DE3000624A1 - 3,4-epoxy-pyrrolidine und pharmazeutische zubereitung enthaltend diese pyrrolidine - Google Patents

3,4-epoxy-pyrrolidine und pharmazeutische zubereitung enthaltend diese pyrrolidine

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DE3000624A1
DE3000624A1 DE19803000624 DE3000624A DE3000624A1 DE 3000624 A1 DE3000624 A1 DE 3000624A1 DE 19803000624 DE19803000624 DE 19803000624 DE 3000624 A DE3000624 A DE 3000624A DE 3000624 A1 DE3000624 A1 DE 3000624A1
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cyclohexyl
ethyl
benzyl
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Jun William John Westead
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AH Robins Co Inc
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft einige neue 1-substituierte-3,4-Epoxypyrrolidine, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und neue pharmazeutische Zubereitungen die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere neue 1-substituierte-3,4-Epoxypyrrolidine, ein Verfahren zur Herstellung der Epoxypyrrolidine über das 1-substituierte-Pyrrolin und ein Verfahren zur Verbesserung und Behandlung verschiedener Diabetesschäden einschließlich der Verhinderung der Bildung von Zuckerkatarakten bei Tieren.
Die erfindungsgemäßen Epoxypyrrolidine sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Aryloxy-4-hydroxypyrrolidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bisher nicht zugänglich gewesen, da kein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-substituierten-Epoxypyrrolidine bekannt war. In Chem. Pharm. Bull. (Tokio) 1969 17(5) 980-6 bzw. Chem. Abstracts T\_, 49688k ist lediglich die Herstellung von 1-Acyl-3,4-epoxypyrrolidinen beschrieben worden.
Die Erfindung betrifft daher neue 1-substituierte-3,4-
030029/0853
— ι —
Epoxypyrrolidine^ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R für einen niederen Alyklrest, Cycloalkylrest oder Phenylalkylrest steht und/oder deren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der N-substituierten-3,4-Epoxypyrrolidine gemäß der Erfindung besteht in der umwandlung von 1-R-substituierten-Pyrrolinen zum Zwischenprodukt 3-Hydroxy-4-chlor-1-substituierten-pyrrolidin mit Chlor unter sauren Bedingungen in einem wässrigen Medium. Das Zwischenprodukt wird zu den 1-substituierten-3,4-Epoxypyrrolidinen der allgemeinen Formel I umgewandelt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues Verfahren zur Verhütung der Bildung von Katarakten durch die Verringerung der Aldosereduktase und Bildung von Alditol in den Augenlinsen von Tieren durch Verabreichung von 1-substituierten-3/4-Epoxypyrrolidinen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.
030029/08 5 8
Aus Invest. Ophthal. 4_, 786 (1965) ist bekannt, daß ein Mittel, das in der Lage ist Aldosereduktase zu inhibieren, die unerwünschte Anreicherung von Dulkitol in den Augenlinsen, das zu Katarakten führt, verhindert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind außerdem einsetzbar für die Herstellung von trans-3-Aryloxy-4-hydroxypyrrolidinen, die als Antidepressiva einsetzbar sind. Hierbei werden die Arylhydroxyverbindungen mit den 1-substituierten-3,4-Epoxypyrrolidinen zu den trans-3-Aryloxy-4-hydroxypyrrolidinen umgesetzt.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde neue 1-substituierte-3,4-Epoxypyrrolidine zur Verfügung zu stellen, die als pharmazeutische Mittel und als chemische Zwischenprodukte einsetzbar sind. Weiterhin lag der Erfindung die Augabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung dieser 1-substituierten-3f 4-Epoxypyrro]idine und ein Verfahren zur Verringerung der Aldosereduktase, die zur Inhibierung der Bildung von Katarakten bei Tieren mit Diabetes führt, zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung betrifft 1-substituierte-3,4-Epoxypyrrolidine der allgemeinen Formel I, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ein Verfahren zur Inhibierung von
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BAD ORIGINAL
-Q-
Katarakten bei Lebewesen.
Der hier benutzte Begriff Niedrigalkyl erfaßt geradkettiqe und verzweigt--kettige Reste mit bis zu 8-C-Atomen einschließlich, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octyl usw.
Der Begriff Cycloalkyl erfaßt Cycloalkylreste mit 1-9-C-Atomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.
Geeignete Phenylakylreste sind z.B. *< -Methylbenzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl usw.
Die in das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzten Pyrrolinverbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach dem Verfahren gemäß US-PS 3 691 198 nach der folgenden Gleichung
C=C-CH2-Cl + RNH2
Toluol 18 h
N'
CH2Cl I
Die Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel II ist nicht vorher beschrieben worden.
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BAD
Herstellungsverfahren 1
1-Cyclohexyl- ^3-pyrrolin
Eine Lösung von 5,19 kg (52,3 Mole) Cyclohexylamin in 4,0 1 Benzol wurde unter vorsichtigem Rückfluß (92°C) erwärmt und dann wurde das Erwärmen unterbrochen. Es wurden 1,635 g (13,1 Mole) 1,4-Dichlorbuten in einer Menge zu der Lösung tropfenweise hinzugegeben, so daß der Rückfluß aufrechterhalten wurde. Die Zugabe dauerte etwa 3 Stunden- Danach wurde die Reaktionslösung weiterhin für 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 500C abgekühlt und dann filtriert, um das Hydrochloridsalz abzutrennen. Es wurde Kohlendioxid in das Filtrat eingeleitet um überschüssiges Amincarbonatsalz auszufällen, daß dann durch Filtration abgetrennt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei vermindertem Druck vom Filtrat abgezogen. Es wurde ein rötlich gefärbter flüssiger Rückstand, der leicht mit Benzol verunreinigt war in einer Menge von 1,50 g (76 %) erhalten.
Die neue Synthese der neuen, erfindungsgemäßen 1-substituierten-3,4Epoxypyrrolidine wird durchgeführt durch Umsetzung der 1-substituierten- <Δ 3-Pyrroline mit Chlor in wässrigem sauren Medium und danach wird die Verbindung in Anwesenheit einer Base gemäß der folgenden Gleichung epoxidiert.
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BAD ORIGINAL
Cl2
HCl		 H0__ — I
R		 pCl
H2O I
I
R
III		 —
Wässrige od.
alkoh. Base
worin R die oben angegebene Bedeutung hat. Die Chlorierungsstufe ist im allgemeinen in 2 bis 6 Stunden beendet und das Zwischenprodukt II braucht nicht isoliert zu werden. Die rohen Epoxypyrrolidine werden mittels Lösungsmittelextraktion erhalten und dann zu kristallinen Salzen umgewandelt, z.B. zu Oxalaten. Die reine freie Base des Epoxyds kann aus dem Oxalat gewonnen werden, durch Behandlung mit 5 %-iger wässriger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid und anschließender Trocknung der Methylenchloridphase über wasserfreiem Natriumsulfat und Abziehen des Methylenchlorides.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und das neue erfindungsgemäße Verfahren werden durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1 -Benzyl-3,4-epoxypyrrolidin-oxa-lat
Eine Mischung aus 31,8 g (0,20 Mole) 1-Benzyl- Δ3-pyrrolin, 25 ml konzentrierte Salzsäure und 300 ml Wasser
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BAD ORIGINAL
wurde für 2 Stunden mit einem Chlorgasstrom behandelt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 20 %-iger Natriumhydroxilösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde drei Mal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Es wurden 48,5 g eines rohen Chlorhydrines als dunkles Öl erhalten. Dieses Öl wurde mit 200 ml einer 20 %-igen Natriumhydroxidlösung für 0,5 h verrührt, dann wurden 700 ml Wasser hinzugegeben und die Base vier Mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Es wurden 34,9 g (99 %) eines rohen Epoxyds als dunkles Öl erhalten. Das Oxalatsalz wurde in einer Ausbeute von 81 % erhalten. Bei der Umkristallisation aus 95 %-igem Ethanol wurde das Salz in Form von blaßweißen Nadeln erhalten (Schmelzpunkt 148-149°C unter Zersetzung) .
Analyse: C13H15NO5 berechnet: C 58,86 %; H 5,70 %; N 5,28 %
gefunden: C 58,55 %; H 5,68 %? N 5,25 %.
Beispiel 2
1-Ethyl-3,4-epoxypyrrolidin-oxalat
Eine Mischung aus 61 g (0,63 Mole) 1-Ethyl- A3-pyrrolin, 50 ml konzentrierter wässriger Salzsäure und 600 ml Wasser wurden für 2,5 h mit Chlorgas behandelt. Mischung wurde durch
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BAD ORIGINAL
ein Baumwolltuch filtriert und das Filtrat zwei Mal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 20 %-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, für 0,5 h auf einem Dampfbad erwärmt und dann drei Mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden über wasserfreiem Sulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 39,4 g (56 %) des Epoxyds als klares Öl (Sdp. 75 900C bei 28 mm/Hg) erhalten wurden. Das Epoxyd wurde in das Oxalat umgewandelt,und das Salz wurde dann aus absolutem Ethanol umkristallisiert, wobei weiße Nadeln mit einem Schmpkt. 142-1440C unter Zersetzung erhalten wurden. Analyse: CgH NCv berechnet: C 47,29 %; H 6,45 %; N 6,89 *
gefunden: C 47,12 %; H 6,42 %; N 6,82%.
Beispiel 3
1-Cyclohexyl-3,4-epoxypyrrolidin-oxalat. Eine Lösung aus 151,3 g (1,0 Mole) 1-Cyclohexyl- Ά3-pyrrolin, 100 ml konzentrierter Salzsäure und 1,8 1 Wasser wurde einem Chlorgasstrom bis zur Sättigung behandelt (etwa 6 h). Die Lösung wurde dann mit Methylenchlorid gewaschen und die saure Lösung wurde dann über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde mit 50 %-iger Natriumhydroxylösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid enxtrahiert. Die zusammengefaßten Auszüge wurden eingeengt, wobei 185 g des Chlorhydrines als Rückstand erhalten wurden. Der Rück-
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stand wurde langsam in eine 20 %-ige Natriumhydroxid/ Ethanollösung gegeben. Die Mischung wurde für 0,5 h gerührt und dann wurden 3,5 1 Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Auszüge wurdai dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 154 g (92 %) des Aminepoxyds erhalten wurden. Die NMR-Analyse des Rückstandes ergab 86 % Epoxyd und 14 % 3,4-Dichlor-N-cyclohexylpyrrolidin. Bei der Vakuumdestillation des Rückstandes wurde das Epoxyd als wasserhelle Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 710C bei 0,6 mm Hg erhalten. Ein Teil der Flüssigkeit wurde in das Oxalat umgewandelt, daß als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 155 - 1560C (Zersetzung) anfiel, aus absolutem Ethanol. Analyse: C13H19NO5 berechnet: C 56,02 %; H 7,44 %; N 5,44 %
gefunden: C 56,05 %; H 7,50 %; N 5,34 %.
Beispiel 4
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 1-Benzyl- Δ 3-pyrrolin durch die molaren äquivalenten Mengen der folgenden Pyrroline ersetzt wurde:
1-Phenylethyl- Δ 3-pyrrolin
1- c£ -Methylbenzyl- ·Δ 3-pyrrolin
Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
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1-Phenylethyl-3,4-epoxypyrrolidin 1 _ pC -Methylbenzyl-3, 4-epoxypyrrolidin.
Beispiel 5
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt jedoch mit der Ausnahme, daß das 1-Ethyl- A3-pyrrolin durch die entsprechenden molaren Mengen der folgenden Pyrroline ersetzt wurde:
1-Isopropyl- & 3-pyrroline 1-Methyl- A" 3-pyrroline 1-Butyl- Δ 3-pyrroline Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten 1-Isopropyl-3,4-epoxypyrrolidin 1-Methyl-3,4-epoxypyrrolidin 1-Butyl-3,4-epoxypyrrolidin.
Beispiel 6
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das 1-Cyclo-hexyl- Δ3-pyrrolin durch die molaren, äquivalenten Mengen der folgenden Pyrroline ersetzt wurde:
1-Cyclo-propyl-A 3-pyrrolin 1-Cyclobutyl- Δ3-pyrrolin 1-Cyclopentyl- Δ 3 -pyrrolin Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
1-Cyclopropyl-3,4-epoxypyrrolidin 1-"Cyclobutyl-3 ,4-epoxypyrrolidin 1-Cyclopentyl-3,4-epoxypyrrodin
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BAD ORIGINAL
Beispiel 7
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Zusätzen als pharmazeutische Mittel verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon können in den Zubereitungen in geeigneten Formen für die orale oder parenterale Verabreichung vorliegen. Die Zubereitungen für die orale Verabreichung sind z.B. Feststoffe oder Flüssigkeiten, die in Form von Kapsel, Tabletten, beschichteten Tabletten, Suspensionen usw. eingenommen werden können, wobei übliche pharmazeutische verträgliche Trägermaterialien, Zusätze und Streckmittel verwendet werden können. Geeignete Tablettenzusatzmittel sind z.B. Lactose, Kartoffel- und Maisstärke, Talkum, Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidon.
Für die parenterale Verabreichung können die Trägermaterialien oder Zusätze aus einer sterilen, parenteral verträglichen Flüssigkeit, z.B. Wasser oder einem parenteral verträglichem öl, z.B. Arachis-Öl, enthaltend in Ampullen bestehen.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten formuliert, wobei jede Einheit so eingestellt wird, daß sie eine vorgegebene wirksame Dosis des Wirkstoffes enthält. Die Dosiseinheit liegt im allgemeinen bei 5 mg oder darüber, vorzugsweise bei 25, 50 oder 100 mg.
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BAD ORIGINAL
Es können verschiedene Formen der zu verabreichenden Dosen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Die tägliche Dosis variiert von etwa 5 bis 500 mg/kg/Tag Wirkstoff, vorzugsweise 25 bis 350 mg/kg/Tag.
Die erfindungsgemäßen Mittel können z.B. in Form von Kapseln, Tabletten oder intramuskulär zu verabreichenden Injektionslösungen formuliert werden.
Die Kapseln enthalten z.B. 5, 25, 50 oder 10 0mg des Wirkstoffes pro Kapsel.
Kapseln
Typische Mischung für die Einkapselung mg pro Kapsel
Wirkstoff 5,0
Lactose 14 0,0
Stärke 4 0,0
Gesamt 185,0
Der Wirkstoff wird mit der Lactose und der Stärke gleichförmig vermischt und dann wird die Mischung eingekapselt. Die Kapseln können auch die folgenden Gemische enthalten:
Bestandteile 25 mg pro
Kapsel		 50 mg pro
Kapsel		 100 mg pro
Kapsel
Wirkstoff 25,0 50,0 100,0
Laktose 300,0 271 ,7 231 ,5
Stärke 110,0 113,0 103,5
Gesamt 435,0 435,0 435,0
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Tabletten
Die typischen Tablettenformulierungen enthalten 5,0 mg des Wirkstoffes pro Tablette. Die Formulierung kann hinsichtlich des Anteiles des Wirkstoffes verändert werden durch die entsprechende Einstellung der Gewichtsteile des Dicalziumphosphates.
mg pro Tablette
(1) Wirkstoff 5,0
(2) Maisstärke 13,6
(3) Maisstärke (Paste) 3,4
(4) Laktose 79,2
(5) Dicalciumphosphat 68,0
(6) Calciumstearat 0,9
Gesamt 170,1
Die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden zu einer gleichmäßigen Mischung vermischt. Der Bestandteil 3 liegt als 10 %-ige wässrige Paste vor. Das Gemisch wird mit Stärkepaste granuliert und dann wird die feuchte Masse durch ein 2,36 mm (8 Mesh) Sieb gepreßt. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein 1,39 mm Sieb klassiert. Das getrocknete Granulat wird dann mit Calziumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Es können auch Tabletten hergestellt werden, die 25,0, 50,0 oder 100,0 mg des Wirkstoffes pro Tablette enthalten.
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BAD ORIGINAL
Diese Tabletten werden gemäß dem obigen Verfahren hergestellt durch entsprechende Einstellung der G.ewichtsteile des Dicalciumphosphates.
Intramuskuläre Injektionslösung
Bestandteile:
Wirkstoff 5,0 mg
Isotonische Pufferlösung 4,0 ad.1 zu 2,0 ml
Die Injektionslösung wird dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff in der Pufferlösung löst, die Lösung des Wirkstoffes aseptisch filtriert, die sterile Lösung aseptisch in eine sterile Ampulle füllt und die Ampulle dann unter aseptischen Bedingungen verschließt.
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Claims (1)

  1. DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
    PATENTANWALT Postfach 860245 · 8000 München 86
    Anwaltsakte 30
    9. Jan. 1980
    A. H. Robins Company IWC. Richmond / Virginia USA
    3,4-Epoxy-pyrrolidine und pharmazeutische Zubereitung enthaltend diese Pyrrolidine
    Patentansprüche
    \/ 1-substituierte-3,4-Epoxy-pyrrolidine der Formel
    worin R für Niedrigalkyl, Cycloalkyl und Phenylalkyl
    steht und
    die Säureadditionssalze davon.
    «(089)988272 988273 988274 983310
    03G029/0858
    Telegramme:
    BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG d
    Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 7002(K)U) Swifl Code: HYPO DE MM Bayer Vercinshsnk München 453100(BLZ 700202 70) Posischeck München 65343-808 (BLZ 7001(K)SO)
    -' 300062/.
    2. 1-Benzyl-3,4-epoxy-pyrrolidin-oxalat.
    3. 1-Benzyl-3,4-epoxy-pyrrolidin.
    4. 1-Ethyl-3,4-epoxy-pyrrolidin-oxalat.
    5. 1-Ethyl-3,4-epoxy-pyrrolidin.
    6. 1-Cyclohexyl-3,4-epoxypyrrolidin-oxalat.
    7. 1-Cyclohexyl-3,4 -e poxypyrrolidin.
    8. Verfahren zur Verhütung bzw. Verbesserung von Diabetesschäden bestehend in Linsentrübungen bei Tieren mit Diabetes, dadurch geken nzeichnet, daß man den erkrankten Tieren eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R
    worin R für Niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht und/oder die pharmazeutisch verträglichen Säure- , additionssalze davon verabreicht.
    9. Verfahren nach Anspruch 8,dadurch gekennzeichnet , daß man das 1-Benzyl-3,4-epoxy-pyrrolidin verwendet.
    030029/085ß _ 3 _ BAD ORIGINAL
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-Ethyl-3,4-epoxy-pyrrolidin verwendet.
    . Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man das 1-Cyclohexyl-3,4-epoxypyrrolidin verwendet.
    12. Pharmazeutische Zubereitung für die Beseitigung bzw. Verbesserung von Diabetesschäden bestehend in Linsentrübungen bei Tieren mit Diabetes, dadurch gekennzeichnet , daß sie a) 5 bis 100 mg einer Verbindung enthält ausgewählt aus den 1-substituierten-3,4-epoxypyrrolidinen der Formel
    L !
    worin R für Niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht und/oder die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon und
    b) ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial enthält.
    13. Mittel nach Anspruch 12, d "a durch gekennzeichnet , daß es das 1-Benzyl-3,4-epoxypyrrolidinoxalat enthält.
    0 300 29/OB 5B _ 4 -
    BAD ORIGINAL
    14. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es das 1-Benzyl-3,4-epoxypyrrölidin enthäIt.
    15. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es das 1-Ethyl-3,4-epoxypyrrolidin-oxalat enthält.
    16. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es das 1-Ethyl-3,4-epoxypyrrolidin enthält.
    17. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß es das 1-Cyclohexyl-3,4-epoxypyrrolidin-oxalat enthält.
    18. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß es das 1-Cyclohexyl-3,4-epoxypyrrolidin enthält.
    19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- ' net, daß man
    (1) ein 1-substituiertes- Δ 3-Pyrrolin der allgemeinen Formel
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    mit Chlor in einem wässrigen sauren Medium zum 1-substituierten-B-Hydroxy-^-chlorpyrrolidin der Formel
    I R
    worin R für Niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht umsetzt und
    (2) und diese Verbindungen mittels einer Base zu den 1-substituierten-3,4-Kpoxypyrrolidinen epoxidiert.
    20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-Benzyl- -Δ. 3-pyrrclin in das 1-Benzyl-3,4-epoxypyrrolidin umwandelt.
    21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß man 1-Ethyl- Δ 3-pyrrolin in das 1-Ethyl-374-epoxypyrrolidin umwandelt.
    22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß man 1-Cyclohexyl- Λ3-pyrrolin in das i-Cyclohexyl-3,4-epoxypyrrolidin umwandelt.
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