FR2461703A1 - Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines - Google Patents
Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines Download PDFInfo
- Publication number
- FR2461703A1 FR2461703A1 FR8015840A FR8015840A FR2461703A1 FR 2461703 A1 FR2461703 A1 FR 2461703A1 FR 8015840 A FR8015840 A FR 8015840A FR 8015840 A FR8015840 A FR 8015840A FR 2461703 A1 FR2461703 A1 FR 2461703A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- phenyl
- cycloamine
- lower alkyl
- methylene
- diphenylmethylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN PROCEDE AMELIORE POUR PRODUIRE DES COMPOSES DE TYPE METHYLENE-CYCLOAMINE TELS QUE L'ISOPROPYL-1 DIPHENYLMETHYLENE-3 AZETIDINE: (CF DESSIN DANS BOPI) POUR PREPARER CETTE METHYLENEAZETIDINE: 1.ON FAIT REAGIR L'A,A-DIPHENYL A-(ISOPROPYL-1 AZETIDINYL-3)-ACETAMIDE AVEC DU BROME ET UN ALCOOLATE DE METAL ALCALIN DANS DES CONDITIONS MODIFIEES DU REARRANGEMENT D'HOFMANN POUR FORMER UN CARBAMATE INTERMEDIAIRE, ET 2.ON CHAUFFE LE CARBAMATE INTERMEDIAIRE DANS UN MILIEU ACIDE POUR OBTENIR L'ISOPROPYL-1 DIPHENYLMETHYLENE-3 AZETIDINE DESIREE; LE COMPOSE AINSI OBTENU EST CARACTERISE PAR UNE COMBINAISON DE PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES INDIQUANT QU'IL EST UTILE COMME AGENT AMELIORANT L'HUMEUR POUR LUTTER CONTRE LES SYMPTOMES DE LA DEPRESSION CHEZ L'HOMME.
Description
La présente invention concerne un procédé pour préparer des composés de
type méthylènecycloamines. Dans le domaine général de l'invention, cn connaît des procédés pour produire des composés tels que des a-(R-1 pyrrolidinyl-3) a,u-diphényl-acótamides (et -acétonitriles) et des a-(R-1 pyrrolidinyl-3) u-phényl a-(pyri- dyl-2>)acétamides (et -acétonitriles) qui sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n0 3 192 206, n 3 192 210,
n 3 192 221, n 3 102 230 et n 4 002 766.
Les procédés de synthèse pour produire des anti-
dépresseurs constitués de (méthylène disubstitué)-3 pyrrolidines qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 732 247 sont également intéressants. Les mêthylènepyrrolidines décrites dans ce brevet correspondent à la formule: R1
1....
N R o R représonte un atome d'hydrogène, un radical alkyla inférieur,
phénylalkyle inférieur, phényl substitué-alkyle inférieur, cyclo-
alkyle, phénoxyalkyle inférieur, phénylaminoalkyle inférieur, ou phényle substitué, ledit radical alkyle inférieur étant limité à 2 à 8 atomes de carbone lorsque R et R2 représentent chacun un
radical phényle; R représente un radical alkyle inférieur, phénoxy-
alkyle inférieur, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué; et
R2 représente un radical phényle ou phényle substitué.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 133 881 décrit la préparation d'une catégorie d'a-(R-l azétidinyl-3) a-phényl
acétamides "-substitués et les acétonitriles correspondants qui ré-
pondent à la formule suivante: /,..
R-N/ - C-Y
o Ri o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur; R représente un radical phényle ou pyridyle-2 et Y représente un radical carbamoyle
ou cyano, ces composés ayant une activité antiarythmique.
L'invention a pour objet: un procédé amélioré pour produire des composés
de type méthylêne-cycloamines tels que les composés de type méthylène-
3 azétidine qui présentent une ou plusieurs propriétés pharmacolo-
giques les rendant utiles pour lutter contre des anomalies physio-
logiques spécifiques de l'homme et d'autres mammifères; et un nouveau procédé efficace pour transformer un composé tel que l'",ac-diphényl a(éthyl-l pyrrolidinyl-3)acétamide
en un composé de type méthylène-cycloamine tel que l'éthyl-l diphényl-
méthylène-3 pyrrolidine.
D'autres caractéristiques et avantages de l'inven-
tion ressortiront de la description qui suit.
Selon le procédé de l'invention, pour produire des composés de type méthylène-cycloamine, on fait réagir un acétamide
substitué décrit plus en détail ci-après dans des conditions modi-
fiées de réaction d'Hofmann en présence d'un alcanol pour former un carbamate intermédiaire et on chauffe ce carbamate intermédiaire dans un milieu acide pour produire une méthylène-cycloamine. Au lieu de l'hydrolyse normale attendue d'un carbamate en une amine, il se
produit l'élimination de l'équivalent d'une molécule d'alkylcarba-
mate avec formation d'une double liaison.
Selon un de ses modes de réalisation, l'invention
concerne un procédé pour produire des composés de type méthylène-
cycloamine à activité pharmacologique qui consiste a (1) faire réagir un acétamide substitué avec du brome et un alcoolate de métal alcalin pour produire un carbamate intermédiaire, cet acétamide substitué de départ correspondant à la formule: R2
R 1 N '-- C-CONH I
\ R3 2
(CH2)n o R1 représente un radical alkyle inférieur, phénylakyle inférieur ou cycloalkyle, R et R représentent un radical phényle ou alkyl inférieur-phényle et n est un i nombre entier compris entre 1 et environ 4; et (2) chauffer ce carbamate intermédiaire dans un milieu acide pour obtenir un produit de type méthylène-cycloamine correspondant à la formule: R2
3
(CH 2) R
o R1, R2, R3 et n ont la même définition que ci-dessus. R2 et R3
peuvent être identiques ou différents.
On entend dans la présente description par "alkyle
inférieur" des radicaux alkyles comportant 1 à 8 atomes de carbone.
On entend par "cycloalkyle" des radicaux cycloalkyles comportant 1 à 9 atomes de carbone. On peut citer comme exemples de radicaux R1 dans la formule I ci-dessus les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle,
butyle, isobutyle, hexyle, octyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclo-
heptyle, phényléthyle, ac-méthylbenzyle, phénylpropyle et d'autres radicaux alkyles inférieurs, phénylalkyles inférieurs et cycloalkyles équivalents.
On peut citer comme exemples de radicaux repré-
sentés par R2 et R3 les radicaux phényle, méthyl-4 phényle, éthyl-2
phényle, isopropyl-4 phényle et similaires.
Préparation des cycloamino-acétamides substitués utiles comme matières de départ On peut préparer de façon classique les composés de type cycloamino-acétamides utilisés comme matières de départ dans le procédé de l'invention selon une synthèse illustrée par la séquence réactionnelle suivante: R2
R1 N/X R
R-N X---Z+ Na-C-CN -
(CH2 R3
2na
R2 R2
R-N -C-CN i. C-CON
R 1 N.CC R1-N 21
(CH2)n (CH2)n Rn
R1 2 3
o R, R 2, R et n ont la même définition que précédemment et Z repré-
sente un radical -OS02CH3 (mdsyloxy) ou halogéno.
246 1 703
La préparation-de composés de type azatidinol-3 1-substitué et d'autres composés de type azetidine 1,3-disubstituée est décrite dans Tetrahedron Letters, n 39, 4691 (1966); Tetrahedron Letters, n 23, 2155 (1967); J. Org. Chem., 32, 2972 (1967); Chem. Pharm. Bull. 22, 1490 (1974); et la demande de brevet allemand DOS
n 1 932 219.
Dans la séquence réactionnelle illustrée ci-dessus,
on soumet tout d'abord l'acétonitrile disubstitué (par exemple l'a, a-
diphénylacétonitrile) A une métalation dans un solvant aprotique anhydre avec de l'hydrure de sodium ou du sodamide pour obtenir le sodio u,adiphénylacétonitrile que l'on fait réagir avec une R-1 mésyloxy-3 azétidine ou une R-1 halogéno-3 azétidine choisies pour obtenir un a-(R-l azétidinyl-3) u,a-diphénylacétonitrile. On soumet ensuite ce dérivé d'acétonitrile à une hydrolyse acide pour obtenir un a-(R-l azétidinyl-3) c%,a-diphénylacétamide qui est la matière de départ clé du nouveau procédé de préparation de composés de type
méthylène-cycloamine selon l'invention.
Premier stade du procédé de l'invention Le premier stade du procédé de l'invention consiste à faire réagir l'acetamide substitué de départ [par exemple l'a-(R-1 azétidinyl-3) a,a-diphénylacétamide précédemment décrit] avec du brome et un ion alcoolate en présence d'un alcanol pour former un carbamate intermédiaire. La séquence réactionnelle suivante illustre le premier stade du procédé utilisant du brome et du méthylate de sodium en solution dans le méthanol Br2 CIHOC
R-N. C-CONH - 2 - R-N 2C NHCCH3
2 2
(^CH) NaOCH3 (CH
Cette-sequence réactionnelle correspond essen-
tiellement a une modification du réarrangement d'Hofmann pour trans-
former un amide en un carbamate par l'intermédiaire d'un bromamide:
246 1 703
Q-CONH2 + Br2 + 2NaOCI13 -, [Q-CONHBr] -
[Q-NCO] -) Q-NHCO2CH3 + 2NaBr + CH30H L'alcoolate de métal alcalin que l'on utilise de préférence est un alcoolate de sodium ou de potassium dérivant d'un alcanol comportant entre 1 et environ 8 atomes de carbone, par exemple
le méthanol, l'éthanol, le butanol, l'hexanol, l'octatiol et simi-
laires. Pour des raisons de rendement, on préfère utiliser l'alcoolate de métal alcalin et le brome en des quantités au moins
stoechiométriques par rapport à l'acetami&e substitué de départ.
Par exemple, pour chaque mode d'acétamide substitué, on peut utiliser entre environ 1 et 1,5 mole de brome et entre environ 2 et 2,5 moles
d'alcoolate de métal alcalin.
Le milieu réactionnel pour la conversion de
l'acétamide substitué en dérivé de type carbamate peut être un sol-
vant anhydre ayant des caractéristiques de solubilité convenables et qui est stable dans les conditions de la réaction d'Hofmann. On peut citer comtne exemples de solvants appropriés les alcools, les
cétones, les éthers, les hydrocarbures, les halogénocarbures et simi-
laires. Il est particulièrement avantageux d'utiliser le méthanol comme milieu réactionnel en combinaison avec le brome et un méthylate
de métal alcalin.
On effectue le stade de conversion de l'acétamide substitué du procédé de l'invention à une température comprise entre
environ -10 et 75 C et, de préférence, entre environ O et 50C.
On trouvera une description plus complète des
variations et des modifications des conditions de la réaction d'Hlofmann dans Organic Reactions, 3, 267 (John Wiley es Sons, New York,
1946); Survey of Organic Synthesis, Buehler et Pearson (Wiley-
Interscience, New Yorl., 1970); et Chem. Ber., 87, 1294 (1954).
Second stade du procédé de l'invention Le carbamate intermédiaire produit dans le premier stade du procédé de l'invencion correspond a la formule: R2
1 C-NHC02X
R -N3 (Ci)n R
o R1, R2, RR et n ont la même définition que précédemment, et X re-
présente un radical alkyle comportant 1 à environ 8 atomes de carbone. Dans le second stade du procédé de l'invention,
on chauffe le carbamate intermédiaire dans un milieu acide, de pré-
férence à une température comprise entre environ 75 et 2000C, pour obtenir un produit de type méthylène-cycloamine correspondant à la formule R2 R -N (CH2)
o R, R, R et n ont la même définition que précédemment.
Le milieu acide est normalement une solution acide aqueuse ou un mélange acide d'eau et d'un solvant miscible à l'eau tel que le tétrahydrofuranne. Si on le désire, on peut effectuer le second stade dans un milieu réactionnel fait d'une phase organique et d'une phase aqueuse avec un dispositif d'agitation approprié
permettant d'obtenir un contact efficace entre les phases.
On ajuste l'acidité du milieu réactionnel avec un acide minéral pour maintenir une concentration d'au moins 1N pendant la phase de chauffage. De préférence, on obtient l'acidité
par emploi d'acide sulfurique ayant de préférence une acidité d'envi-
ron 6 à 18 N. On peut citer comme exemples d'autres acides appro-
priés l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique et similaires.
On effectue la phase de chauffage du second stade
de l'invention pendant une durée suffisante pour achever la conver-
sion du carbamate intermédiaire en le produit de type méthylène-
cycloaaine. Une durée réactionnelle typique varie entre environ 1 h
et 20 h selon la force de l'acide et la température du milieu réaction-
nel. La température réactionnelle pendant la phase de chauffage peut varier entre environ 50 et 2500C et on préfère la maintenir entre
environ 75 et 2000C.
Lorsque la phase de chauffage est achevée, on peut récupérer le produit de type vi!dthylène-cycloamine avec des dispositifs classiques d'extraction et de distillation. Dans un procédé classique de récupération du produit, on neutralise le milieu réactionnel avec un agent basique, on extrait le produit de type méthyléne-cycloamine avec un solvant non miscible à l'eau, tel que le benzène ou l'acétate d'éthyle et on isole le produit final par distillation fractionnée. Pharmacologie des produits de type méthylène-cycloamine obtenus selon le procédé de l'invention Comme précédemment décrit, le procédé de l'invention
peut être appliqué à la production de composés de type méthylène-
cycloamine à activité pharmacologique tels que ceux ayant une
activité antidépressive semblable à celle de l'imipramine, qui ré-
pondent à la formule R2 Rî-N b, NXR (CH2) n
o R, R, R et n ont la même définition que ci-dessus.
On peut incorporer un composé correspondant à la for-
mule ci-dessus comme agent thérapeutique actif à des compositions phar-
maceutiques. On prépare les compositions pharmaceutiques sous une
forme appropriée à l'administration.
Les compositions pharmaceutiques convenant pour l'administration orale sont de préférence solides et peuvent être sous forme de capsules, de comprimés ou de comprimés enrobés contenant les
supports utilisés classiquement en pharmacie. Des excipients appro-
priés à la préparation de comprimés sont le lactose, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de maïs, le talc, la gélatine, l'acide
stéarique, l'acide silicique, le stéarate de magnésium et la poly-
vinylpyrrolidone. Pour l'administration parentérale, le support ou l'excipient peut être un liquide stérile convenant à l'administration
parentérale (par exemple l'eau) ou une huile convenant à l'adminis-
tration parentérale (par exemple l'huile d'arachide) conditionnés en ampoules. Dans les compositions pour l'administration rectale, le support peut être constitué d'une base pour suppositoires, telle
que le beurre de cacao ou un glycéride.
246 1703
De façon avantageuse, on prépare les compositions Sous forme de doses unitaires conçues chacune pour apporter une dose fixe
d'ingrédients actifs. Les comprimés, les comprimés enrobés, les cap-
sules, les ampoules et les suppositoires constituent des exemples des formes d'administration unitaires préférées. Chaque dose uni- taire convenant à l'administration orale peut de façon appropriée
contenir 10 à 40 mg d'ingrédient actif; chaque dose unitaire conve-
nant pour l'administration intracardiaque ou intraveineuse peut de façon appropriée contenir 1 à 2 mg/cm3 d'ingrédient actif, tandis
que chaque dose unitaire convenant pour l'administration intramus-
culaire peut de façon appropriée contenir 5 à 10 mg d'ingrédient actif/cm. La posologie journalière est de préférence comprise entre et 100 mg. La posologie individuelle exacte dépend des principes
médicaux courants qu'applique un médecin ou un vétérinaire.
Activité antidépressive des composés de type méthylène-cycloamine Les agents antidépresseurs bloquent beaucoup des
effets physiologiques et effets sur le comportement de la tétrabena-
zine et de la réserpine, tels que la dépression motrice, l'hypothermie
et le ptosis. La tétrabenazine est chimiquement apparentée à la ré-
serpine qui provoque une dépression chez l'homme (Davies, E.D.
Depression, Cambridge University Press, New York, 1964). Comme
l'action de la tétrabenazine est plus rapide que celle de la réser-
pine, on l'utilise de préférence pour la présélection des médicaments antidépresseurs. Pour évaluer l'activité antidépressive des composés
de type méthylène-cycloamine, on administre 20 mg/kg par voie intra-
péritonéale du composé à étudier à 5 souris femelles adultes (souche ICRDUB) 30 min avant l'administration d'une dose provoquant le ptosis (32 mg/kg par voie intrapéritonéale) de tétrabenazine (sous forme du méthanesulfonate). Trente minutes après, on évalue pour chaque animal la présence ou l'absence d'une fermeture complète des
paupières (ptosis).
Dans le cas des composés qui provoquent un blocage du ptosis chez tous les animaux, on détermine la DE50 avec au minimum trois doses & intervalles géométriques avec 5 souris par dose. On détermine les DE50 protectrices par analyse de type probit avec des
246 1 703
limites de confiance pour le coefficient de 95 %/ et on calcule les fonctions des pentes selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (Litchfield, J. T., Jr. et Wilcoxon F. A. simplified method of evaluating dose-effect expériments. J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113,
1949).
Les DE50 typiques pour des agents antidépresseurs de
référence figurent dans le tableau ci-dessous.
TABLEAU
Blocage du ptosis provoqué par la tétrabenazine chez la souris.
Selon le test et les modes d'évaluation précédemment décrits, l'oxalate d'isopropyl-l diphénylméthylène-3 azétidine a une DE50 (i.p.) de 2,18 mg/kg (limites de confiance * 1,18-4,03) et la méthyl-l diphénylméthylène3 azétidine a une DE50 de 1,48 mg/kg (limites de confiance: 0,84-2,5). Les propriétés antidépressives de composés de type (méthylène disubstitué) -3 pyrrolidine sont
décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 732 247.
Les exemples suivants illustrent l'application du
procédé de l'invention à la préparation de composés de type méthylène-
cycloamine et la synthèse des matières de départ appropriées à leur préparation.
EXEMPLE 1
Cet exemple illustre la préparation du chlorhydrate de chloro-3 méthyl-l azétidine: C3 Cl, HC1
CH -N.
DE50 (limites de confiance a 95 %)
Composé 5 mg/kg i.p.
imipramine 0,3 (0,1 - 0,6) 2,6
0,4 (0,2 - 0,9) 2,5
0,5 (0,2 - 1,2) 2,3
viloxazine 1,5 (0,7 - 3,2) 2,5
246 1703
On soumet 46 g (0,134 mole) d'oxalate de diphényl-
méthoxy-3 méthyl-1 azétidine à un partage avec un mélange d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium et de 700 ml de toluène. On sèche la solution à base de toluène sur du sulfate de sodium anhydre puis on la sèche à nouveau par distillation azéotrope du toluène jusqu'à un volume final de 300 ml. On traite la solution à base de toluène séchée avec du charbon palladié à 10 % et on hydrogène sous 3,1 bars à 80 C pendant 5 h. On filtre le mélange et on ajoute au filtrat 41 g (0,264 mole) de tétrachlorure de carbone. On refroidit la solution obtenue dans un bain de glace et de méthanol et on ajoute
en une seule portion en agitant 53,5 g (0,145 mole) de trioctyl-
phosphine. La température atteint rapidement un maximum de 50 C.
On agite la solution pendant 30 min et on la distille à une température
du ballon de 150 C. On acidifie le distillat avec de l'acide chlor-
hydrique dans l'éther. On sépare par filtration les cristaux obtenus
et on les sèche sous vide pour obtenir 8,5 g de produit (45 %).
Pour préparer une solution de la base, la chloro-1 méthyl-l azétidine, on soumet le chlorhydrate de chloro-3 méthyl-l azétidine à un partage entre du toluène et de l'hydroxyde de sodium dilué, on sèche la solution a base de toluène avec du sulfate de sodium anhydre et on fait passer la solution à travers une colonne
de 19 x 533 mm garnie de tamis moléculaire n 4A.
EXEMPLE 2
Cet exemple illustre la préparation d'c,a-diphényl a-(isopropyl-l azétidinyl-3)-acâtonitrile: CH3
C H-C-3
C 11
Mode opératoire A A 250 ml de triéthylamine, on ajoute 114 g (0,4 mole) d'oxalate de mésylate d'isopropyl-l azétidinyle-3. On ajoute environ 250 ml de toluène anhydre puis 77 g de sulfate de magnésium anhydreet on mélange pendant environ 1 mLn puis onfiltre. On ajoute le filtrat en lh à un mélange a reflux préparé par chauffage à reflux pendant 3 h de 18,5 g (0,44 mole) d'hydrure de sodium a 57 % (dans l'huile minérale) et 77,2 g (0,4 mole) de diphénylacétonitrile dans 1500 ml de toluène anhydre. On porte le mélange à reflux pendant 2 h, on refroidit et on extrait par l'acide chlorhydrique dilué. On extrait 5 fois la couche organique avec de l'eau et on combine toutes les couches aqueuses. On alcalinise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chloroforme que l'on sèche (sulfate de
sodium) et que l'on concentre. On cristallise le résidu dans l'iso-
octane pour obtenir 68 g (58 %) de produit, F. 92-95 C. La recristal-
lisation dans l'isooctane élève le point de fusion à 93-95 C.
Analyse: théorique pour C20H22N2 C 82,72 H 7,64 N 9,65 % trouvée C 82,72 H 7,73 N 9,55 % Mode opératoire B On porte à reflux dans un litre de toluène anhydre, pendant 3 h, un mélange de 40,42 g (0,96 mole) d'hydrure de sodium à 57 % et 168 g (0,87 mole) de diphénylacétonitrile. Dans un ballon s6paré, on ajoute goutte à goutte 100 g (0,87 mole) de chlorure de méthanesulfonyle à 20 C à une solution agitée de 100 g (0,87 mole) d'isopropyl-l azétidinol-3 et 101 g (1 mole) de triéthylamine dans 700 ml de benzène anhydre. On agite le mélange à 250C pendant 2 h et on filtre. On lave le gàteau de filtre avec du benzène. On ajoute goutte à goutte les filtrats combinés en environ 30 min à la solution préparée à reflux du sel de sodium du diphénylacétonitrile. Après 1,5 h de reflux, on lave la solution refroidie avec de l'eau et on extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'eau. On combine les extraits aqueux, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on concentre. On recristallise le résidu dans
l'isooctane pour obtenir 142 g (56 %) de produit.
EXEMPLE 3
Cet exemple illustre la préparation d'a,a-diphényl a-(cyclohexyl-l azétidinyl-3)-acétonitrile: _C-N On extrait du chlorure de méthylène contenant 191 g (1,0 mole) de chlorhydrate de cyclohexyl-l azétidinol-3 avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, on sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans du benzene anhydre et on mélange par agitation avec 116 g (1,05 mole) de triéthylamine, puis on
refroidit au bain-marie glacé. On ajoute goutte à goutte & la solu-
tion agitée froide 115 g de chlorure de méthanesulfonyle et on poursuit l'agitation a la température ordinaire pendant 3 h puis on filtre le mélange. A 1 litre de toluène anhydre contenant 50,0 g (1,0 mole) d'hydrure de sodium, entre 45 et 50 C, on ajoute 193 g (1 mole) de diphénylacétonitrile et on porte le mélange à reflux
en agitant pendant 2 h. On ajoute le filtrat précédent à cette solu-
tion, goutte à goutte et rapidement. Lorsque-l'addition est achevée, on poursuit le reflux pendant 2 h puis on agite la solution pendant une nuit. On ajoute un volume équivalent d'isooctane et on extrait
quatre fois la solution avec une solution diluée d'acide chlor-
hydrique. On combine les couches acides obtenues lors de chaque extraction} on alcalinise avec un mélange de glace et d'hydroxyde de sodium à 50 % et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique, on filtre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu par addition d'éther isopropylique, puis on recristallise la matière solide dans l'éther isopropylique pour obtenir 58,0 g
(18 %) de produit fondant à 111-114 C.
Analyse: théorique pour 023H26N2 C 83,59 H 7,93 N 8,48 % trouvée C 83,24 H 7,94 N 8,27 % Selon le même mode opératoire avec le chlorhydrate
d'êthyl-l azétidinol-3 au lieu du chlorhydrate de cyclohexyl-l azé-
tidinol-3, on obtient -l'a,a-diphlényl a-(éthyl-l azitidinyl-3)-acéto-
nitrile.
EXEMPLE 4
Cet exemple illustre la préparation du chlorhydrate d'a, a-diphényl a(méthyl-l azetidinyl-3)-acetamide utile comme
matière de départ.
CH3 -N C-CONH2
I;, HCl A 60 ml d'acide sulfurique concentré préchauffé à 60 C,
on ajoute 21,7 g (0,082 mole) d'a,a-diphényl a-(méthyl-l azétidinyl-3)-
acétonitrile à un débit tel que la température se maintienne à 60-70 C. On chauffe la solution obtenue a 70 C pendant 18 h et on extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium, on concentre et on cristallise le résidu dans
un mélange d'acétate d'éthyle et d'alcool isopropylique pour obte-
nir 13,8 g de la base libre (60 %7.) fondant à 171-174 C. On traite la base avec de l'acide chlorhydrique dans l'isobutylméthylcétone et on recristallise le sel dans l'alcool isopropylique pour obtenir
9 g de produit fondant à 182-185 C.
Analyse: théorique pour C18H21ClN20 C 68,24 H 6,68 N 8,84 % trouvée C 67, 88 H 6,72 N 8,78 %
EXEMPLE 5
Cet exemple illustre la préparation d'n,a-diphényl a-
(isopropyl-l azétidinyl-3)-acétamide utile comme matière de départ
CHH3 C-CONH2
CH3
6
A 80 ml d'acide sulfurique concentré chauffé à 70C, on
ajoute 25 g (0,86 mole) d'a,i.-.diphényl a-(isopropyl-l azétidinyl-3)-
246 1 703
acétonitrile, a un débit tel que la température se maintienne à -75 C. On chauffe la solution à 70 C pendant 18 h et on la verse sur de la glace. On alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium à 50 % (en refroidissant par la glace) et on extrait par le chloroforme. On sèche le chloroforme sur sulfate de sodium et on concentre. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol pour obtenir 15,7 g (59 %) de produit fondant
à 181-184 C.
Analyse: théorique pour C20H24N201 C 77,89 H 7,84 N 9,08 % trouvée C 77, 89 H 7,88 N 8,98 %
Selon le ntme mode opératoire avec de l'a,a-
diphényl a-(éthyl-l azétidinyl-3)-acétonitrile au lieu du dérivé de
type isopropyl-l, on obtient l'a,a-diphényl a-(éthyl-l azétidinyl-3)-
acétamide.
EXEMPLE 6
Cet exemple illustre la préparation de l'a,a-
diphényl a-[(phényl-l éthyl)-l azdtidinyl-3]-acétamide utile comme
matière de départ.
CH-Ne C -CONH2 A 100 ml d'acide sulfurique concentré préchauffé
à 70 C, on ajoute en agitant 50 g (0,142 mole) d'a,a-diphényl *-[(phé-
nyl-l éthyl)-l azétidinyl-3]-acétonitrile à un débit tel que la tempé-
* rature se maintienne à 65-70 C. On chauffe la solution à 72-75 C pendant 18 h. On verse la solution acide sur de la glace puis on alcalinise avec une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique
sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre par distillation.
On cristallise le résidu dans l'éther isopropylique pourobtenir 28,5 g (54 %) de matière fondant à 152-153,5 C. On recristallise un échantillon dans un mélange d'éther isopropylique et d'alcool
isopropylique pour obtenir un produit fondant a 153-154 0C.
Analyse: théorique pour C25H26N20 C 81,05 H 7,07 N 7,56 % trouvée C 80,83 H 7,07 N 7,40 %
Selon le même mode opératoire, avec l'a,a-di-
phényl a-(cyclohexyl-l azétidinyl-3)-acétonitrile au lieu du dérive de type phényléthyl-l, on obtient l'a,a-diphényl a-(cyclohexyl-l azétidinyl3)-acétamide.
EXEMPLE 7
Cet exemple illustre la préparation d'a,a-
diphênyl a-(éthyl-l pyrrolidinyl-3)-acétamide utile comme matière
de départ.
rONH2 C2H5 A 240 ml d'acide sulfurique concentre, on
ajoute 60 g (0,21 mole) d'c,a-diphényl c-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)-
acétonitrile. On agite le mélange jusqu'à dissolution et on laisse reposer à 70 C pendant 24 h. On verse la solution sur de la galce, on alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait avec environ 1000 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle avec du sulfate de sodium anhydre et on concentre à environ ml. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de ligroTne les cristaux blancs formés par refroidissement pour obtenir
34 g (52,5 %) de produit; F. 141-142 C.
Analyse: théorique pour C20H2420 C 77,88 H 7,84 N 9,09 % trouvée C 79,70 H 8,18 N 8,83 %
EXEMPLE 8
Cet exemple illustre la préparation de l'a-
(cyclohexyl-l pyrrolidinyl-3) a,a-diphénylacétamide utile comme
matière de départ. N A 80 ml d'acide sulfurique concentre, on ajoute 20 g (0,057 mole) d'a-
(cyclohexyl-l pyrrolidinyl-3) a,a-diphényl-
acétonitrile. On agite le mélange jusqu'a dissolution en refroidis-
sant au bain-marie glacé jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement de chaleur. On chauffe la solution & 70 C pendant 48 hi on verse sur
de la glace et on alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium. On re-
prend le précipité blanc dans l'acétate d'éthyle et on sèche la solu-
tion sursulfate de sodium. On concentre la solution et on reprend l'huile résiduelle dans de la ligroïne chaude, on filtre et on laisse reposer pendant une nuit à la températura ordinaire. On recristallise les cristaux obtenus dans la ligroIne pour obtenir 9,0 g (42,5 %)
de produit: F. 119-121'C.
Analyse: théorique pour C24H30N20 C 79,51 H 8,34 N 7,73 %
trouvée C 79,69 H 8,51 N 7,58 %7.
EXEMPLE 9
Cet exemple illustre la préparation de la
méthyl-l diphénylméthylène-3 azétidine.
3 >
A 150 ml de méthanol, on ajoute 4,6 g (0,20 mole) de pastilles de sodium et, après dissolution, on ajoute 14,0 g (0,05 mole) d'a,c-diphényl e(méthyl-l azétidinyl-3)-acétamide. A cette suspension agitée, on ajoute goutte à goutte 16,0 g (0,10 mole)
2 4 6 1 703
de brome liquide en maintenant à la température de la pièce par re-
froidissement avec un bain-marie glace. On poursuit l'agitation pendant 2 h. On concentre la solution sous vide, on traite le résidu avec 100 ml d'acide sulfurique 6N et on porte à reflux pendant 18 h. On alcalinise le mélange acide avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique, on
filtre et on concentre sous vide.
On dissout le résidu dans l'isopropanol et on traite avec de l'acide maleique, puis on recristallise le sel dans
l'isopropanol. On soumet le sel à un partage entre l'éther isopro-
pylique et l'hydroxyde de sodium dilue. On sèche l'éther, on filtre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu dans l'isooctane
pour obtenir 7,0 g de produit; F. 93-95 0C.
Analyse: théorique pour C17H17N C 86,76 H 7,28 N 5,95 % trouvée C 86,74 H 7,34 N 5,81 % Lorsqu'on reprend le même mode opératoire avec le dérivé de type éthyl-l ou de type cyclohexyl-l au lieu du dérivé
de type méthyl-l, on obtient respectivement l'éthyl-l diphényl-
méthylène-3 azetidine et la cyclohexyl-l diphénylméthylène-3 aze-
tidine.
EXEMPLE 10
Cet exemple -illustre la préparation d'oxalate
d'isopropyl-l diphénylmethylène-3 azétidine.
CH3
CH CH- C, (COOH)2
A 125 ml de méthanol, on ajoute 18,1 g
(0,336 mole) de méthylate de sodium et 26 g (0,084 mole) d'a,u-di-
phenyl a-(isopropyl-1 azétidinyl-3)-acdtamide. Au mélange agité, on ajoute goutte a goutte 26,8 g (0,168 mole) de brome en 30 min et on porte la solution à reflux pendant 2 h puis on concentre. On dissout le résidu dans de l'acide sulfurique 6N, on porte à reflux pendant 24 h et on extrait par l'éther isopropylique. On alcalinise la couche acide avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique avec du sulfate de sodium et on concentre. On traite le résidu avec 0,08 mole d'acide oxalique dans l'éthanol. On recristallise trois fois dans l'éthanol
les cristaux obtenus pour obtenir 3 g (10 %) de produit; F. 204-205 C.
Analyse: théorique pour C2123N104 C 71,35 H 6,56 N 3,96 % trouvée C 70,95 H 6,53 N 3,90 % Lorsqu'on reprend le même mode opératoire
jusqu'à l'addition de l'acide oxalique, avec le dérivé de type phényl-
éthyl-l ou le dérivé de type (phényl-l éthyl)-l au lieu du dérivé de type isopropyl-l, on obtient la phényléthyl-l diphénylméthylène-3
azétidine ou la (phényl-l éthyl)-l diphénylméthylène-3 azétidine.
EXEMPLE Il
Le présent exemple illustre la préparation de la
méthyl-l diphénylméthylène-3 pyrrolidine.
CH3 A une solution de 59,5 g (1,1 mole) de méthylate
de sodium dans 850 ml de méthanol, on ajoute 81 g (0,276 mole) d'a,a-
diphényl a-(méthyl-l pyrrolidinyl3)-acétamide. A cette solution agitée, on ajoute goutte a goutte 90 g (0,56 mole) de brome dans ml de méthanol et on porte la solution à reflux pendant 1,5 h.
On concentre la solution sous vide et on soumet le résidu à un par-
tage entre le chloroforme et l'eau. On concentre le chloroforme et on dissout le résidu dans 600 ml d'acide sulfurique 6N et on chauffe à 100 C pendant 2,5 h. On alcalinise la solution avec de l'hydroxyde
de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On concentre l'ex-
trait et on distille. On obtient 42 g de produit; E. 150-160 C/0,2mitg.
On cristallise plusieurs fois dans l'isooctane une portion du pro-
duit; F. 73-74 C.
Analyse: théorique pour C18H19N C 86,70 H 7,68 N 5,62 % trouvée C 86,77 H 7,62 N 5,60 % Selon le même mode opératoire avec comme matière de départ l'a,a-diphényl a-(éthyl-1 pipéridinyl-3)-acétamide ou
l'a,a-diphényl a-(éthyl-l azépinyl-4)-acétamide, on obtient respec-
tivement l'éthyl-1 diphénylméthylène-3 pyrrolidine ou l'éthyl-l diphénylméthylène-4 azépine.
EXEMPLE 12
Cet exemple illustre la préparation de l'a,a-
diphényl a-(méthyl-l azétidinyl-3)-acétonitrile utile comme matière
de départ.
CH3 CN
Mode opératoire A A 4 g (0,11 mole) d'amidure de sodium dans 300 ml de toluène, on ajoute 21 g (0,11 mole) de diphénylacétonitrile
et on porte le mélange agité à reflux sous atmosphère d'azote pen-
dant 4 h. On arrête le chauffage et on ajoute une solution de chloro-3 méthyl-l azétidine à un débit tel que le reflux se maintienne. On porte la solution à reflux pendant 4 h, on laisse reposer pendant une nuit, on lave à l'eau et on extrait par l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise la couche aqueuse acide avec de l'hydroxyde de
sodium dilué et on extrait deux fois avec de l'éther isopropylique.
On sèche la solution sur sulfate de sodium et on concentre. On re-
cristallise le résidu dans la ligroIne pour obtenir 6,7 g (27 %)
de produit; F. 113-115 0C.
Analyse: théorique pour C18H18N2 C 82,41 H 6,92 N 10,68 % trouvée C 82,31 H 6,98 N 10,51 % Mode opératoire B A 800 ml d'éthanol, on ajoute 59 g (0, 13 mole)
de bromométhylate d'u,a-diphényl a-[(phényl-l éthyl)-l azétidinyl-3]-
acétonitrile, 7,12 g (0,013 mole) d'hydroxyde de potassium et 0,25 g de charbon palladié à 10 %. On agite le mélange dans un appareil d'hydrogénation de Parr à la t:mpérature ordinaire sous une pression
246 1703
initiale d'hydrogène de 3,1 bars pendant 24 h. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. On cristallise le résidu dans
l'isooctane. Le rendement en produit est de 21,7 g (64 P); F. 112-
C. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs
sans sortir du cadre de l'invention.
2 4 6 1 703
Claims (11)
1. Procédé pour préparer des dérivés de type méthylène-
cycloamine, caractérisé en ce qu'il consiste à (1) faire réagir un acétamide substitué avec du brome et un alcoolate de métal alcalin pour produire un carbamate intermédiaire, l'acétamide substitué utilisé répondant à la formule: R2
R N C - CONH
(CH2)n 2n o R1 représente un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur ou cycloalkyle, R2 et R représentent un radical phényle ou alkyl inférieur-phényle et n est un nombre entier de 1 à 4; et (2) chauffer ce carbamate intermédiaire dans un milieu acide pour obtenir un produit de type méthylène-cycloamine répondant à la formule:
/\1-R2
1 _N
R -'NI C
(CH2)n R
o R1, R2, R3 et n ont la même définition que précédemment.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'alcoolate de métal alcalin du stade (1) est le méthylate de
sodium ou de potassium.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on maintient la température de la réaction dans le stade (1)
entre environ 0 C et 50 C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on maintient la température de réaction dans le stade (2) entre
environ 750C et 200 C.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la concentration en acide du milieu acide du stade (2) est au
moins égale à la normalité.
246 1703
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que n est égal à 1 ou 2.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit de type méthylène-cycloamine obtenu est l'isopropyl-l diphénylméthylène-3 azétidine, l'éthyl-l diphénylméthylàne-3 pyrro-
lidine ou la méthyl-l diphénylméthylène-3 azdtidine.
8. Procédé pour préparer des dérivés de type méthylène-
cycloamine répondant à la formule:
R1 C
"-3 (CH2)n o R1 représente un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur ou cycloalkyle, R et R3 représentent un radical phényle ou alkyl inférieur-phényle et n est un nombre entier de 1 a 4, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer dans un milieu acide un carbamate répondant à la formule: R2 I
R N C - NHCO2X
13 2 P2 n R o R1, R2, R3 et n ont la même définition que précédemment et X
représente un radical alkyle comportant 1 à 8 atomes de carbone.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on chauffe le carbamate dans un milieu aqueux a une température
comprise entre environ 75 C et 200 C.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le milieu acide a une concentration en acide au moins égale à
la normalité produite par un acide minéral.
11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le produit de type méthylène-cycloamine obtenu est l'isopropyl-l
diphénylméthylène-3 azétidine, la méthyl-l diphénylmdthylêne-3 azéti-
dine ou l'éthyl-l diphénylméthylène-3 pyrrolidine.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/059,092 US4242261A (en) | 1979-07-19 | 1979-07-19 | Production of methylene-cycloamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2461703A1 true FR2461703A1 (fr) | 1981-02-06 |
| FR2461703B1 FR2461703B1 (fr) | 1983-04-22 |
Family
ID=22020801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8015840A Granted FR2461703A1 (fr) | 1979-07-19 | 1980-07-17 | Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4242261A (fr) |
| JP (1) | JPS5625153A (fr) |
| KR (1) | KR840002233B1 (fr) |
| AU (1) | AU538138B2 (fr) |
| CA (1) | CA1128939A (fr) |
| CH (1) | CH646954A5 (fr) |
| DE (1) | DE3027168A1 (fr) |
| EG (1) | EG14720A (fr) |
| ES (1) | ES8106491A1 (fr) |
| FR (1) | FR2461703A1 (fr) |
| GB (1) | GB2058049B (fr) |
| HK (1) | HK385A (fr) |
| IE (1) | IE49945B1 (fr) |
| IL (1) | IL60375A (fr) |
| IT (1) | IT1141609B (fr) |
| NL (1) | NL8004165A (fr) |
| PH (1) | PH15057A (fr) |
| PT (1) | PT71581A (fr) |
| SE (1) | SE448993B (fr) |
| SG (1) | SG26284G (fr) |
| ZA (1) | ZA803778B (fr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4540690A (en) * | 1982-02-09 | 1985-09-10 | The Upjohn Company | 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines |
| US4652559A (en) * | 1982-08-16 | 1987-03-24 | The Upjohn Company | 2-(Phenylmethylene)cycloalkyl-azetidines |
| US5932594A (en) * | 1988-11-01 | 1999-08-03 | Pfizer, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| GB8825505D0 (en) * | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8906166D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| FR2783246B1 (fr) * | 1998-09-11 | 2000-11-17 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| KR100652994B1 (ko) * | 1998-09-11 | 2006-11-30 | 아방티 파르마 소시에테 아노님 | 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 |
| FR2805817B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation |
| FR2805810B1 (fr) * | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation |
| US6566356B2 (en) * | 2000-03-03 | 2003-05-20 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation |
| FR2805818B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US7485732B2 (en) * | 2003-06-11 | 2009-02-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives |
| US7906652B2 (en) * | 2005-11-28 | 2011-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3458635A (en) * | 1966-08-08 | 1969-07-29 | Robins Co Inc A H | Compositions containing 3-di-substituted methylene pyrrolidines and methods of treating depression |
| FR2388793A1 (fr) * | 1977-04-27 | 1978-11-24 | Robins Co Inc A H | Azetidinyl-acetonitriles et -acetamides, compositions antiarythmiques contenant ces composes et utilisation de ces compositions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130532C (fr) * | 1961-02-09 | |||
| US3192210A (en) * | 1961-12-04 | 1965-06-29 | Robins Co Inc A H | 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-pyrrolidinones and 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-thionpyrrolidinones |
| US3192221A (en) * | 1961-12-04 | 1965-06-29 | Robins Co Inc A H | 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-pyrrolidinones and 4-(omega-substituted alkyl)-3, 3-disubstituted-1-substituted-2-thionpyrrolidinones and production thereof |
| US3192206A (en) * | 1961-12-04 | 1965-06-29 | Robins Co Inc A H | 4-(omega-aminoalkyl)-3, 3-disubstitutedn-hydrocarbon-2-pyrrolidinones and corresponding-2-thionpyrrolidinones |
| US3732247A (en) * | 1970-08-14 | 1973-05-08 | Robins Co Inc A H | 3-di-substituted methylene pyrrolidines wherein the 1-or n-lower-alkyl substituent contains at least two carbon atoms |
| US4002766A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | Antiarrhythmia methods |
-
1979
- 1979-07-19 US US06/059,092 patent/US4242261A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-06-23 IL IL60375A patent/IL60375A/xx unknown
- 1980-06-25 ZA ZA00803778A patent/ZA803778B/xx unknown
- 1980-07-09 EG EG80404A patent/EG14720A/xx active
- 1980-07-11 PH PH24280A patent/PH15057A/en unknown
- 1980-07-14 GB GB8022967A patent/GB2058049B/en not_active Expired
- 1980-07-17 FR FR8015840A patent/FR2461703A1/fr active Granted
- 1980-07-17 IE IE1488/80A patent/IE49945B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 SE SE8005235A patent/SE448993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 DE DE19803027168 patent/DE3027168A1/de active Granted
- 1980-07-18 CA CA356,552A patent/CA1128939A/fr not_active Expired
- 1980-07-18 NL NL8004165A patent/NL8004165A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-18 ES ES493498A patent/ES8106491A1/es not_active Expired
- 1980-07-18 IT IT68156/80A patent/IT1141609B/it active
- 1980-07-18 AU AU60617/80A patent/AU538138B2/en not_active Ceased
- 1980-07-18 PT PT71581A patent/PT71581A/pt unknown
- 1980-07-18 CH CH552780A patent/CH646954A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-19 JP JP9927380A patent/JPS5625153A/ja active Granted
- 1980-07-19 KR KR1019800002868A patent/KR840002233B1/ko active
-
1984
- 1984-03-27 SG SG262/84A patent/SG26284G/en unknown
-
1985
- 1985-01-03 HK HK3/85A patent/HK385A/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3458635A (en) * | 1966-08-08 | 1969-07-29 | Robins Co Inc A H | Compositions containing 3-di-substituted methylene pyrrolidines and methods of treating depression |
| FR2388793A1 (fr) * | 1977-04-27 | 1978-11-24 | Robins Co Inc A H | Azetidinyl-acetonitriles et -acetamides, compositions antiarythmiques contenant ces composes et utilisation de ces compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE801488L (en) | 1981-01-19 |
| DE3027168A1 (de) | 1981-02-12 |
| PH15057A (en) | 1982-06-03 |
| KR830003417A (ko) | 1983-06-20 |
| AU6061780A (en) | 1981-01-22 |
| KR840002233B1 (ko) | 1984-12-06 |
| IT1141609B (it) | 1986-10-01 |
| IE49945B1 (en) | 1986-01-08 |
| IL60375A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES493498A0 (es) | 1981-07-01 |
| JPS643186B2 (fr) | 1989-01-19 |
| PT71581A (en) | 1980-08-01 |
| NL8004165A (nl) | 1981-01-21 |
| IT8068156A0 (it) | 1980-07-18 |
| DE3027168C2 (fr) | 1990-07-05 |
| EG14720A (en) | 1986-03-31 |
| CH646954A5 (fr) | 1984-12-28 |
| SE448993B (sv) | 1987-03-30 |
| US4242261A (en) | 1980-12-30 |
| AU538138B2 (en) | 1984-08-02 |
| GB2058049B (en) | 1983-09-07 |
| CA1128939A (fr) | 1982-08-03 |
| FR2461703B1 (fr) | 1983-04-22 |
| SG26284G (en) | 1985-03-08 |
| ES8106491A1 (es) | 1981-07-01 |
| IL60375A (en) | 1983-07-31 |
| HK385A (en) | 1985-01-11 |
| GB2058049A (en) | 1981-04-08 |
| SE8005235L (sv) | 1981-01-20 |
| ZA803778B (en) | 1981-09-30 |
| JPS5625153A (en) | 1981-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0074304B1 (fr) | Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR890001550B1 (ko) | 벤자제핀 유도체의 제조방법 | |
| FR2518993A1 (fr) | 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl))-1-piperazinyl) pyrimidines, leur preparation et leur application pharmacologique | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| CH619932A5 (fr) | ||
| JP3281320B2 (ja) | 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式アミド類 | |
| FR2461703A1 (fr) | Procede pour preparer des composes de type methylenecycloamines | |
| EP0041410B1 (fr) | Nouveaux éthers tricycliques, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicament | |
| WO1994015916A1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| CH631162A5 (fr) | Derives de la pyrrolidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2685329A1 (fr) | Derives de 3(2h)-pyridazinone et procede pour les preparer. | |
| CH647233A5 (fr) | Composes de methylene-3-azetidine utiles comme medicaments et compositions therapeutiques les contenant. | |
| EP0048705B1 (fr) | Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthylène)-1-pipéridinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques | |
| FR2495470A1 (fr) | Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol | |
| CH643243A5 (fr) | Cis- et trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines et leurs derives, utiles notamment en medecine veterinaire comme antidepresseurs. | |
| FR2479219A1 (fr) | Amino-alcoxy pyrazoles, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant | |
| CH624389A5 (en) | Process for the preparation of new methylamine derivatives | |
| FR2662691A1 (fr) | Derive de la dichloroaniline. | |
| CH645357A5 (fr) | Imino-2-imidazolidines 4-substituees utiles en therapie et des medicaments les contenant. | |
| FR2690917A1 (fr) | Aminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. | |
| EP0275759B1 (fr) | 3-pipéridineamines ou 3-azépineamines substituées, leur préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| FR2462426A1 (fr) | Nouveau derive de la 2-(1-naphtyl)piperidine, sa preparation et son application comme medicament | |
| WO1995029154A1 (fr) | Nouveaux derives de benzylamines, leur procede de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CH639374A5 (fr) | N-(4-pyrazolidinyl)-benzamides, presentant notamment des proprietes antiemetiques et de vidage gastrique. | |
| FR2625503A1 (fr) | Derives de dioxazocine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |