CH644381A5 - Epoxy-3,4-pyrrolidines 1-substituees utiles comme medicaments et procede pour leur preparation. - Google Patents

Epoxy-3,4-pyrrolidines 1-substituees utiles comme medicaments et procede pour leur preparation. Download PDF

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CH644381A5
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William John Jun Welstead
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Description

La présente invention concerne de nouvelles époxy-3,4-pyrrolidines 1-substituées utiles comme médicaments et un procédé pour leur préparation. Plus particulièrement l'invention concerne de nouvelles époxy-3,4-pyrrolidines 1-substi-xo tuées utiles pour la prévention et le traitement de diverses complications du diabètes, y compris l'inhibition de la cataracte diabétique chez les hommes et les animaux et un procédé pour produire ces époxypyrrolidines par l'intermédiaire d'une pyrroline 1-substituée. Les époxypyrrolidines de l'invention 15 sont également utiles pour préparer des aryloxy-3-hydroxy-4-pyrrolidines, utiles notamment comme antidépresseurs.
Les composés de l'invention sont nouveaux et on ne connaissait pas de procédé pour les préparer. Oida S. et Ohki, E. ont préparé des acyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidines (Chem. Pharm. 20 Bull. (Tokyo) 1969 17(5) 980-6; Chem. Abstracts 71,
49688k.).
Les composés de l'invention sont des époxy-3,4 Pyrrolidines 1-substituées répondant à la formule générale suivante:
formule I
30
(II)
R
où R a la même définition que dans le composé désiré avec du chlore dans un milieu acide aqueux pour former une hydroxy-3-chloro-4-pyrrolidine 1-substituée répondant à la formule:
H0-
C1
sN'
I
R
(III)
et (b) époxyder ce composé par réaction avec une base pour former l'époxy-3,4-pyrrolidine 1-substitué désirée.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on transforme la benzyl-l-A3-pyrroline en benzyl-l-époxy-3,4-pyrrolidine.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on transforme Féthyl-l-A3-pyrroline en l'éthyl-l-époxy-3,4-pyr-rolidine.
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on transforme la cyclohexyl-l-A3-pyrroline en cyclohexyl-l-ép-oxy-3,4-pyrrolidine.
7. Médicament utile notamment pour la prévention et le traitement de diverses complications du diabète, caractérisé en ce qu'il comprend seul ou en mélange du moins un composé selon l'une des revendications 1 ou 2.
8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce où R représente un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phénylalkyle et leurs sels d'addition d'acides. 35 Le nouveau procédé pour produire les époxy-3,4 Pyrrolidines N-substituées de l'invention comme décrit plus en détail ci-après repose sur la conversion par le chlore en conditions acides dans un milieu aqueux de R-l pyrrolines en hydroxy-3 chloro-4 Pyrrolidines I-substituées intermédiaires. On trans-40 forme les intermédiaires en les époxy-3,4 Pyrrolidines 1-subs-tituées de formule I.
L'administration des époxy-3,4 Pyrrolidines 1-substituées de formule I et de leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie permet d'inhiber la formation de la cataracte par 45 réduction de la formation d'aldose-réductase et d'alditol dans les cristallins des animaux. J.H. Kinoshita, Invest. Ophtal. 4, 786 (1965) a démontré qu'un agent capable d'inhiber l'aldose-réductase permet d'éviter l'accumulation indésirable de dulci-tol dans les cristallins, cette accumulation conduisant à la ca-50 taracte.
Les composés de formule I sont utiles également pour la préparation de trans-aryloxy-3 hydroxy-4 Pyrrolidines qui sont des médicaments antidépresseurs. Cette utilité repose sur la réactivité des composés de type arylhydroxy avec les 55 époxy-3,4 Pyrrolidines 1-substituées qui permet d'obtenir les trans-aryloxy-3 hydroxy-4 Pyrrolidines.
L'invention a donc pour objet:
de nouvelles époxy-3,4 Pyrrolidines 1-substituées utiles comme médicaments notamment pour inhiber l'aldose-réduc-60 tase et par conséquent le développement de la cataracte chez les animaux diabétiques et comme intermédiaire chimique; et un nouveau procédé pour produire des époxy-3,4 Pyrrolidines 1-substituées.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention res-65 sortiront de la description qui suit.
Dans la présente description et les revendications:
le terme «alkyle inférieur» désigne des radicaux droits ou ramifiés comportant jusqu'à 8 atomes de carbone inclusive
ment tels que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle, octyle et similaires; et le terme «cycloalkyle» désigne des radicaux cycloalkyles comportant 3 à 9 atomes de carbone tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et similaires.
On peut citer comme exemples caractéristiques de radicaux phénylalkyles, les radicaux a-méthylbenzyle, phényl-éthyle, phénylpropyle, phénylbutyle et similaires.
On peut préparer les dérivés de pyrroline, utilisés pour préparer les composés de formule I, selon des procédés connus décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 691 198 et illustrés par le schéma suivant:
C = C-CH2-C1 + RNH2 Toluène \ f ' J, 18 h '
R
formule II
3 644 381
La préparation ci-après illustre la synthèse d'un nouveau composé de formule II, la cyclohexyl-1 A3-pyrroline.
Préparation 5 Cyclohexyl-1 A3 -pyrroline
On chauffe à reflux modéré (92 °C) une solution de 5,19 kg (52,3 moles) de cyclohexylamine dans 4,0 litres de benzène puis on arrête le chauffage. On ajoute goutte à goutte à la solution, 1 635 g (13,1 mole) de dichloro-1,4 butène à un io débit suffisant pour maintenir un reflux modéré, ce qui nécessite 3 heures. On poursuit le chauffage et on chauffe les composés réagissants à reflux pendant 18 heures. On refroidit le mélange à environ 50 °C et on filtre pour éliminer le chlorhydrate. On fait barboter du dioxyde de carbone dans le filtrat 15 pour précipiter l'excès d'amine sous forme du carbonate que l'on élimine par filtration. On chasse le solvant du filtrat par distillation sous pression réduite et on obtient 1 506 g (rendement 76%) d'un résidu fluide rougeâtre légèrement souillé par du benzène.
20 Pour effectuer la nouvelle synthèse des nouvelles époxy-3,4 Pyrrolidines 1-substituées de l'invention, on fait réagir les A3-pyrrolines 1-substituées avec du chlore dans un milieu acide aqueux puis on effectue une époxydation avec une base comme représenté par le schéma réactionnel suivant:
I
R
II
où R a la même définition que ci-dessus. Généralement on ef- 40 ment de 81 %. On recristallise dans l'éthanol à 95% pour ob-
fectue le stade de chloration en 2 à 6 heures et il n'est pas né- tenir le sel sous forme d'aiguilles blanchâtres; F. 148-9 °C (dé-
cessaire d'isoler l'intermédiaire II. On obtient les époxypyrro- composition).
lidines brutes par extraction au solvant et on les transforme en Analyse théorique pour C13H] 5NO5:
un sel cristallin tel qu'un Oxalate. On peut obtenir les époxy- C = 58,86; H = 5,70; N=5,28%
des sous forme de la base libre pure à partir de l'oxalate par 45 trouvée:
partage entre une solution aqueuse à 5% de carbonate et du C=58,55; H = 5,68; N=5,25%
chlorure de méthylène puis séchage sur du sulfate de sodium anhydre et évaporation du chlorure de méthylène. Exemple 2
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs Oxalate d'éthyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine suivants. 50 On traite avec du chlore gazeux pendant 2,5 heures un mélange de 61 g (0,63 mole) d'éthyl-1 A3-pyrroline, 50 ml d'acide
Exemple 1 chlorhydrique aqueux concentré et 600 ml d'eau. On filtre le
Oxalate de benzyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine mélange sur coton et on lave le filtrat avec deux portions de
On traite avec un courant de chlore pendant 2 heures un 100 ml de chlorure de méthylène. On alcalinise la couche mélange de 31,8 g (0,20 mole) de benzyl-1 A3-pyrroline, 25 ml 55 aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium à 20%, on chauffe au d'acide chlorhydrique concentré et 300 ml d'eau. On filtre la bain-marie bouillant pendant 0,5 heure et on extrait avec trois solution puis on alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde de so- portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les ex-
dium à 20%. On extrait la solution basique avec 3 portions de traits combinés sur du sulfate de sodium anhydre, on concen-
150 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le tre et on distille le résidu sous vide pour obtenir 39,4 g (56%)
chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium 60 d'époxyde sous forme d'une huile limpide (E. 75-90 °C/
et on évapore pour obtenir 48,5 g de chlorhydrine brute sous 28 mmHg). On transforme l'époxyde en l'oxalate que l'on reforme d'une huile foncée. On agite cette huile avec 200 ml cristallise dans l'éthanol absolu pour obtenir le produit sous d'hydroxyde de sodium à 20% pendant 0,5 heure, on ajoute forme d'aiguilles blanches; F. 142-4 °C (décomposition). 700 ml d'eau et on extrait la base avec 4 portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure 65 Analyse théorique pour CgH^NOs:
de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on C=47,29; H = 6,45; N = 6,89%
concentre pour obtenir 34,9 g (99%) de l'époxyde brut sous trouvée:
forme d'une huile foncée. On prépare l'oxalate avec un rende- C=47,12; H = 6,42; N = 6,82%
Cl2 HCl h2O
HO-
-C1
III
solution aqueuse ou alcoolique d'une base
R
644381
4
Exemple 3
Oxalate de cyclohexyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine
On traite avec un courant de chlore gazeux jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de fixation (environ 6 heures) une solution de 151,3 g (1,0 mole) de cyclohexyl-1 A3-pyrroline, 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1,81 d'eau. On lave la solution avec du chlorure de méthylène et on laisse la solution acide reposer pendant une nuit. On alcalinise la solution avec de l'hydroxyde de sodium à 50% et on extrait avec du chlorure de méthylène. On concentre les extraits combinés pour obtenir 185 g de chlorhydrine sous forme d'un résidu. On verse lentement le résidu dans une solution d'étanol à 20% d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange pendant 0,5 heure puis on ajoute 3,5 litres d'eau. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre pour obtenir 154 g (92%) d'époxyde d'amine. L'analyse en RMN indique que ce résidu est constitué à 86% d'époxyde et à 14% de dichloro-3,4 N-cyclohexylpyrrolidine. On distille le résidu sous vide pour obtenir l'époxyde sous forme d'un liquide limpide comme l'eau, E. 71 °C/0,6 mmHg. On transforme une partie du liquide en Oxalate qui est un solide blanc; F. 155-6 °C (décomposition) (éthanol absolu).
Analyse théorique pour Q2H19NO5:
C=56,02; H=7,44; N = 5,44%
trouvée:
C=56,05; H = 7,50; N = 5,34%
Exemple 4
On reprend le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant la benzyl-1 A3-pyrroline par des quantités équimoléculai-res dephényléthyl-1 A3-pyrroline oud'a-méthylbenzyl-1 A3-pyrroline pour obtenir la phényléthyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine ou l'a-méthylbenzyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine.
Exemple 5
On reprend le mode opératoire de l'exemple 2, en remplaçant l'éthyl-1 A3-pyrroline par des quantités équimoléculaires d'isopropyl-1 A3-pyrroline, de méthyl-1 A3-pyrroline ou de butyl-1 A3-pyrroline pour obtenir l'isopropyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine, la méthyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine ou la butyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine.
Exemple 6
On reprend le mode opératoire de l'exemple 3 en remplaçant la cyclohexyl-1 A3-pyrroline par des quantités équimoléculaires de cyclopropyl-1 A3-pyrroline, de cyclobutyl-1 A3-pyrroline ou de cyclopentyl-1 A3-pyrroline pour obtenir la cyclopropyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine, la cyclobutyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine ou la cyclopentyl-1 époxy-3,4 Pyrrolidine.
Composition et administration
L'invention concerne également des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif le nouveau composé de l'invention en association avec un support ou excipient convenant en pharmacie. On peut présenter les composés de formule I et leurs sels d'addition convenant en pharmacie sous une forme appropriée à l'administration orale ou parentérale. Par exemple les compositions pour l'administration orale sont solides ou liquides et peuvent être sous forme de capsules, de comprimés, de comprimés enrobés, de suspensions, etc., contenant des supports ou excipients utilisés classiquement en pharmacie. Les excipients appropriés à l'obtention de comprimés sont le lactose, l'amidon de pommes de terre, l'amidon de maïs, le talc, la gélatine, l'acide stéarique, l'acide silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone.
Pour l'administration parentérale, le support ou excipient peut être un liquide stérile convenant à cette forme d'administration, par exemple de l'eau ou une huile appropriée, comme l'huile d'arachide, conditionné en ampoules.
5
De façon avantageuse, les compositions sont sous des formes d'administration unitaires apportant une quantité efficace déterminée d'ingrédient actif. Les doses unitaires contiennent généralement 5 mg ou plus et de préférence 25,50 ou
10100 mg d'ingrédient actif. On peut bien entendu administrer pratiquement simultanément plusieurs formes unitaires d'administration. La posologie journalière varie entre environ 5 et 500 mg d'ingrédient actif/kg de poids corporel et de préférence entre 25 et 350 mg/kg.
15 Des exemples de formes pharmaceutiques selon l'invention figurent ci-après.
(1) Capsules
20 On prépare des capsules contenant 5,25,50,0 ou 100,0 mg d'ingrédient actif.
Mélange typique destiné à
être conditionné en capsules mg/capsule
25 Ingrédient actif 5,0
Lactose 140,0
Amidon 40,0
Total 185,0
On mélange uniformément l'ingrédient actif avec le lac-30 tose et l'amidon et on conditionne le mélange en capsules. D'autres compositions contenant une quantité plus importante d'ingrédient actif et convenant au conditionnement en capsules sont les suivantes:
35 Ingrédients
25 mg/
50 mg /
100 mg/
capsule capsule capsule
Ingrédient actif
25,0
50,0
100,0
Lactose
300,0
271,7
231,5
40 Amidon
110,0
113,0
103,5
Total
435,0
435,0
435,0
(2) Comprimés
Une composition typique correspondant à un comprimé 4s contenant 5,0 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut modifier la quantité d'ingrédient actif, le poids de phosphate dicalcique étant ajusté de façon correspondante.
par comprimé, mg
50 (1) ingrédient actif 5,0
(2) amidon de maïs 13,6
(3) amidon de maïs (empois) 3,4
(4) lactose 79,2
(5) phosphate dicalcique 68,0 55 (6) stéarate de calcium 0,9
Total 170,1
On mélange uniformément les constituants 1,2,4 et 5. On prépare l'empois 3 à la concentration de 10% dans l'eau. On 60 granule le mélange avec l'empois d'amidon et on presse la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granulés humides et on les fait passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granulés secs avec le stéarate de calcium et on comprime. 65 D'autres compositions pour comprimés peuvent contenir 25,0,50,0 ou 100,0 mg d'ingrédient actif. Ces comprimés correspondent à la composition précédente dont on a ajusté de façon appropriée le poids de phosphate dicalcique.
(3) Solution pour l'injection intramusculaire Ingrédients
1. ingrédient actif 5,0 mg
2. solution tampon isotonique pH 4,0 q.s.p. 2,0 ml
Mode opératoire
(1) Dissoudre l'ingrédient actif dans la solution tampon.
(2) Filtrer aseptiquement la solution obtenue en 1.
5 644 381
(3) Conditionner aseptiquement la solution stérile dans des ampoules stériles.
(4) Sceller les ampoules en conditions aseptiques.
Bien entendu diverses modifications peuvent être appor-5 tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
C

Claims (3)

  1. 644 381
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'oxalate de benzyle-l-époxy-3,4-pyrroli-dine, la benzyl-l-époxy-3,4-pyrrolidine, l'oxalate d'éthyl-1-époxy-3,4-pyrrolidine, l'éthyl-l-époxy-3,4-pyrrolidine, l'oxalate de cyclohexyl-l-époxy-3,4-pyrrolidine et la cyclohexyl-1-époxy-3,4-pyrrolidine.
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés en ce qu'il consistent en les époxy-3,4-pyrrolidines 1-substituées répondant à la formule:
    qu'il est sous forme de doses unitaires convenant à l'administration orale ou parentérale.
    (I)
    *N'
    R
    où R représente un radical alkyle inférieur comprenant 1 à 8 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 3 à 9 atomes de carbone ou phényl-alkyle et leur sels d'addition d'acides.
  3. 3. Procédé pour préparer les composés selon la revendication I, caractérisé en ce qu'il consiste a (a) fair réagir une A3-pyrroline 1-substituée répondant à la formule:
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45511B1 (en) 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US6130338A (en) 1998-09-08 2000-10-10 Toray Industries, Inc. Method of producing pyrrolidine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1929237A1 (de) * 1968-06-12 1969-12-18 Sankyo Co Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-3,4-epoxy-pyrrolidin-Derivaten
BE789320A (fr) * 1971-09-30 1973-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Derives de dibenzoxirenazepine
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof

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Publication number Publication date
FR2446288A1 (fr) 1980-08-08
GB2040932B (en) 1982-12-22
FR2446288B1 (fr) 1983-03-25
MX6081E (es) 1984-11-01
IT8019098A0 (it) 1980-01-09
SE8000086L (sv) 1980-07-10
GB2040932A (en) 1980-09-03
DE3000624A1 (de) 1980-07-17
JPS5598183A (en) 1980-07-25
CA1135701A (fr) 1982-11-16
SE456681B (sv) 1988-10-24
JPS6348874B2 (fr) 1988-09-30
US4230718A (en) 1980-10-28
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