DE2103577A1

DE2103577A1 - 5 Azaspiro eckige Klammer auf 2,4 eckige Klammer zu heptane

Info

Publication number: DE2103577A1
Application number: DE19712103577
Authority: DE
Inventors: V F German
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1970-01-26
Filing date: 1971-01-26
Publication date: 1971-08-05
Also published as: US3654305A; NO134587B; CH533104A; BE760838A; CA990729A; GB1308281A; NO134587C; FR2081457B1; NL172151B; NL7100576A; FR2081457A1; JPS5320504B1; NL172151C; DK127814C; ES387120A1; IL35906A; ZA71472B; SE373135B; IL35906A0; DK127814B

Description

PATENTANWÄLTE DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 2103577

DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG

telefon: 555476 8000 MöNCHen 15, 26. Januar 1971

TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

¥ 4o 238/70 5/Sch

A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St,A.)

5-Azaspiro-/2,4/-heptane

Die Erfindung bezieht sich auf 5-Azaspiro-/2,4/-heptanverbindungen, die in 1- und 5-Stellung substituiert sind.

Diese Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I dargestellt:

I
R

in der

R aus Y/'äSGerstoff, niederem Alkyl, Hydroxy-niederem

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2 1 G3577

Alkyl, Phenyl, monosubstituiertem Phenyl oder Phenylalkyl,

R aus V/asserstoff, Phenyl oder monosubstituiertem Phenyl und

R aus Phenyl oder monosubstituiertem Phenyl bestehen, wobei der Monosubstituent aus niederem Alkoxy, niederem Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen besteht. Die Erfindung umfaßt auch die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Erfindungen.

Die Verindungen, die in den Bereich der allgemeinen Formel I fallen, können in mehr als einer Form existieren. Dies ist auf die Möglichkeit der Stereoisomerie zurückzuführen, die sich aus wenigstens einem Asymmetriezentrum ergibt. Es ist klar, daß vorstehende Formel I die möglichen Racomate genauso wie die einzelnen optisch aktiven Formen einschließt.

Die Produktverbindungen der Erfindung sind Antidepressantien. Die antidepressante Wirksamkeit wurde durch die Hemmung der depressanten oder beruhigenden Wirkung gezeigt, die durch intravenöse Verabreichung von 2-0xo-3-isobuty1-9,1o-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo-/a/-chinolizin (Tetrabenazin) in Mäusen hervorgerufen wird (Englehardt, E.L. et al., J.Ked.Chem. 11 (2), 325, (1968)). Unter den neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, von denen gezeigt worden ist, daß sie die depressante Wirksamkeit von ^etrabenazin blockieren, wenn sie intraperitoneal in Mäusen verabreicht wurden, sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3, 1,1-Diphenyl-5-azaspiro-/~2,4/-heptan, 5-Methyl-1 ,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-heptan und 5-Ä"thyl-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4/

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heptan bevorzugt. Die ED[--Werte der Beispiele 1, 2 und 3 liegen bei 5, 2,3 bzw. 3,4 mg/kg.

Zv/eck vorliegender Erfindung ist es, neue 5-Azasi)iro-/2,4/-heptane zu schaffen.

Bei der Definition der Syr.ibole in vorstehender Formel I, und v/o sie sonst innerhalb der Beschreibung und den Ansprüchen erscheinen, haben die verwendeten Ausdrücke die folgende Bedeutung:

Die Bezeichnung "niederes Alkyl" schließt gerade und verzweigte Kettenreste bis zu 8 Kohlenstoffatomen ein und wird durch solche Gruppen v/ie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Amyl, Isoanyl, Hexyl, Ileptyl, Octyl und ähnliche Gruppen exemplifiziert. Die Bezeichnung "niederes Alkoxy" hat die Formel -O-niederes Alkyl.

V.'enn in dieser Anmeldung auf Ilalogen hingewiesen wird, wird vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise ein Halogen vom Atomgewicht größer als 18, aber nicht größer als So verwendet.

Die Bezeichnung "Phenyl" schlieft den Phenylrest und den substituierten Phenylrest ein. Unter den geeigneten substituierten Phenylresten, die durch irgendeinen Rest oder Reste substituiert sind, die nicht reaktiv sind oder auf andere '..'eise bei der Herstellung der gewünschten Verbindung unter den Realitionsbedingimgen stören, sind solche Reste zu nennen, die niederes Alkoxy, niederes Alkyl, ^rürifluornethyl, Halogen oder dgl. einschließen. Die substituierten Ihenylreste haben vor-

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zugsweise einen bis drei Substituenten wie oben angegeben. Weiterhin können diese Substituenten in den verschiedenen zur Verfugung stehenden Stellen des Phenylkerns Torliegen und, wenn mehr als ein Substituent anwesend ist, können sie die gleichen oder verschiedene sein und können in verschiedenen Stellungskorabinationen relativ zueinander sein. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkylsubstituenten haben jeweils vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die geradkettig oder verzweigt angeordnet sein können. Ein Gesamtbetrag von 9 Kohlenstoffatomen bei allen Ringsubstituenten ist das bevorzugte Maximum. Dies ergibt einen Gesamtbetrag von 15 Kohlenstoffatomen im Rest.

Mit der Bezeichnung "Phenylalkyl" werden Gruppen wie Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl, Phenpropyl und ähnliche umfaßt.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden am praktischsten in der Form der nichttoxischen Säureadditionssalze verwendet. Solche Salze haben verbesserte Wasserlöslichkeit gegenüber den freien Basen. Obgleich die nichttoxischen Salze bevorzugt sind, kann irgendein Salz zum Gebrauch als chemisches Zwischenprodukt hergestellt werden, wie bei der Herstellung eines anderen Säureadditionssalzes, das zur Verabfolgung in einem Tierkörper für den gewünschten physiologischen Effekt geeignet ist. Geeignete Säureadditionssalze sind solche, die sich von Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure herleiten und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure und Weinsäure. Das bevorzugte Säureadditionssalz ist das

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Hydrochlorid. Die Säureadditionssalze der Produktverbindungen werden konventionell durch Reaktion der basischen Verbindungen mit der Säure hergestellt, von denen eine oder "beide entweder in der Form von Äther-, Alkoholoder Acetonlösungen vorliegen können.

Die quaternären Ammoniumsalze werden durch Reaktion der freien Base mit dem ausgewählten Säureester hergestellt, z.B. ein Alkyl-, Cycloalkyl-oder Aralkylhalogenid, vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das gegenüber den Reaktanten und Reaktionsprodukten unte'r den Reaktionsbedingungen inert ist.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden in folgender ttei'se hergestellt! 5-Azaspiro-/2,4/-heptan-4,6-dione der allgemeinen Formel II:

R¹

in der

1 2

R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, werden durch Metallhydride zu neuen 5-Azaspiro-/2,4/-Heptanon der Formel I reduziert.

Allgemein gesprochen: Die Reduktion von 5-Azaspiro-/2,4/-heptan-4,6-dionen der Formel II durch ein Metallhydrid kann auf verschiedenen Wegen ausgeführt werden:

1. unter Anwendung einer Soxhlet-Extraktionsapparatur,

2. durch Zusatz eines Metallhydride in fester Form, als

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- 6- 21Q3577

Suspension in einem Lösungsmittel, oder als Lösung zu einer gerührten Suspension eines Imids, oder 3., wenn es angebracht ist, durch Kombination des Imids und des Metallhydrids zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel. Unter den Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Äther, Toluol, Benzol und ähnliche zu nennen. Die Reduktionszeit variiert von ungeführ einer Stunde bis zu ca 74 Stunden, was davon abhängt, welches der beschriebenen Verfahren angewendet werden kann und welche Löslichkeit das Imid in dem gewählten Lösungsmittel hat. Die längsten Reduktionszeiten liegen im allgemeinen vor, wenn das Imid, das reduziert werden soll, eine geringe Löslichkeit in den zur Verfugung stehenden Lösungsmitteln hat und nach dem Verfahren (1) reduziert wird.

Die Reduktionen v/erden vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt. Der Verlauf der Reduktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Isolierung des reduzierten Materials wird durch sorgfältige Zersetzung des Reduktionskomplexes und irgendeines Überschusses an Metallhydrid unter Anwendung einer gesättigten wäßrigen Lösung eines Alkyli- oder Srdalkalisalzes, Trennung der organischen Schicht und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erreicht. Das rohe zurückbleibende basische Material, das ein Öl oder Pestkörper sein kann, wird durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt oder es wird in ein Säureadditionssalz umgewandelt, das weiterhin durch Umkristallisation gereinigt wird. Unter den Metallhydriden, die als Reduktionsmittel verwendet werden können, werden Lithiunaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid bevorzugt.

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Unter den neuen Verbindungen genäß der Erfindung, die wie oben beschrieben hergestellt werden und von Formel I unifaßt v/erden, wird die Verbindung des Beispiels 1, das im folgenden beschrieben wird, 1,1-Diphenyl-5-azaspiro-/2,4_/-heptan besonders wegen seiner antidepressanten Wirksamkeit bevorzugt und als ein Zwischenprodukt für die Herstellung anderer neuer und therapeutisch wirksamer Verbindungen.

Beispiel 1

1,1-Diphenyl-5-azaspiro-/2,47-heptanhydrochloridheinihydrid

Ein 50 0-nl-Rundkolben, der eine Suspension von 4,8 g (o,126 KoI) Lithiumaluniniumhydrid in 3oo ml Äther enthielt, wurde mit einer Soxhlet-Extraktionsapparatur ausgestattet, die 1o,o g (o,o36 Hol) 1,1-Diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-heptan~4,6-dion enthielt. Die Suspension wurde bei Rückfluß gekocht, bis alles Material in der Extraktionsapparatur extrahiert worden war (72 Stunden). Der Rückfluß wurde mehrere Stunden fortgesetzt, die Reaktionsmischung gekühlt und das überschüssige Aluminiumhydrid mit einer gasättigten Ilagnesiumsulfatlösung zersetzt. Die unlöslichen Salze wurden abfiltriert und grundlich mit heißem Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherfiltrate wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das rohe basische öl wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, das aus Isopropanol kristallisiert wurde; es ergaben sich 5 g (49:^) des Produkts, das bei 222 bis 223°C schmolz.

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— α —

Analyse (C^H,

*— 36 4^ <- <-

CHN

berechnet: 73,58 7,2ο 4,72

gefunden: 73,78 7,o2 4,77

Beispiel 2

5-Kethyl-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,47-heptanhydrochlorid

In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 6,ο g (o,o21 Mol) 5-Methyl-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-heptan-4, 6-dion unter Anwendung von 3,ο g (o,o79 Hol) Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das rohe Produkt wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und aus Isopropanol-Isopropyläther kristallisiert. Die Umkristallisation aus Athylacetat-Hethanol ergab 4,9 g (Ausbeute: 78^) des Produkts, das bei 258 bis 26o°C schmolz.

Analyse (C_1oHp

CHN

berechnet: 76,1 ο 7,4ο 4,67 gefunden: 75,89 7,36 4,73

Beispiel 3

5-A'thyl-1 ,1-diphenyl-5-agas::iro-/2,47^?-heptanhydrochlorid

Γη ähnlicher »'eise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 6,2 g (o,o2 Hol) 5-Äthyl-1,i-diphenyl-5-azaspiro-

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/2,4_/-heptan-4,6-dion unter Anwendung von 3,ο g (o,o79 Mol) Litliiumaluminiuinhydrid reduziert. Das rohe viskose Öl wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und aus Isopropanol-Isopropyläther kristallisiert; es ergaben sich 4j9 g (Ausbeute: 78$) des Produktes, das bei 224 bis 227⁰C schmolz.

Analyse (O₂₀H₂₄ITCl):

C H N

berechnet: 76,53 7,71 4,46

gefunden: 76,17 7,89 4,56

Beispiel 4

5-A'thyl-1 ,1-diphenyl-5-azaspiro-/2, 4.,7-heptanäthobromid

5-A*thy 1-1, 1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4_/-heptan (6,0 gj o,o22 Mol) wurde in Methylisobutylketon gelöst und die Lösung wurde mit 4 g (o,o37 KoI) Athylbromid behandelt. Die Hischung stand eine Woche bei Raumtemperatur; das kristalline quaternäre Salz wurde gesammelt und aus Methylisobutylketon umkristallisiert. Es ergaben sich 3,1 g (Ausbeute: 4o$) des quaternären Salzes, das bei 255,5 bis 257⁰C unter Zersetzung schmolz.

	G	H	N
berechnet:	68,39	7,3o	3,63
gefunden:	68,o9	7,3o	3,58

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-1ο-

Beispiel 5 5-Phenyl-i _t1~diphenyl-5-azasT3iro-/2,4/-heptan

Zu einem gerührten Schlamm von Äther und 1,2 g (o,o32 Mol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in einer Menge 6,0 g (o,o17 Mol) 5-Phenyl-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4y⁷-heptan-4,6-dion zugegeben. Der Schlamm wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gekühlt. Das überschüssige Hydrid löste sich unter tropfenweiser Zugabe einer gesättigten wäßrigen liatriumsulfatlösung. Die unlöslichen Salze wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherfraktionen wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einer kompakten Masse eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus 95£igem Äthanol umkristallisiert; es ergaben sich 5 g (Ausbeute: 91$) des gewünschten Produkts, das bei 12o bis 122⁰C schmolz.

Analyse (C^^Hg^N):

H N

7,12 4,31

7,11 4,32

	88	C
berechnet:	88	,56
gefunden:	Beipiel	,34
	6

5-3enzyl-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-hoptannaleat

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden 4,3 g (o,o17 Hol) eines 5-3enzyl-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4./-heptan-4,6-dions unter Anwendung von 1,6 g (o,o42 Hol) Lithiunaluminiunhydrid reduziert. Die Hydridsuspension wurde 8 Stunden bei Rückfluß gekocht, ge-

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kühlt und in gewöhnlicher V.^Teise aufgearbeitet. Das zurückbleibende Öl wurde in das Maleatsalz umgewandelt, das aus Isopropaiiol kristallisiert wurde; das Haleatsalz wog 6,0 g (Ausbeute: 78?j) und schmolz bei 18o "bis

182°C.	C	H	42	3	N
Analyse (0_ΟΓ)Η_ΟηϊΤ0,) :	76,46	6,	39 .	3	,o7
	76,56	6,			,06
berechnet:	Beispiel 7		zaspiro	"/2
gefunden:	5-(2-Hydroxyäthyl)-1,1-diphenyl	.-5-a			ι V-
	he υ tanhv clr ο Chlorid

1o g (o,o29 Hol) 5-(2-Hydroxyäthyl)-1, 1-diphenyl-5-azaspiro-/2,47-heptan-4,6-dion wurde in einer Menge zu einem gerührten Schlamm von 4,o g Lithiumaluminiumhydrid und 4oo eil eines wasserfreien ilthers zugegeben. Die heterogene Iiischung vmrde 48 Stunden bei Rückfluß gekocht, gekühlt, der Komplex wurde durch sorgfältige Zugabe einer gesättigten wäßrigen Uatriunsulfatlösung zersetzt und die zersetzte Mischung durch Filtration von den unlöslichen Salzen befreit. Die unlöslichen Salze wurden gründlich mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte wurden Säure-Base-extrahiert, die basische Fraktion über natriumsulfat getrocknet und angereichert. Der feste Rückstand wog 6,ο g (Ausbeute: 68^). Die Base \tfurde in das Hydrochloridsals umgewandelt, das bei 214 bis 216⁰C schmolz.

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Analyse

	Beis	C	H	4	Έ
berechnet:	72,82	7,35	4	,25
gefunden:	73,17	7,54		,22
	piel 8

Menn nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 5-Iiethyl-1,1~diphenyl-5-azaspiro-/2,4/~heptan-4,6-diqn durch eine äquiraolare Menge von:

5-Propyl-1,1~diphenyl-5-azaspiro-/2,4_/-heptan-4,6-dion, 5-Isopropyl-1,1-diphenyl-5-azaopiro-/2, 4/~heptan-4,6-dion, 5-(n-Butyl)-1 ,1-diphenyl-5-azaGpiro-/2,4/~heptan-4, 6-dion, 5-Isobutyl-1, i-diphenyl-S-azaspiro-/^, 4_/-heptan-4, 6-dion, 5-(n-Anyl)-1,1-diphenyl-5-azapsiro-/2,4_/-4_} 6-dion oder 5~(n-Hexyl)-1 , i-diphenyl-D-azaopiro-/^, 4_/-heptan-4 ,6-dion

ersetzt wird, erhält nan

5-Propyl-1,1-diphenyl~5-a3aspiro-/2,4_/-heptan, 5-Isopropyl-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4_/-heptan, 5-(n-Butyl)-1,1-diphenyl-5-asaspiro-/2,4/-heptan, 5~Isobutyl-1 ,1-diphenyl-5~azaG}-iro-/2,4_/-heptan, 5-(n-Arnyl)-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-heptan oder 5-(n-Hexyl)-1,i-

Beispiel 9

Vi^renn in der Arbeitsweise des Beispiels 5 5-Phony 1-1,1-diphenyl-5-a3aspiro-/2,4^^r-heptan-4,6-dion durch eine äquinolare Uenge von:

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5-(p-Bromphenyl)-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,47-heptan-4,6-dion,

5— (p-Chlorphenyl)-i, 1-dipheny l-5-azaspiro-/2,4_/-heptan-4,6-dion,

5-(o~Tolyl)-1 ,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-heptan-4,6-dion, 5-(p-Tolyl)-1 ,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-heptan-4,6-dion, 5-(o-Anisyl)-1 ,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4_/-heptan-4,6-

5- (p-Ani sy 1) -1 ,1 -dipheny l~5-azaspir o-/2,4_7-heptan-4 j 6-

5-(p-1thylphenyl)-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-heptan-4,6-dion oder

5-(ra-Trifluormeth.ylphenyl)-1,1 -dipheny l-5-azaspiro-/2, &J-heptan-4»6-dion

ersetzt wird, erhält man

5-(p-Bromphenyl)-1 ,1 -dipheny l-5-azaspiro-/2,47-j:ieptan, 5-(p-Chlorphenyl)-1_}1-diphenyl-5-asaspiro-/2,4/-heptan, 5-(o-Tolyl)-1,1-diphenyl~5-azaspiro-/2,tf-hs^tan, .5_(p_Tolyl)-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,47-heptan, 5-(o-Anisyl)-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-heptan, 5-(p-Anisyl)-1,1-diphenyl-5-a2aspiro-/2,4/-heptan, 5-(p-Athylphenyl)-1 ,1-dipheny l-5-azaspiro-/2,4_/-hep tan oder

5-(m-Trifluornethylphenyl)-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-heptan.

Beispiel 1o

V/enn in der Arbeitsweise von Beispiel 1 1,1-Diphenyl-5-azaspiro-/2,4/-heptan-4,6-dion durch eine äquiinola,-re Menge von:

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1-Pheny1-1-(p-anisyl)-5-azaspiro-/2,4/-heptan-4,6-dxon, 1-Pheny 1-1-(o-tolyl)-5-azaspir o-/2,4_/-heptan-4, 6-dion,

1-Phenyl-1-(p-tolyl)-5-azaspiro-/2,4/-heptaii-4,6-dion,

1 -Pheny 1-1 - (p-fluorpheny1) -5-azaspiro-/2,4_7-hep tan--I-, 6-

1-Pheny1-1-(p-chlorphenyl)-5-azaspiro-/2,4/-heptan-4,6-

1 ,1-Di-(p-tolyl)-5-azaspiro-/2,4_/-heptan-4, 6-dion,

1,1-Di-(p-anisyl)~5-azaspiro-/2,4/-heptan-4,G-dion odor 1 ,1-Di-(p-chlorphenyl)-5-azaspir o-/2,4_/-heptan~4j 6-dion

ersetzt wird, erhält nan

1-Phenyl-1-(p-anisyl)-5-azaepiro-/2,4/-heptan,

1-Pheny 1-1-(ο-tolyl)-5-azaspirO-/2 , 4_/-iieptan,

1-Pheny1-1-(p-tolyl)-5-azaspiro-/2,47-heptan,

1 -Pheny 1-1 -(p-f luorpheny 1) -5-azaspir o-/2,4_/-heptan,

1-Pheny1-1-(p-chlorphenyl)-5-azapDiro-/2,4v⁷-hoptan,

1,1-Di-(p-tolyl)-5-azas],iro-/2,4_/-hGptan,

1 ,1-Di-(p-anisyl)-5-ar:;aspiro-/2,4/-heptan oder

1 ,1-Di~(p~chlorphenyl)-5-azaspiro-/2,4/-heptan.

V/irksane Iiengen einer der vorstehenden pliarinakologisch v/irksamen Verbindungen nach Formel I ]cönnen eirien lebenden Tierkörper zu therapeutischen Zwecken gemäß
üblichen Verabreichungsweisen und in üblichen ?ornen
verabreicht werden: oral, in Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten oder Kapseln, oder intramuskulär oder parenteral in Form steriler Lösungen odor Suspensionen, und intravenös, in einigen Fällen auch in sterilen Lösungen.

Amphetamine und Barbiturate sind in der Depressionstherapie häufig nützlich, genauso wie Tranquilizer. Ins-

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besondere hat die Verwendung von Beruhigungsdrogen wie bei Sedativa und der Amphetamingruppe wertvolle Ergebnisse gezeigt, speziell bei gestörten und erregten Depressionsfällen. Diese Erfindung soll daher den kombinierten Gebrauch der vorstehenden Verbindungen mit den Antidepressantien einschließen, ebenso wie mit anderen Drogen, die bei einer Doprecsionskontrolle und Depressionsbehandlung adjunktiv verwendet werden. So können die Verbindungen gemäß der Erfindung allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Kitteln wie psychomotorischen Stimulantien, Sedativa, Tranquilizern und Dosen von Tranquilizern in der Höhe der Sedativa etc. verabfolgt werden, ebenso als Puffer und gewöhnliche pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel. Beispiele einiger dieser Drogen sind: Phenobarbital, ITatriumphenobarbital, I-Ieprobamat, Chlordiazepoxydhydrochlorid, Butaperaziii, I-Iethamphctariin, Amphetamin, Dextroamphetamin.

Obgleich sehr kleine Mengen der aktiven Materialien genäir. der Erfindung A-zirksara sind, wenn, eine kleinere Therapie einbesogen wird oder in fällen, in denen man Versuchspersonen bzw. Versuchstieren mit einem relativ niedrigen Körpergewicht die Kittel verabreicht, sind Einheitsdosen von 5 mg oder mehr und vorzugsweise 25, 5o oder 1oo ng oder so^ar höher üblich, was natürlich von dem Ernstfall dor Situation und dem besonderen gemanschten Ergebnis abhängt. 5 bis 5o mg scheinen das Optimum pro Einheitsdosis; ein brauchbarer breiterer Bereich umfaßt 1 bis 5oo mg pro Einheitsdosis. Tägliche Dosen sollen vorzugsweise im Bereich von 1o bis 1oo mg liegen. Die Wirkstoffe gemäß der Erfindung können mit anderen pharmakologisch wirksamen Kitteln, wie oben festgestellt, kombiniert werden« Es ist nur notwenig, daß der Wirkstoff eine

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BAD OFUGINAL

.16- 210357?

wirksame Menge ausmacht, d.h. eine solche, daß eine geeignete wirksame Dosierung erhalten wird, die mit der verwendeten Dosierungsform verträglich ist. Es ist klar, daß mehrere Einheitsdosen etwa zur gleichen Zeit verabfolgt werden können. Die genauen individuellen Dosierungen, genauso wie die täglichen Dosierungen, werden natürlich nach den medizinischen Standardgrundsätzen nach Anweisung eines Arztes oder Veterinärs "bestimmt.

Die folgenden Formulierungen sind repräsentativ für die pharmakologisch wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung.

Formulierungen
1. Kapseln

Kapseln v/erden hergestellt von 1o ng, 25 ng und 5o mg des Y/irkstoffs pro Kapsel. Kit größeren Kengen des Wirkstoffs kann nan die Lactosenenge reduzieren.

Typische Kiserung zum Einkapseln per Kapsel, mg

Wirkstoff, als Salz 1o

lactose 259

Stärke 126

Magnesiumstearat 4

gesamt 399 Zusätzliche Kapselformulierungen enthalten vorzugs-

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weise eine höhere Dosierung des Wirkstoffes und sind wie folgt:

Bestandteile	1	oo mg	25o mg	5oo mg
	per	Kapsel	per Kapsel	per Kapsel
Y/irkstoff, als Salz		1oo	25o	5oo
Lactose		214	163	95
Stärke		87	81 ■	47
Magnesiumstearat		4	6	8

4o5 5oo

In jedem Fall wird der ausgewählte Wirkstoff gleichförmig i.iit lactose, Stärke und Magnesiumstearat gemischt und die Mischung eingekapselt.

2. Tabletten

Eine typische Fornulierun* für eine Tablette, die 1o,o mg Wirkstoff per Tablette enthält, folgt. Die Formulierung kann für andere Wirkstoffstärken durch Einstellung des Dicalciumphosphatgewichts verwendet v/erden.

per Tablette, mg

1. Wirkstoff 1o,o

2. Kornstärke 15»ο

3. Kornctärke (Pasbe) 12,ο

4. Lactose 35,ο

5. Dicalciumphosphat 132,ο

6. Calciumstearat 2,ο

gesamt 2ο6,ο

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Die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichförmig gemischt. Aus dem Bestandteil 3 wird eine 1o$ige Paste in Wasser hergestellt. Die Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert, und die nasse Masse v/ird durch ein Sieh von etwa 2,4 mm lichter Maschenweite (8-Maschensieb) getrieben. Die nassen Körner werden getrocknet und durch ein Sieb von etwa 1 ,4 mm lichter Haschenweite (12-Maschensieb) klassiert. Die getrockneten Körner werden mit Calciumstearat gemischt und zusammengepreßt.

3. Injizierbare, 2ybige sterile Lösung

per cc

Wirkstoff 5,o mg

Konservierungsmittel,

z.B. Chlorbutanol o,5 Gev/.^/Volumen

Wasser zum Auffüllen

Die Lösung v/ird hergestellt, durch Filtrieren geklärt, in Glasflaschen oder Phiolen abgefüllt, verschlossen und im Autoklaven behandelt.

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Claims

Patentansprüche

in der

R aus '.tasserstofx, niederem Alkyl, 2-Hydroxyäthy 1, Phenyl, monosubstituierten Phenyl oder Phenyl-niedorem-Al-

R aus V7assei'stoff, Phenyl oder nonosubstituierteia Fhenyl und

ρ
R aus Phenyl oder monosuhstituiertem Phenyl "bestehen,

wobei der Substituent in monosubstituierten Phenyl aus niederen Alkoxy, niederes Alkyl, "rifluomethyl oder Halogen bestellt, und deren

nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und quaternären AEunoniumsalze.
2. 1,1—Diphenyl—5-2.3aspiro-/2, ^/-heptan.
3. 5-Hethyl-1,1-diphenyl-5-asaspiro-/2,47-heptan.
4. 5-iithyl-i, 1-diphenyl-5-asaspiro-/2, ^-heptan.

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5. 5-Phenyl-1,1-diphenyl-5-azaspiro-/2,47-heptan.
6. 5-Benzyl-1 , i-di
7. 5_(2-Hydroxyäthyl)-1 , 1-diphenyl-5~s.zaspiro-
8, Pharmazeutische Zubereitung mit antidepressanter Wirkung, die (a) ein 5-AzaspiroV~2»4/'-^neP^tan der allgemeinen Formel

(D

N' I R

in der

R Y/asserstoff, niederes Alkyl, 2-Hydroxyäthyl, Phenyl, monosubstituiertes Phenyl oder Phenyl-niederes Alltyl,

R Wasserstoff, Phenyl oder monosubstituiertes Phenyl,

2
R Phenjfl oder monosubstituiertes Phenyl darstellen,

bei dem der Substituent im monosubstituierten Phenyl aus niederen Alkoxy, niederem Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen besteht und

(b) einen pharmazeutischen Träger dafür umfaßt.
9. Zubereitung gemäß Anspruch 8, in der der Wirkstoff in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes vorliegt.

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10. Zubereitung gemäß Anspruch 8, in der der Wirk stoff in der Menge von 1 "bis etwa 5oo mg vorliegt.
11. Verfahren zur Herstellung von 5-Asaspir0-/2,4/-heptanen der allgemeinen Formel

LJ ^(I)

N
R

in der

R aus Wasserstoff, niederen Alkyl, 2-Hydroxyäthyl, Phe nyl, monosubstituiertem Phenyl oder Phenyl-niederem-Al

R aus Wasserstoff, Phenyl oder monosubstituiertem Phenyl und

R aus Phenyl oder monosubstituiertem Phenyl bestehen,

bei dem der Substituent in nonosubstituierten Phenyl aus niederem Alkoxy, niederem Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen besteht,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Azaspiro-/~2,4/-heptan-4,6-dion der allgemeinen Formel

(II)

in der

R, R¹ und H² die oben anr-o^ebene Bedeutung haben, mit ei nem Metallhydrid umsetzt,

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