculé: C 58,25 H 6,19 N4,53%

Trouvé: C 58,15 H 6,27 N4,46%

Exemple 6:

Fumarate de trans-4-phénoxy-3-pyrrolidinol

On traite une solution de 14,8 g de l-benzyl-4-phénoxy-3-pyrrol-idinol dans 200 ml d'éthanol avec environ 3 g de charbon palladié à 10% comme catalyseur et on agite en atmosphère d'hydrogène à 60° C dans l'appareil de Parr pendant 5 h. On refroidit la suspension, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On transforme le résidu en fumarate en utilisant de l'alcool isopropylique. On obtient 14,1 g (rendement 87%) du produit. F. 158-162° C.

Analyse pour C14H17N06:

Calculé: C 56,95 H 5,80 N4,74%

Trouvé: C 56,91 H 5,97 N4,78%

Exemple 7:

Trans-p-fluoro-y-(3-hydroxy-4-phènoxy-l-pyrrolidinyl)propiophénone

On chauffe en agitant à 70° C pendant 6 h un mélange de 3,6 g (0,02 mol) de 4-phénoxy-3-pyrrolidinol, 5 g (0,0215 mol) de chlorhydrate de P-diméthylamino-p-fluoropropiophénone, 10 g de carbonate de potassium et 50 ml de diméthylformamide, en faisant barboter de l'azote dans le mélange de réaction. On verse le mélange dans l'eau et on extrait deux fois par le benzène. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir comme résidu 6,1 g d'une huile. On Chromatographie l'huile sur 130 g de gel de silice. On élue le composé désiré par l'acétone à 20% dans le benzène et on obtient 2,6 g (rendement 39%) d'une huile qui cristallise progressivement au repos. On recristallise ce solide dans un mélange éther de pétrole/éther éthylique pour obtenir un solide blanc. F. 77-80° C.

Analyse pour C19H2oFN03 :

Calculé: C 69,28 H 6,12 N4,25%

Trouvé: C 69,43 H 6,23 N4,18%

Exemple 8:

Trans-4- ( 4-chlorophënoxy )-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On chauffe à 120° C sous atmosphère d'azote, pendant 20 h, un mélange de 12,3 g de l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine, 18,0 g de p-chlorophénol et 3 gouttes d'eau. On refroidit le mélange et on dissout dans 100 ml d'éther éthylique. On extrait la solution éthérée par 2 x 50 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et ensuite on lave à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant et on obtient 14,3 g d'un résidu. Après deux cristallisations dans le cyclohexane, on obtient 4,7 g (rendement 29%) du produit analytiquement pur. F. 101-104° C.

Analyse pour C17H18C1N02:

Calculé: C 67,21 H 5,97 N4,61%

Trouvé: C 67,35 H 6,10 N4,69%

Exemple 9:

Trans-3-(4-chlorophênoxy-4-{benzyl[ carbonylbis( oxy)]}-l-pyrrolid-inecarboxylate de benzyle

On ajoute goutte à goutte une solution de 14,0 g (0,046 mol) de trans-4-(4-chlorophénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol et 5 g (0,05 mol) de triéthylamine dans 200 ml de benzène à une solution froide (15° C) de 30,0 g (0,175 mol) de chloroformiate de benzyle dans 100 ml de benzène. On laisse réchauffer le mélange à la température ambiante et on agite pendant une nuit. On sépare le précipité par filtration et on le jette; on concentre le filtrat et on chauffe le résidu sous vide poussé pour éliminer l'excès de réactifs et de sous-produits. On Chromatographie la gomme résultante sur gel de silice en éluant le produit désiré avec l'acétone à 20% dans le benzène. On obtient, après évaporation, 5 g de produit.

Exemple 10:

Bromhydrate trans-4-(4-chlorophénoxy)-3-pyrrolidinol

On chauffe à 115° C, pendant 16 h, une solution de 5 g d'isomère 20 trans de 3-(4-chlorophénoxy)-4-{benzyl[carbonylbis(oxy)]}-l-pyrrol-idinecarboxylate de benzyle dans 30 ml d'éthanol et 50 ml de bromure d'hydrogène à 48%, et ensuite on refroidit et on dilue par 100 ml d'eau. On extrait la solution par 2 x 50 ml de chlorure de méthylène et on évapore la couche aqueuse à siccité. Il reste une 25 poudre consistant en le produit désiré (rendement 82%). F. 190-192° C.

Analyse pour C10H13NO2BrCl:

Calculé: C 40,77 H 4,45 N4,76%

30 Trouvé: C 41,01 H 4,46 N4,85%

Exemple 11:

Trans-3- (4-chlorophénoxy ) -4-hydroxy-l-pyrrolidinecarboxamide

On chauffe à 50° C, pendant 20 h, une solution de 4,4 g de 4-(4-35 chlorophénoxy)-3-pyrrolidinol et 2,8 g de nitro-urée dans 100 ml d'éthanol à 90%. On élimine un peu du solvant sous vide et on dilue la suspension résultante par 50 ml d'eau. On filtre le précipité et on le triture par l'acétone, on filtre et on sèche. On obtient 1,8 g de produit. F. 223-225° C.

40

Analyse pour CnH13N203Cl:

Calculé: C 51,47 H 5,11 N 10,91%

Trouvé: C 51,18 H 5,02 N 10,88%

45 Exemple 12:

Trans-3- (4-chlorophënoxy )-4-hydroxy-N,N-dimëthyl-l-pyrrolidine-carboxamide

On agite pendant 60 h une solution de 3,5 g de 4-(4-chlorophén-50 oxy)-3-pyrrolidinol, 1,8 g de chlorure de diméthylcarbamyle et 1,7 g de triéthylamine dans 300 ml de chlorure de méthylène. On élimine le solvant sous vide, on ajoute 300 ml de benzène et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h, puis on filtre. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans un mélange de cyclohexane/benz-55 ène et on le traite par le charbon de bois. On cristallise ensuite le produit, on le recueille par filtration et on le recristallise dans un mélange cyclohexane/benzène. F. 137-142° C.

Analyse pour C13H17N203C1:

Calculé: C 54,84 H 6,02 N 9,84%

60

Trouvé: C 54,64 H 6,01 N9,77%

Exemple 13:

Trans-3-(4-chlorophénoxy)-4-hydroxy-N-mèthyl-l-pyrrolidinecarb-65 oxamide hémihydraté

On refroidit à 0° C une solution de 0,9 g de 4-(4-chlorophénoxy)-3-pyrrolidinol dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte 0,24 g d'isocyanate de méthyle dans 5 ml de chlorure

de méthylène en 10 min. On arrête le refroidissement et on continue à agiter pendant 1 h. On élimine ensuite le solvant et on cristallise le résidu dans le mélange diméthylsulfoxyde/eau. F. 95,0-98,5° C.

Analyse pour C12H1SN203C1:

Calculé: C 51,53 H 5,77 N 10,02%

Trouvé: C 51,64 H 5,79 N 10,09%

Exemple 14:

Trans-3-{[ (méthy lamino ) carbonyl]oxy}-4- f 4-chlorophénoxy ) -N,N-dimèthyl-l-pyrrolidinecarboxamide

On laisse reposer à la température ambiante pendant 48 h une solution de 1,0 g (0,003 mol) de trans-3-(4-chlorophénoxy)-4-hydr-oxy-N,N-diméthyl-l-pyrrolidinecarboxamide et 1,0 g (0,02 mol) d'isocyanate de méthyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. On concentre la solution pour obtenir une huile qui cristallise au repos. On recristallise le solide dans le mélange benzène/cyclohexane pour obtenir 0,6 g (rendement 50%) d'un solide blanc. F. 132-134° C.

Analyse pour C1sH20C1N3O4:

Calculé: C 52,71 H 5,90 N 12,29%

Trouvé: C 53,09 H 5,96 N 12,28%

Exemple 15:

Trans-4-(2,6-dichlorophénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On chauffe à 125° C pendant 3 h un mélange de 35,0 g de 1-benz-yl-3,4-époxypyrrolidine et 32,6 g de 2,6-dichlorophénol. On refroidit le mélange, on dissout dans le chlorure de méthylène et on extrait par l'hydroxyde de sodium dilué. Après évaporation du solvant, on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne. On élue le produit par l'acétate d'éthyle à 30% dans le benzène et on cristallise dans le cyclohexane. On obtient 43 g (rendement 64%) de produit. F. 78-80° C.

Analyse pour Ci7H17N02C12:

Calculé: C 60,37 H 5,07 N4,14%

Trouvé: C 60,42 H 5,06 N4,12%

Exemple 16:

Trans-3-(2,6-dichlorophènoxy)-4-{benzyl[carbonylbis(oxy) ]}-l-pyrrolidinecarboxylate de benzyle

A une solution de 3,4 g de trans-l-benzyl-4-(2,6-dichlorophén-oxy)-3-pyrrolidinol et 1,05 g de triéthylamine dans 25 ml de benzène on ajoute goutte à goutte une solution de 4,0 g de chloroformiate de benzyle dans 1 ml de benzène. On agite le mélange pendant 30 min lorsque l'addition est terminée; ensuite, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 6,0 g de chloroformiate de benzyle. On agite le mélange pendant une nuit; on évapore ensuite le solvant et on Chromatographie le résidu sur gel de silice. On élue le produit par l'acétate d'éthyle à 20% dans le benzène et ensuite on l'agite dans l'éther de pétrole jusqu'à ce qu'il cristallise. On obtient 4,7 g (rendement 90%) de cristaux blancs. F. 93-95° C.

Analyse pour C26H23N06C12:

Calculé: C 60,48 H 4,49 N2,71%

Trouvé: C 60,61 H 4,55 N2,76%

Exemple 17:

Bromhydrate de trans-4- (2,6-dichlorophénoxy) -3-pyrrolidinol

On agite à 125° C pendant 16 h une solution de 12,2 g de l'isomère trans de 3-(2,6-dichlorophénoxy)-4-[benzyl(carbonylbis(oxy))]-1-pyrrolidinecarboxylate de benzyle dans 120 ml d'éthanol et 140 ml de bromure d'hydrogène à 48%, et ensuite on refroidit et on dilue par 300 ml d'eau. On extrait ensuite la solution par deux fois 100 ml de chlorure de méthylène et on évapore la couche aqueuse à siccité. La trituration par l'éther éthylique à 30% dans l'alcool isopropyli-

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que donne 7,4 g (rendement 95%) de bromhydrate cristallisé blanc. F. 192-195° C.

Analyse pour Ci0Hi2NO2BrCl2:

Calculé: C 36,51 H 3,68 N4,26%

Trouvé: C 36,49 H 3,72 N4,36%

Exemple 18:

Chlorhydrate de trans-4-(2,3-dichlorophénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolid-inol

On chauffe à 120° C pendant une nuit un mélange de 21,5 g (0,12 mol) de l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine, 27,8 g (0,17 mol) de 2,3-dichlorophénol et deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On dissout le mélange foncé dans le chlorure de méthylène et on lave avec 4 portions de 100 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et une fois par l'eau. On sèche la couche chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre/hydroxyde de potassium et on concentre pour obtenir 35,8 g d'une gomme foncée comme résidu. On Chromatographie cette gomme sur 800 g de gel de silice et on élue le produit avec une solution acétone/benzène. On concentre les fractions appropriées pour obtenir 25 g (rendement 60%) d'une huile. On transforme 1 portion de cette huile en chlorhydrate pour obtenir un solide blanc. F. 219-222° C.

Analyse pour C^Hj 8C13N02 :

Calculé: C 54,50 H 4,84 N3,74%

Trouvé: C 54,53 H 4,82 N3,53%

Exemple 19:

Trans-4-(2,3-dichlorophénoxy)-l-[(benzoxy) carbonyl]-3-pyrrolidi-nol

On refroidit un mélange de 8,5 g (0,023 mol) de chlorhydrate de trans-4-(2,3-dichlorophénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol et 100 ml de chlorure de méthylène et on traite goutte à goutte par une solution de 23 g (0,125 mol) de chloroformiate de benzyle dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h, et ensuite on lave successivement par l'eau, par l'acide chlorhydrique 2N, par l'hydroxyde de sodium à 5% et par l'eau. On sèche la couche chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre et on la soumet ensuite à la distillation sous vide à 100° C/1,0 mmHg pour éliminer le chlorure de méthylène, l'excès de chloroformiate de benzyle et le chlorure de benzyle. Une analyse de RMN du résidu de distillation indique que l'oxygène seul a été substitué. On ajoute encore au résidu 25 ml de chloroformiate de benzyle et 100 ml de chlorure de méthylène et on agite la solution à température ambiante pendant 48 h. On purifie le mélange comme ci-dessus pour obtenir 14,6 g d'un résidu que l'on Chromatographie sur 300 g de gel de silice. La Chromatographie donne 5,6 g du composé disubs-titué (voir exemple 20) et 1,0 g du composé recherché sous la forme d'un solide blanc. F. 130-132° C (recristallisé dans le benzène).

Analyse pour: C18H17C12N04:

Calculé: C 56,56 H 4,48 N 3,67%

Trouvé: C 56,80 H 4,48 N 3,67%

Exemple 20:

Trans-3- ( 2,3-dichlorophénoxy ) -4-{benzyl[carbonylbis( oxy )]}-!-pyrrolidinecarboxylate de benzyle

Ce composé disubstitué est obtenu dans la séparation Chromatographie de l'exemple 19 en quantité de 5,6 g.

Exemple 21 :

Bromhydrate de trans-4-(2,3-dichlorophénoxy)-3-pyrrolidinol On chauffe à 125° C pendant une nuit un mélange de 5,6 g (0,011 mol) d'isomère trans de 3-(2,3-dichlorophênoxy)-4-{benzyl-[carbonylbis(oxy)]}-l-pyrrolidinecarboxylate de benzyle, 60 ml d'éthanol et 70 ml de bromure d'hydrogène aqueux à 48%. On verse

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le mélange dans 150 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On concentre la solution aqueuse pour obtenir un résidu huileux qui cristallise au repos. On lave le solide par un mélange alcool isopropylique/éther éthylique, on le recueille par filtration et on le recristallise dans le mélange alcool isopropylique/ éther éthylique pour obtenir 1,5 g (rendement 45%) d'un solide rose. F. 134-138°C.

Analyse pour C10H12BrCl;NO2:

Calculé: C 36,51 H 3,68 N4,26%

Trouvé: C 36,54 H 3,69 N4,32%

Exemple 22:

Chlorhydrate de trans-l-benzyl-4-(3-méthylphénoxy)-3-pyrrolidinol

On chauffe à 115° C pendant 18 h un mélange de 17,5 g de 1 -benzyl-3,4-époxypyrrolidine et 20 g de m-crêsol sous atmosphère d'azote. Après refroidissement, on dissout le mélange dans le benzène et on le lave par l'hydroxyde de sodium à 5% pour séparer l'excès de crésol. Par agitation avec 50 g de gel de silice, on élimine une grande partie de la matière colorée. On concentre la solution et on transforme une partie du résidu en chlorhydrate. On recristallise ce sel dans un mélange alcool isopropylique/éther éthylique. F. 163-165° C.

Analyse pour C18H22N02C1:

Calculé: C 67,60 H 6,93 N4,38%

Trouvé: C 67,39 H 6,97 N4,43%

Exemple 23:

Oxalate de trans-4-(3-méthylphénoxy)-3-pyrrolidinol

On traite une solution de 8,2 g de l-benzyl-4-(3-méthylphênoxy)-3-pyrrolidinol dans 150 ml d'éthanol avec environ 0,5 g de charbon palladié à 10% comme catalyseur et on agite avec de l'hydrogène à 60° C dans l'appareil de Parr pendant 2 h. On refroidit la suspension, on filtre et on évapore le solvant sous vide. On transforme la base en Oxalate dans l'alcool isopropylique, on filtre et on sèche. On obtient le sel avec un rendement de 86%. F. 150-155° C.

Analyse pour CI3H17NOs:

Calculé: C 55,12 H 6,05 N4,94%

Trouvé: C 54,75 H 6,07 N 5,06%

Exemple 24:

Trans-4-( 2,3-diméthylphénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On chauffe à 120° C sous atmosphère d'azote pendant une nuit un mélange de 17,5 g (0,10 mol) de l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine, 18,3 g (0,15 mol) de 2,3-diméthylphénol et 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On dissout le mélange de réaction dans le chlorure de méthylène et on lave avec 4 portions de 100 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et une fois par l'eau. On sèche la couche chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre/hydroxyde de potassium et on concentre pour obtenir 28,6 g d'une huile foncée comme résidu. On Chromatographie cette huile sur 600 g de gel de silice et on élue le produit par une solution acétone/benzène. On concentre les fractions appropriées pour donner une huile qui cristallise au repos. On recristallise ce solide dans la ligroïne pour obtenir 9,1 g (rendement 31%) d'un solide blanc. F. 100-104° C.

Analyst pour Ci9H23N02'.

Calculé: C 76,74 H 7,80 N4,71%

Trouvé: C 76,92 H 7,86 N4,80%

Exemple 25:

Bromhydrate de trans-4-(2,3-dimèthylphènoxy)-3-pyrrolidinol

On hydrogène une solution de 9,1 g (0,031 mol) de trans-4-(2,3-dimêthylphénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol dans 100 ml d'éthanol sur charbon palladié à 10% sous une pression de 3,5 bar et à 60° C

jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le mélange sur célite et on concentre le substrat pour obtenir comme résidu une huile qui se solidifie au repos. On transforme le solide en bromhydrate et on cristallise ce sel dans un mélange alcool isopropylique/ acétate d'éthyl/éther éthylique pour obtenir 4,9 g (rendement 55%) d'aiguilles marron. F. 152-153° C.

Analyse pour C12Hi8BrN02:

Calculé: C 50,01 H 6,30 N4,86%

Trouvé: C 50,29 H 6,42 N4,85%

Exemple 26:

Trans-4-(2-méthoxyphénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On chauffe à 120° C pendant 20 h un mélange de 40 g de l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine brut et 70 g de gaïacol. On utilise ensuite la trompe à vide pour chasser l'excès de gaïacol par distillation. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on extrait par l'hydroxyde de sodium dilué. On sèche la solution chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant. On obtient 54 g de résidu que l'on Chromatographie sur 1 kg de gel de silice. On élue le produit par l'acétate d'éthyle 50% dans le benzène et on le cristallise dans le cyclohexane. Rendement 27%. F. 115-117° C.

Analyse pour C18H2:N03:

Calculé: C 72,22 H 7,07 N4,68%

Trouvé: C 72,30 H 7,04 N4,70%

Exemple 27:

Fumarate de trans-4- (2-mêthoxyphênoxy)-3-pyrrolidinol

On traite une solution de 11,5 g de l-benzyl-4-(o-méthoxyphén-oxy)-3-pyrrolidinol dans 200 ml d'éthanol avec environ 2 g de charbon palladié à 10% comme catalyseur et on agite dans l'hydrogène à 60° C dans l'appareil de réduction de Parr pendant 5 h. On refroidit ensuite la suspension, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On transforme la base en fumarate. F. 158-160° C. Le rendement est de 9,8 g (78%).

Analyse pour C!5Hi9N07:

Calculé: C 55,38 H 5,89 N4,31%

Trouvé: C 55,38 H 5,89 N4,13%

Exemple 28:

Trans-4- ( 4-méthoxyphénoxy ) -l-benzyl-3-pyrrolidinol

On chauffe au bain de vapeur pendant une nuit un mélange de 17,5 g (0,10 mol) de l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine, 13,4 g (0,11 mol) de p-méthoxyphênol et 3 gouttes d'eau. On dissout le résidu foncé dans le chlorure de méthylène et on lave la solution par 2% de 50 ml d'hydroxyde de sodium à 5%. On sèche la couche chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 23,7 g d'une huile foncée visqueuse. On Chromatographie cette huile sur 484 g de gel de silice et on élue le produit avec une solution de benzène/éther 1/1. On concentre les fractions appropriées pour obtenir 10,0 g d'une huile jaune qui cristallise par grattage du récipient. On recristallise le solide dans le cyclohexane pour obtenir 7,2 g (rendement 24%) d'un solide marron. F. 84-85° C.

Analyse pour ClsH2iN03:

Calculé: C 72,22 H 7,07 N4,68%

Trouvé: C 72,20 H 7,15 N4,61%

Exemple 29:

Oxalate (3:4)-trans-4-(4-méthoxyphénoxy)-3-pyrrolidinol

On hydrogène la solution de 4,0 g (0,0134 mol) de trans-4-(4-méthoxyphênoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol dans 75 ml d'éthanol sur 0,4 g de charbon palladié à 10% à 60° C pendant une nuit. On refroidit le mélange de réaction, on filtre sur silice et on concentre le filtrat pour obtenir la base sous la forme d'un solide blanc. On trans-

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forme ce solide en Oxalate et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir des paillettes blanches. F. 173-175° C/décomposition.

Analyse pour C41H53N3025:

Calculé: C 52,40 H 5,68 N4,47%

Trouvé: C 52,17 H 5,62 N4,66%

Exemple 30:

Trans-4-( 2-éthoxyphénoxy )-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On chauffe à 145°C pendant 16 h un mélange de 45,5 g (0,26 mol) de l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine (60 g d'époxyde à 76%), 48 g (0,35 mol) d'o-éthoxyphénol et 8 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit le mélange, on le dissout dans le chlorure de méthylène et on lave par une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On sèche la couche chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite. On Chromatographie le résidu sur 1 kg de gel de silice en utilisant l'acétone à 20% dans le benzène comme éluant. Deux recristallisations dans le cyclohexane donnent 8,0 g (rendement 10%) d'aiguilles marron. F. 88,5-90,0° C.

Analyse pour Q9H23NO3 :

Calculé: C 72,82 H 7,40 N4,47%

Trouvé: C 72,64 H 7,39 N4,56%

Exemple 31:

Fumarate de trans-4-(2-éthoxyphénoxy)-3-pyrrolidinol

On traite une solution de 7,4 g (24 mmol) de trans-4-(2-éthoxy-phénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol dans 150 ml d'éthanol absolu avec environ 0,5 g de charbon palladié à 10% comme catalyseur et on agite dans l'hydrogène dans un appareil de réduction de Parr à 60° C pendant l'A h. On refroidit le mélange, on filtre et on concentre le filtrat. On transforme le résidu (5,3 g, rendement 100%) en fumarate dans l'alcool isopropylique pour donner une poudre blanche. F. 173,0-174,5° C.

Analyse pour Ci6H21N07:

Calculé: C 56,63 H 6,24 N4,13%

Trouvé: C 56,60 H 6,27 N4,12%

Exemple 32:

Trans-4-[ 4- (phénylméthoxy )phénoxy J-l-benzyl-3,4-pyrrolidinol

On chauffe à 130° C pendant 8 h un mélange de 42 g de 1-benzyl-3,4-époxypyrrolidine et 42 g de 4-benzoxyphénol. Le mélange cristallise au refroidissement. Trois cristallisations dans un mélange éther de pétrole/cyclohexane donnent des cristaux blancs duveteux. F. 98,0-100,0° C. Le rendement est de 6,0 g (8%).

Analyse pour C24H25NO3 :

Calculé: C 76,78 H 6,71 N 3,73%

Trouvé: C 76,83 H 6,82 N 3,57%

Exemple 33:

Hémioxalate de trans-4-(4-hydroxyphénoxy)-3-pyrrolidinol

On traite 6 g de l-benzyl-4-(4-benzoxyphénoxy)-3-pyrrolidinol dans 150 ml d'éthanol avec environ 1 g de charbon de bois palladié et on agite dans l'hydrogène à 60° C dans l'appareil de Parr pendant 3 h. On refroidit ensuite le mélange, on filtre et on élimine l'éthanol. On prépare 1'Oxalate dans un mélange alcool isopropylique/acétone et on le recristallise dans l'éthanol à 90%. Le sel se décompose à 235' C.

Analyse pour Ci [H^NOs :

Calculé: C 55,00 H 5,87 N 5,83%

Trouvé: C 54,54 H 5,83 N 5,65%

Exemple 34:

Oxalate de trans-4-(3-trifluorométhylphénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolid-inol

On chauffe à 130° C pendant 3 h un mélange de 24,0 g de l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine et 22,2 g de 3-trifluorométhylphénol. On refroidit le mélange, on le dissout dans le chlorure de méthylène et on extrait par l'hydroxyde de sodium dilué. Après évaporation du solvant, on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne. On élue par l'acétate d'éthyle à 30% dans le benzène pour obtenir 17,7 g (rendement 38%) du produit. On transforme une petite portion en Oxalate. F. 139-141° C.

Analyse pour C20H20NO6F3 :

Calculé: C 56,21 H 4,72 N 3,28%

Trouvé: C 56,48 H 4,77 N 3,44%

Exemple 35:

Chlorhydrate de trans-4- (3-trifluorométhylphénoxy) -3-pyrrolidinol

On traite une solution de 12,6 g de trans-l-benzyl-4-(3-trifluoro-méthylphénoxy)-3-pyrrolidinol dans 200 ml d'éthanol avec environ 2 g de charbon de bois palladié à 10% comme catalyseur et on agite dans l'hydrogène à 60° C dans l'appareil de réduction de Parr pendant 16h. On refroidit la suspension, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'éther et on le transforme en chlorhydrate. On obtient 9,8 g (rendement 93%) de produit. F. 145-148° C.

Analyse pour CUH13N02C1F3:

Calculé: C 46,58 H 4,62 N4,94%

Trouvé: C 46,42 H 4,68 N 5,07%

Exemple 36:

Trans-4-[ ( 4-hydroxy-l-benzyl-pyrrolidine-3-yl) oxy Jbenzamide

On chauffe à 130° C pendant 8 h un mélange de 28 g de 1-benzyl-3,4-époxypyrrolidine et 20,6 g de 4-hydroxybenzamide. On fait passer le mélange refroidi sur une colonne de gel de silice en utilisant le méthanol à 5% dans l'acétate d'éthyle pour éluer le produit que ' l'on cristallise ensuite dans le mélange chloroforme/benzène/méth-anol. Le rendement est de 19% en produit. F. 133,0-136,0° C.

Analyse pour C18H20N2O3 :

Calculé: C 69,21 H 6,45 N 8,97%

Trouvé: C 69,11 H 6,46 N 8,82%

Exemple 37:

Trans-4-[ ( 4-hydroxy-3-pyrrolidinyl) oxy Jbenzamide

On traite 8 g de 4-(4-carbamylphénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol avec environ 1 g de charbon de bois palladié à 10% et on dissout dans 100 ml d'éthanol et on agite par l'hydrogène à 60° C pendant 4 h. On refroidit ensuite la suspension et on filtre. On lave le précipité par le méthanol chaud et on réunit les liqueurs de lavage et la liqueur mère. On évapore le solvant à 150 ml et on refroidit pendant une nuit. On filtre le produit et on le sèche. F. 199-204° C/décompo-sition. Le rendement est de 80%.

Analyse pour CnH^NjO-,:

Calculé: C 59,45 H 6,35 N 12,61%

Trouvé: C 59,47 H 6,45 N 12,57%

Exemple 38:

Trans-N-{4-[ (4-hydroxy-l-benzyl-3-pyrrolidinyl)oxyJphényl}acéta-mide

On chauffe à 125° C pendant 3 h un mélange de 35,0 g de 1-benzyl-3,4-époxypyrrolidine, 30,2 g de p-acétamidophénol et deux gouttes d'eau. On refroidit ensuite le mélange, on le dissout dans l'acétate d'éthyle à 50% dans le benzène et on lave par l'hydroxyde

5

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45

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55

60

65

643 243

12

de sodium dilué. Après élimination du solvant, il reste un résidu de 56 g. On le Chromatographie en utilisant 370 g de gel de silice et on élue le produit par l'acétate d'éthyle. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle à 50% dans le benzène, on obtient 26,1 g (rendement 40%) de produit. F. 130-132° C.

Analyse pour C19H22N203 :

Calculé: C 69,92 H 6,79 N8,58%

Trouvé: C 69,61 H 6,69 N 8,44%

Exemple 39:

Hêmifumarate de trans-N-{4-[(4-hydroxy-3-pyrrolidinyl)oxy]phën-yljacétamide

On traite une solution de 12,4 g de l-benzyl-4-(4-acétamidophén-oxy)-3-pyrollidinol dans 200 ml d'éthanol avec environ 2 g de charbon de bois palladié à 10% comme catalyseur et on agite dans l'hydrogène à 60° C dans un appareil de réduction de Parr pendant 16 h. On refroidit ensuite la suspension, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un résidu de 9 g que l'on transforme en fumarate et on cristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient 10,2 g (rendement 90%) du sel. F. 200-205° C.

Analyse pour Ci4H18N205:

Calculé: C 57,14 H 6,17 N9,52%

Trouvé: C 56,90 H 6,22 N9,29%

Exemple 40:

Oxalate de trans-4-( 1-naphtoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On chauffe au bain de vapeur pendant une nuit un mélange de 17,5 g (0,10 mol) de l-benzyl-3,4-époxypyrrolidine brut, 15,0 g (0,11 mol) de 1-naphtol et une goutte d'acide chlorhydrique concentré. On dissout le mélange foncé dans le chlorure de méthylène et on extrait la solution par 3 portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium à 5%. On sèche la couche chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 25,5 g (rendement 80%) d'une gomme noire comme résidu. On Chromatographie ce résidu sur 500 g de gel de silice et on élue le produit par un mélange éther éthylique/benzène 1/1 pour obtenir 9,9 g (rendement 31%) d'un solide blanc. F. 106-108° C, après recristallisation dans le cyclohexane.

Analyse pour C21H21N02:

Calculé: C 78,97 H 6,63 N4,39%

Trouvé: C 79,08 H 6,67 N4,45%

On prépare l'oxalate sous la forme d'un solide blanc. F. 190-192° C, après recristallisation dans le nitrométhane.

Analyse pour C23H23N06 :

Calculé: C 67,47 H 5,66 N3,42%

Trouvé: C 67,00 H 5,68 N 3,57%

Exemple 41 :

Trans-4- ( 1-naphtoxy ) -3-pyrrolidinol

On traite 18 g de l-benzyl-4-(l-naphtoxy)-3-pyrrolidinol dans 200 ml d'éthanol avec environ 2 g de charbon de bois palladié à 10% dans l'hydrogène à 60° C pendant 20 h. On refroidit le mélange, on filtre et on élimine l'éthanol. On cristallise le résidu dans le benzène. F. 112-115°C.

Analyse pour C14H15N02 :

Calculé: C 73,34 H 6,59 N6,ll%

Trouvé: C 73,39 H 6,64 N 5,90%

résidu sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle pour éluer le produit. Après cristallisation dans le cyclohexane, on obtient le produit avec un rendement de 6%. F. 98-101° C.

Analyse pour C20H32NO2:

Calculé: Trouvé:

Exemple 43:

CUM H 7,49 N4,53% C 77,41 H 7,52 N4,37%

Chlorhydrate de trans-4-[ 1 H-(2,3-dihydro-indène-4-yl) oxy]-3-pyrrolidinol

On traite 2,7 g de l-benzyl-4-(4-indanoxy)-3-pyrrolidinol dans 100 ml d'éthanol avec environ 0,5 g de charbon de bois palladié à 15 10% et on agite dans l'hydrogène à 60° C dans l'appareil de Parr pendant 5 h. On refroidit ensuite la suspension, on filtre et on élimine le solvant. On transforme le résidu en chlorhydrate dans l'éther et on le sèche pendant 18 h à 40° C sous vide. On obtient le produit avec un rendement de 91 %. F. 174-180° C.

20 Analyse pour C13H16N02C1:

Calculé: C 61,06 H 7,09 N 5,48%

Trouvé: C 60,80 H 7,16 N5,46%

Exemple 42:

Trans-4-[lH-(2,3-dihydro-indène-4-yl)oxy]-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On chauffe à 130° C pendant 8 h un mélange de 28 g de I-benzyl-3,4-époxypyrrolidine et 20,1 g de 4-indanol. On Chromatographie le

Exemple 44:

Chlorhydrate de trans-4-[(l,2-dihydro-indène-5-yl)oxy]-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On chauffe à 130° C pendant 3 h un mélange de 35 g de 1-benzyl-30 3,4-époxypyrrolidine et 28 g de 5-indanol. On refroidit ensuite le mélange, on le dissout dans le chlorure de méthylène et on extrait par hydroxyde de sodium dilué. Après évaporation du solvant, on Chromatographie le résidu sur gel de silice et on élue le produit par l'acétate d'éthyle à 50% dans le benzène. On forme le chlorhydrate 35 dans l'éther et on le recristallise dans le mélange éthanol/acétone. On obtient 12,3 g (rendement 18%) du sel. F. 153-155° C.

Analyse pour C20H24NO2Cl:

Calculé: C 69,45 H 6,99 N4,05%

40 Trouvé: C 69,13 H 6,93 N3,99%

Exemple 45:

Oxalate de trans-4-[ (2,3-dihydro-l H-indène-5-yl) oxy]-3-pyrrolidinol 45 On traite une solution de 6,0 g de l-benzyl-4-(5-indanoxy)-3-pyrrolidinol dans 100 ml d'éthanol avec environ 0,5 g de charbon de bois palladié à 10% et on agite dans l'hydrogène à 60° C dans l'appareil de Parr pendant 3 h. On refroidit ensuite la solution, on filtre et on élimine le solvant. On prépare l'oxalate dans l'alcool iso-50 propylique. F. 179,0-181,0° C.

Analyse pour C15H19N06:

Calculé: C 58,25 H 6,19 N4,53%

Trouvé: C 58,13 H 6,14 N4,58%

55

Exemple 46:

Oxalate hydraté (4:1) de trans-l-êthyl-4-phënoxy-3-pyrrolidinol On chauffe à 150° C pendant 30 min un mélange de 22,6 g de 1-60 éthyl-3,4-époxypyrrolidine et 18,6 g de phénol et ensuite on distille. Le produit bout à 120° C sous 0,025 mmHg. Le rendement en produit pur est de 25,0 g (60%). On transforme 1 portion de la base en Oxalate. F. 134-137° C, après recristallisation dans l'alcool isopropylique.

65

Analyse pour CS6H78N4025:

Calculé: C 55,72 H 6,51 N 4,64%

Trouvé: C 55,83 H 6,38 N4,63%

13

643 243

Exemple 47:

N-mèthylcarbamate de trans-l-éthyl-4-phènoxy-3-pyrrolidinyle

On laisse reposer en atmosphère d'azote pendant 5 d une solution de 6,5 g de l-éthyl-4-phénoxy-3-pyrrolidinol et 1,9 g d'isocya-nate de méthyle. L'évaporation du benzène laisse un solide cristallisé que l'on recristallise dans le cyclohexane. On obtient 6,5 g (rendement 79%) de produit. F. 88-94° C.

Analyse pour Ci4H20N2O3:

Calculé: C 63,62 H 7,63 N 10,60%

Trouvé: C 63,61 H 7,60 N 10,62%

Exemple 48:

Chlorhydrate de trans-4-(2-chlorophênoxy)-l-éthyl-3-pyrrolidinol

On chauffe au bain de vapeur pendant une nuit un mélange de 17,0 g (0,15 mol) de l-éthyl-3,4-époxypyrrolidine, 20,5 g (0,16 mol) d'o-chlorophénol et 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On dissout l'huile dans le chlorure de méthylène et on lave par 3 portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et 1 portion de 50 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium la solution chloromêthylénique, on concentre et on Chromatographie sur gel de silice pour obtenir 8,9 g (rendement 25%) d'une huile comme résidu. On transforme l'huile en chlorhydrate et on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/acétonitrile pour obtenir une poudre blanche. F. 108-110° C.

Analyse pour C12H17C12N02 :

Calculé: C 51,81 H 6,16 N 5,04%

Trouvé: C 51,65 H 6,17 N5,09%

Exemple 49:

Chlorhydrate de trans-4-(2,6-dichlorophénoxy)-l-éthyl-3-pyrrolidinol

On chauffe au bain de vapeur pendant une nuit un mélange de 11,3 g (0,10 mol) de l-éthyl-3,4-époxypyrrolidine, 18,0 g (0,11 mol) de 2,6-dichlorophénol et deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On dissout l'huile dans le chlorure de méthylène et on lave avec 3 portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium à 5 % et 1 portion de 50 ml d'eau. On sèche la solution chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre, on concentre et on Chromatographie sur gel de silice pour obtenir 12,9 g (rendement 47%) d'un résidu huileux. On transforme l'huile en chlorhydrate et on le recristallise dans un mélange alcool isopropylique/éther éthylique pour obtenir 12,3 g (rendement 39%) du sel. F. 160-162° C.

Analysepom C12Hi6Cl3N02:

Calculé: C 46,10 H 5,16 N4,48%

Trouvé: C 46,10 H 5,20 N4,48%

Exemple 50:

Oxalate de trans-l-éthyl-4-(3-méthylphénoxy)-3-pyrrolidinolhèmihy-dratê

On chauffe à 125° C pendant 45 min, puis on distille sous vide, un mélange de 17 g de l-éthyl-3,4-époxypyrrolidine et 16,2 g de m-crésol. On obtient un produit bouillant à 135° C sous 0,02 mmHg avec un rendement de 37%. On le transforme en Oxalate. F. 116-119°C.

Analyse pour C30H44N2O13:

Calculé: C 56,24 H 6,92 N4,37%

Trouvé: C 56,66 H 6,68 N4,15%

Exemple 51:

Trans-4- (2-éthoxyphénoxy )-l-éthyl-3-pyrrolidinol

On chauffe au bain de vapeur pendant une nuit un mélange de 17,0 g (0,15 mol) de l-éthyl-3,4-époxypyrrolidine, 22,1 g (0,16 mol) d'o-éthoxyphénol et 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On dissout l'huile dans le chlorure de méthylène et on lave avec 3 portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et 1 portion de 50 ml d'eau. On sèche la solution chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre, on concentre et on Chromatographie sur gel de silice pour obtenir 8,1 g (rendement 21%) d'une huile qui cristallise au repos. On recristallise le solide dans le cyclohexane pour obtenir un solide marron. F. 73-75° C.

Analyse pour C14H21N03 :

Calculé: C 66,90 H 8,42 N 5,57%

Trouvé: C 66,49 H 8,43 N5,48%

Exemple 52:

Sesquioxalate de 4-[(trans-l-ëthyl-4-hydroxy-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-méthoxyacétophênone

On chauffe au bain de vapeur pendant une nuit un mélange de 17,0 g (0,15 mol) de l-éthyl-3,4-époxypyrrolidine, 28,0 g (0,17 mol) d'acétovanillone et 3 gouttes d'eau. On dissout le mélange dans 250 ml de chlorure de méthylène et on extrait par 3 portions de 150 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et 1 portion de 100 ml d'eau. On sèche la couche chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 19,0 g d'une huile brute. On Chromatographie cette huile sur 400 g de gel de silice. On élue le produit désiré par l'acétone. On concentre les fractions pour obtenir 14,0 g d'une huile, que l'on traite par l'acide oxalique dans l'alcool isopropylique. On recristallise le solide blanc résultant deux fois dans l'alcool isopropylique pour obtenir 13,4 g (rendement 24%) du sesquioxalate. F. 121-123° C.

Analyse pour C16H24NO10 :

Calculé: C 52,17 H 5,84 N3,38%

Trouvé: C 52,45 H 5,90 N3,60%

Exemple 53 :

Oxalate de trans-l-éthyl-4-(2-allylphénoxy)-3-pyrrolidinol

On chauffe à 130° C pendant l'Ah, puis on refroidit et on Chromatographie sur gel de silice en utilisant le méthanol à 20% dans l'acétate d'éthyle pour éluer le produit. On obtient 18,5 g (rendement 50%) de produit, dont on transforme une portion en Oxalate. F. 142-145° C.

Analyse pour C17H23NOe :

Calculé: C 60,52 H 6,87 N4,15%

Trouvé: C 60,30 H 6,79 N3,98%

Exemple 54:

N-éthylcarbamate de trans-l-ëthyl-4- (2-allylphènoxy)-3-pyrrolidinyle

On agite pendant 48 h un mélange de 7,3 g de trans-4-(2-allyl-phénoxy)-l-éthyr-3-pyrrolidinol et 2,5 g d'isocyanate d'éthyle dans 30 ml de benzène. On remplace le benzène par l'éther de pétrole et on refroidit la solution. On obtient un précipité avec un rendement de 78%. F. 53-56° C.

Analyse pour C18H28N203:

Calculé: C 67,90 H 8,23 N 8,80%

Trouvé: C 67,91 H 8,08 N8,79%

Exemple 55:

Chlorhydrate de trans-1-èthy 1-4-( 1-naphtoxy)-3-pyrrolidinol

On chauffe à 130° C pendant 1 h un mélange de 22,6 g de 3,4-époxy-l-éthylpyrrolidine et 28,8 g de 1-naphtol. On refroidit le mélange, on le dissout dans le benzène et on extrait par l'hydroxyde de sodium dilué. On évapore le benzène et on Chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant le produit par le méthanol à 40% dans l'acétate d'éthyle. On prépare le chlorhydrate et on le recristallise dans le mélange méthanol/acétone. On obtient 17,5 g (rendement 30%) du sel. F. 206-207° C.

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Analyse pour C16H20NO2Cl:

Calculé: C 65,41 H 6,86 N4,77%

Trouvé: C 65,29 H 6,93 N4,70%

Exemple 56:

Trans-l-êthyl-4-[ ( 1 H-2,3-dihydro-indène-4-yl) oxyJ-3-pyrrolidinol

On chauffe à 125° C pendant 1 h un mélange de 17 g de 1-éthyl-3,4-époxypyrrolidine et 20 g de 4-indanol, puis on refroidit et on dissout dans l'acétate d'éthyle et on Chromatographie sur gel de silice en utilisant le méthanol à 25% dans l'acétate d'éthyle pour éluer le produit. On obtient 15 g (rendement 40%) de produit. F. 87-90° C, après recristallisation dans le cyclohexane.

Analyse pour C15H21N02 :

Calculé: C 72,84 H 8,56 N 5,66%

Trouvé: C 72,92 H 8,52 N 5,48%

Exemple 57:

Malêate de trans-l-éthyl-4-[(lH-2,3-dihydro-indène-5-yl)oxy]-3-pyrrolidinol

On chauffe au bain de vapeur pendant une nuit un mélange de 15,0 g (0,132 mol) de l-éthyl-3,4-époxypyrrolidine, 20 g (0,15 mol) de 5-indanol et une goutte d'eau. On dissout l'huile dans le chlorure de méthylène et on lave avec 3 portions de 50 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et 1 portion de 50 ml d'eau. On sèche la solution chloromêthylénique sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 28,5 g d'un résidu foncé. On Chromatographie ce résidu sur 500 g de gel de silice et on élue le produit par le méthanol. On transforme cette huile en maléate pour obtenir 16,6 g (rendement 35%) d'aiguilles de couleur crème. F. 147-148° C.

Analyse pour Ci9H25N06:

Calculé: C 62,80 H 6,93 N3,85%

Trouvé: C 62,74 H 6,88 N3,83%

Exemple 58:

Cyclamate de trans-l-cyclohexyl-4-phénoxy-3-pyrrolidinol

On chauffe au bain de vapeur pendant une nuit un mélange de 33,5 g (0,2 mol) de N-cyclohexyl-3,4-époxypyrrolidine, 18,8 g (0,02 mol) de phénol et 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On dissout le mélange de réaction dans le chlorure de méthylène et on lave par 3% de 100 ml d'hydroxyde de sodium à 5% et une fois par 100 ml d'eau et on sèche sur hydroxyde de potassium/sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution chloromêthylénique pour donner 36,4 g d'un résidu huileux. L'huile cristallise partiellement et on lave le solide à l'éther de pétrole, on le recueille par filtration et on recristallise dans le cyclohexane pour obtenir 11,0 g (rendement 21%) d'un solide blanc. On transforme ce solide en cyclamate pour obtenir des aiguilles blanches. F. 163-165° C, après recristallisation dans l'alcool isopropylique.

Analyse pour C22H36N205S:

Calculé: C 59,97 H 8,24 N 6,36%

Trouvé: C 59,99 H 8,29 N6,30%

Exemple 59:

Cis-4-phénoxy-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On agite une suspension de 2,4 g (0,1 mol) d'hydrure de sodium (4,2 g de dispersion à 57% dans l'huile, lavée par l'éther pour séparer l'huile) dans 30 ml de diméthylformamide en ajoutant goutte à goutte une solution de 19,3 g (0,1 mol) d'isomère cis de 1-benzyl-3,4-dihydroxypyrrolidine (I) dans 30 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange à 50° C pendant 1 h, puis on ajoute en une fois une solution de 19,2 g (0,2 mol) de fluorobenzène dans 30 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange à 90° C pendant 18 h, puis on refroidit et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans le benzène et on lave à l'eau. Par concentration de la fraction organique, on obtient un résidu semi-cristallin que l'on dissout dans le cyclohexane et on décante la solution pour séparer l'huile insoluble (composé I essentiellement). On traite la solution dans le cyclohexane par le charbon de bois pour séparer le composé I résiduel et on cristallise ensuite pour obtenir 1,2 g (rendement 4,5%) d'aiguilles blanc sale duveteuses. F. 88,5-90° C, décomposition.

Analyse pour C17H19N02:

Calculé: C 75,81 H 7,11 N 5,20%

Trouvé: C 75,88 H 7,27 N 5,16%

Exemple 60:

Cis-4-(3-chlorophènoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol

On agite une suspension de 1,2 g (50 mmol) d'hydrure de sodium (2,1 g de dispersion à 57% dans l'huile, lavée à l'éther pour séparer l'huile) dans 25 ml de diméthylsulfoxyde en ajoutant 9,6 g (50 mmol) d'isomère cis de l-benzyl-3,4-dihydroxypyrrolidine dans 25 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 h, puis on ajoute 50 ml de diméthylsulfoxyde et on élève la température à 95° C pendant 30 min. L'agitation mécanique de la bouillie épaisse est nécessaire tandis que l'on ajoute 13 g (100 mmol) de n-chlorofluorobenzène. Pendant la période de chauffage de 1 h à 95° C, tout le précipité se dissout. On concentre le mélange de réaction par distillation sous vide du diméthylsulfoxyde et de l'excès de m-chlorofluorobenzène. On verse le résidu dans l'eau et on extrait par le cyclohexane chaud. On réunit les excès organiques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 7,5 g (rendement 49%) de cristaux blanc sale. F. 86-87,5° C.

Analyse pour Ct 7H18C1N02 :

Calculé: C 67,21 H 5,97 N4,61%

Trouvé: C 67,33 H 6,00 N4,56%

Exemple 61:

Iodure de cis-3-(3-chlorophênoxy)-4-hydroxy-l-méthyl-l-benzyl-pyrrolidinium

On chauffe au reflux pendant 60 h un mélange de 15,2 g (0,05 mol) de cis-4-(3-chlorophénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinoI et 56 g (0,4 mol) d'iodure de méthyle. On élimine l'iodure de méthyle en excès sous vide. On lave le résidu pâteux par un mélange éther/ acétone; il reste 13 g (rendement 59%) d'une poudre marron granulaire. F. 118-125° C.

Analyse pour C18H21C1IN02:

Calculé: C 48,51 H 4,75 N3,14%

Trouvé: C 48,27 H 4,75 N3,19%

Exemple 62:

Cis-l-mèthyl-4-phênoxy-3-pyrrolidinol

On agite à 45° C une solution de 12,5 g (28 mmol) d'iodure de cis-3-(3-chlorophénoxy)-4-hydroxy-l-méthyl-l-benzylpyrrolidinium dans 400 ml d'éthanol avec 3,5 g (15 mmol) d'oxyde d'argent pendant 1 h. On sépare les solides par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à 100 ml, on traite par 0,5 g de charbon de pois palladié à 10% comme catalyseur et on agite dans l'hydrogène à 60° C pendant 3 h. On refroidit le mélange et on recueille le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat, on traite le résidu par l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait dans le chlorure de méthylène. On concentre la solution et on la redissout dans le cyclohexane chaud, on traite par le charbon de bois que l'on sépare par filtration sur célite et on recristallise dans le cyclohexane pour obtenir 4,6 g (rendement 85%) d'aiguilles blanches. F. 78-81° C.

Analyse pour Cj ,H15N02 :

Calculé: C 68,37 H 7,82 N 7,25%

Trouvé: C 68,42 H 7,87 N 7,19%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

643 243

Exemple 63:

Chlorhydrate hydraté (4:1) de cis-4-phênoxy-3-pyrrolidinol

On traite une solution de 16,0 g (53 mmol) de cis-4-(3-chloro-phénoxy)-l-benzyl-3-pyrrolidinol dans 100 ml d'éthanol absolu et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré avec 0,5 g de charbon de bois palladié à 10% comme catalyseur et on agite dans l'hydrogène à 60° C pendant 16h. On refroidit le mélange et on sépare le catalyseur par filtration sur célite. On concentre le filtrat et on triture le résidu cristallisé blanc avec un mélange éther/acétone. On obtient 9,8 g (rendement 86%) d'une poudre blanche. F. 128-137° C.

Analyse pour C4oH58Cl4N409 :

Calculé: C 54,55 H 6,64 N 6,36%

Trouvé: C 54,26 H 6,41 N6,27%

Formulation et administration

On peut administrer à un animal des quantités efficaces de l'un des composés de formule I précédents doués d'activité pharmacolo-gique à des fins thérapeutiques selon les modes d'administration habituels et sous les formes habituelles, par exemple par voie orale en solutions, émulsions, suspensions, pilules, tablettes et capsules dans des supports acceptables en pharmacie et par voie parentérale sous forme de solutions stériles.

Pour l'administration parentérale, le support ou excipient peut être un liquide acceptable stérile, par exemple l'eau, ou une huile acceptable par voie parentérale, par exemple l'huile d'arachide, dans des ampoules.

Bien que de très faibles quantités des composés actifs de l'invention soient efficaces lorsqu'il s'agit d'une thérapie mineure ou dans les cas d'adminitration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont ordinairement de 5 mg ou davantage et de préférence de 25, 50 ou 100 mg ou même plus, selon l'urgence du cas, bien entendu, et le résultat particulier désiré. Une dose de 5 à 50 mg par dose unitaire semble être une valeur optimale; des gammes plus larges habituelles semblent être de 1 à 500 mg par dose unitaire. Les doses journalières doivent être de préférence de 10 à 100 mg. Les ingrédients actifs de l'invention peuvent être combinés avec d'autres agents pharmacologiquement actifs comme indiqué ci-dessus. Il est nécessaire seulement que l'ingrédient actif constitue une quantité efficace, c'est-à-dire telle que l'on obtienne une dose efficace convenable conforme à la forme de dosage utilisée. Bien entendu, on peut administrer à peu près en même temps plusieurs formes de doses unitaires. Les doses individuelles exactes ainsi que les doses journalières sont, bien entendu, déterminées selon les principes médicaux classiques sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire.

Les formulations suivantes sont caractéristiques pour tous les composés à activité pharmacologique de l'invention.

Formulations 1. Capsules

On prépare des capsules à 5, 10, 25 et 50 mg d'ingrédient actif par capsule. Au-delà de 5 mg d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose.

Mélange caractéristique pour l'encapsulation mg par capsule

Ingrédient actif sous forme de sel

5

Lactose

259

Amidon

126

Stéarate de magnésium

4

Total

394

D'autres formulations pour capsules contiennent de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif, comme suit:

Ingrédients

100 mg par capsule

250 mg par capsule

500 mg par capsule

Ingrédient actif sous

forme de sel

100

250

500

Lactose

214

163

95

Amidon

87

81

47

Stéarate de magnésium

4

6

8

Total

399

500

650

Dans chaque cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on met le mélange en capsules.

2. Tablettes

On donne ci-après une formulation caractéristique pour tablettes contenant 5,0 mg d'ingrédient actif par tablette. La formulation peut être utilisée pour d'autres teneurs en ingrédients actifs par un ajustement du poids de phosphate dicalcique.

Ingrédient mg par tablette

1. Ingrédient actif

5,0

2. Amidon de maïs

15,0

3. Amidon de maïs (pâte)

12,0

4. Lactose

35,0

5. Phosphate dicalcique

132,0

6. Stéarate de magnésium

2,0

Total

202,0

On mélange uniformément les ingrédients 1, 2, 4 et 5. On prépare l'ingrédient 3 sous la forme d'une pâte à 10% dans l'eau. On granule le mélange avec la pâte d'amidon et on passe la masse humide au tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles. On sèche le mélange granulé humide et on le passe au tamis de 1,68mm. On mélange les granules séchés avec le stéarate de calcium et on presse en tablettes.

3. Solution stérile à 2% pour injection par ml

Ingrédient actif (mg) 20

Conservateur, par exemple chlorobutanol

(% en poids par volume) 0,5

Eau pour injection q.s.

On prépare la solution, on règle, on la clarifie par filtration, on en remplit des fioles que l'on scelle et on passe à l'autoclave.

Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre ni de l'esprit de l'invention.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims

643 243

2

REVENDICATIONS

1. Cis- et trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrroIidines et leurs dérivés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:

- OAr

R-jO.

(I)

avec un composé de formule ArF dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, en présence d'hydrure de sodium dans le diméthylforma-mide.
10. Procédé de préparation des composés cis ou trans selon la revendication 1, dans lesquels R2 est l'hydrogène et R, est l'hydrogène ou un groupe alkyle, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale:

- OAr

Ri 0

r,

dans laquelle £■

Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, benzyl-oxycarbonyle, ou N-(alkyl inférieur)carbamoyle;

R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloal-kyle, phénylalkyle, benzyloxycarbonyle, carbamoyle, N-(alkyl infé-rieur)carbamoyle, N,N-di(alkyl inférieur)carbamoyie ou paralluoro-benzoylalkyle inférieur;

Ar représente un groupe phényle ou phényle substitué, 1-naph-tyle, 2-naphtyle, 4-indanyle ou 5-indanyle,

leurs sels d'addition d'acide et leurs sels d'ammonium quaternaires.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en trans-l-méthyl-4-phénoxy-3-pyrrolidinol.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-(2,6-dichlorophénoxy)-3-pyrrolidinol et son bromhydrate.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-(2,3-dichlorophénoxy)-3-pyrrolidinol et son bromhydrate.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-l-éthyl-4-phénoxy-3-pyrrolidinol et son Oxalate hydraté 0,25 H20.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-(2-chlorophénoxy)-l-éthyl-3-pyrrolidinol et son chlorhydrate.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en trans-4-(2,6-dichlorophénoxy)-l-éthyl-3-pyrrolidinol et son chlorhydrate.
8. Procédé de préparation des isomères trans des composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 est un groupe phénylalkyle, alkyle ou cycloalkyle, et Ar est tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 3,4-époxypyrrolidine 1-substituée:

i5 CH„

I 2

c6h5

dans laquelle:

Rt et Ar sont tels que définis ci-dessus, par l'hydrogène sur le 20 charbon palladié.
11. Procédé de préparation des composés cis ou trans selon la revendication 1, dans lesquels R2 est un groupe alkyle et Rt et Ar sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on quaternise une Pyrrolidine de formule générale:

OAr

40

dans laquelle:

Rj et Ar sont tels que définis ci-dessus par un iodure d'alkyle, puis on traite l'iodure de pyrrolidinium obtenu par Ag20, puis par l'hydrogène sur charbon palladié.
12. Procédé de préparation des composés cis ou trans selon la revendication 1, dans lesquels R! est un groupe alkyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:

HO-

.OAr dans laquelle:

R2 est tel que défini ci-dessus, avec un phénol de formule ArOH dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, en chauffant.
9. Procédé pour la préparation des isomères cis des composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 est un groupe benzyle et Ar est tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir le l-benzyl-3,4-pyrrolidinediol de formule:
HO.

-OH

50 1

CH7

i "

Ss

55 dans laquelle:

Ar est tel que défini ci-dessus, par un iodure d'alkyle en présence d'hydrure de sodium.
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un isomère cis ou trans du composé répondant à la formule:

-OAr

R10 •

(I)

cis

CH9 CrHc 2 6 5

dans laquelle:
R.

3

643 243

R, représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, benzyl-oxycarbonyle ou N-(alkyl inférieur)carbamoyle;

R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloal-kyle, phénylalkyle, benzyloxycarbonyle, carbamoyle, N-(alkyl infé-rieur)carbamoyle, N,N-di(alkyl inférieur)carbamoyle ou parafluoro-benzoylalkyle inférieur;

Ar représente un groupe phényle ou phényle substitué, 1-napht-yle, 2-naphtyle, 4-indanyle ou 5-indanyle,

ou un de ses sels d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire.

dans laquelle R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phénylalkyle, et Ar est un groupe phényle ou phényle substitué.

Les composés préférés pour leur activité antidépressive répondent à la formule:

(Halo)(0-2)

HO—, r-0

SN'

(Ib)

alkyle