DE2601262A1 - 1-r-4-(omega-substituierte alkyl)-3, 3-diphenyl-2-pyrrolidinone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1-r-4-(omega-substituierte alkyl)-3, 3-diphenyl-2-pyrrolidinone und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2601262A1
DE2601262A1 DE19762601262 DE2601262A DE2601262A1 DE 2601262 A1 DE2601262 A1 DE 2601262A1 DE 19762601262 DE19762601262 DE 19762601262 DE 2601262 A DE2601262 A DE 2601262A DE 2601262 A1 DE2601262 A1 DE 2601262A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrrolidinone
diphenyl
general formula
phenyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19762601262
Other languages
English (en)
Inventor
Jun William John Welstead
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AH Robins Co Inc
Original Assignee
AH Robins Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AH Robins Co Inc filed Critical AH Robins Co Inc
Publication of DE2601262A1 publication Critical patent/DE2601262A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DR-E.WIEGAND DIPL !NG. W. NiEMAb N 2601262
DR. M. KOHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT
MÖNCHEN HAMBURG TELEFON = 555474 8000 MD NCH EN 2, TELEGRAMME.· KARPATENT MATHILDENSTRASSE 12 TELEX: 5 29 048 KARP D
15. Januar 1976
W. 42 463/75 7/RS
Α·Η. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)
1-R-4-C Oü-substituierte Alkyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf gewisse heterocyclische organische Verbindungen, die als 4-(oj-substituierte Alkyl)-2-pyrrolidinone bezeichnet werden können, und betrifft insbesondere 1-R-4-Cω-substituierte Alkyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone, ein Verfahren zu deren Herstellung und Zubereitungen, welche sie als Wirkstoffe enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Pormel
609830/0889
(I) (CH2Jn-N
in der
R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl,
R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy,
ρ
R Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor,
A Hydroxy, niederes Alkylcarbonyloxy oder niederes Altoxycarbonyl
bedeuten, und
η 1, 2 oder 3 ist.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureaddition3salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als Teil der Erfindung umfaßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im allgemeinen durch wertvolle pharmakologische Wirksamkeit, die kennzeichnend für ihre Verwendung bei der Gegenwirkung gegen gewisse physiologische Abnormitäten im Körper sind. Die Verbindungen besitzen analgetische Eigenschaften und Eigenschaften gegen Diarrhöe (antidiarrheale Eigenschaften).
Die l-R-4-/Ö3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidinyl)alkyl7-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone der allgemeinen Formel
609830/0889
R1
CeBs.
-O^
(I-A)
sind als Teil der Erfindung eingeschlossen, e"benso wie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von
1 2
ihnen. Die Werte von R, R , R und η haben die obenangegebene Bedeutung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I-A sind als Magen- und Darmtherapeuticum geeignet und haben antidiarrheale Eigenschaften.
Es ist demgemäß Aufgabe der Erfindung, neue und brauchbare 1-R-4-C^-substituierte Alkyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone zu schaffen. Weiter bezweckt die Erfindung, Verfahren für die Herstellung der neuen l-R-4—ί α)-substituierten Alkyl)-3j3-diphenyl-2-pyrrolidinone vorzusehen. Ein weiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung als Wirkstoffe enthalten.
Bei den Definitionen der Symbole bei äex vorgenannten allgemeinen' Formel I und wo sie sonst erscheinen, haben die Bezeichnungen die folgende Bedeutungs
Die Bezeichnung "niederes Alkyl11, wie es hier zur Anwendung gelangt, umfaßt gerad- und verzweigtkettige Reste bis zu 8 KoiuLenstoffatomen einschließlich und wird foeiapielsweise durch solche Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Iflopropyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Mexyl, Eeptyl, Octoyl od· dgl» dargestellt. "Uiederes Alkoay** hs.t die -O-nieäeres Alkyl .
■-■'■*■ 609830/0861- ■
Die Erfindung umfaßt auch die vorstehend genannten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen !Formeln I und I-A, die mit nichttoxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet sind. Solche Salze werden leicht nach bekannten Verfahren hergestellt. Die Säuren, die dazu benutzt werden können, die bevorzugten nicht-toxischen Säureadditionssalze herzustellen, sind diejenigen, die, wenn sie mit den freien Basen vereinigt werden, Salze erzeugen, deren Anionen verhältnismäßig unschädlich gegenüber dem lebenden Organismus in therapeutischen Dosen der Salze sind, so daß die vorteilhaften physiologischen Eigenschaften, die den freien Basen anhaften, -nicht durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuschreibbar sind, beeinträchtigt werden.
Die Base wird mit der berechneten Menge von organischer oder anorganischer Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol oder Isopropanol umgesetzt, wobei das Salz durch Konzentrieren und Kühlen isoliert wird, oder die Base wird mit einem Überschuß der Säure in einem mit Y/asser nicht mischbaren lösungsmittel wie Äthyläther oder Isopropylather umgesetzt, wobei das gewünschte Salz unmittelbar abgetrennt wird. Beispiele von solchen organischen Salzen sind diejenigen, die mit Apfelsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Hethansulfonsäure, Citronensäure, Propionsäure, Weinsäure, Maleinsäure od.dgl. gebildet werden.
Beispiele von solchen anorganischen Salzen sind diejenigen, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure gebildet werden.
Allgemein gesprochen, können die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung nach den folgenden Reaktionsschemen
609830/0889
1 2
hergestellt werden. Im Nachstehenden haben R, R , E und η die mit Bezug auf die allgemeine Formel definierte Bedeutung, und X ist ein Halogen, wobei Chlor bevorzugt wird.
C6H5
(ii)
1C(O)-O-AIlCyI
(III)
C6H5
C6H
6H5
c( O)-O- Alkyl
(2) C6H5
C6H5J T-(CH2)X
(II)
C6H5
(3)
C6H
b-c(o)-Alkyl
a) R= Benzyl
6098 3 0/0889
Die l-R-4-(cD -Halogenalkyl)-3,3-diphenyl-2-pyrroiidinone der allgemeinen Formel II, in der η 2 oder 3 ist, sind bekannte Verbindungen, die entweder beschrieben sind oder leicht nach der in der US-PS 3 192 23o angegebenen Arbeitsweise hergestellt werden können.
Die l-R-4-(<w-Halogenalkyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone der allgemeinen Formel II, in der η 1 ist, sind neue Verbindungen, die nach neuen Arbeitsweisen hergestellt werden, wie sie in der US-Patentanmeldung Serial Hr. 615 951 vom gleichen Tag angegeben sind.
Die 4-Phenyl-4-niederes-Alkoxycarbonylpiperidin-Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III und die 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel IV und die substituierten Phenylanalogen davon, z.3. 4-(p-Fluorphenyl)-4-niederes-alkoxycarbonylpiperidin, 4-Hydroxy-4-(p-fluorphenyl)piperidin, 4-Hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)piperidin und 4-Hydroxy-4-(p-m«3thoxyphenyl)piperidin, sind entweder bekannte Verbindungen oder keinnen leicht nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
So umfassen geeignete Piperidinverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, die bei der Erfindung zur Anwendung gelangen können:
4-(p-Fluorphenyl)-4-äthoxycarbonylpiperidin, 4-(p-Bromphenyl)-4-äthoxycarbonylpiperidin, 4-(p-Iiethoxyphei<-.rl) -4-propoxycarbonylpiperidin, 4-(p-Chlorphenyl)-4-propoxycarbonylpiperidin, 4-(m-!Drifluormethylphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidin, 4-(m-Trifluormethyl-p-chlor)-4-äthoxycarbonylpiperidin, 4-(m-Trifluormethyl-p-brom)-4-äthoxycarbonylpiperidin,
609830/0 8 89
4-Hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)piperidin, 4-Hydroxy-4-(m-trifluormethyl-p-chlorphenyl)piperidin, 4-Hydroxy-4-(p-chlorphenyl)piperidin, 4-Hydroxy~4-(p-fluorphenyl)piperidin und 4-Hydroxy-4-(m-trifluormethyl-p-fluor)piperidino
Bei einem allgemeinen Herstellungsverfahren gemäß der Reaktionsfolge (1) werden ein l-R-4-(oo-Halogenalkyl)-3,3-di~ phenyl-2-pyrrolidinon der allgemeinen Formel II, in der · η 2 oder 3 ist, z.B. ein l-R-4-(2-Chloräthyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon oder ein l-R-4-(3-Chlorpropyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon bedeutet, und ein 4-Phenyl-4-niederesalkoxycarbonylpiperidin der allgemeinen Pormel (III) zusammen in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, wie z.B. n-Butanol, das ein Säurebindemittel wie ein Hetallcarbonat enthält, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rückfluß während einer Zeitdauer von etwa 12 Stunden bis etwa.24 Stunden durchgeführt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert, bei verringertem Druck konzentriert und das restliche basische Öl in ein geeignetes Säureadditionssalz umgewandelt, das weiter durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden kann.
Bei der Reaktionsfolge (2) wird die Reaktion zwischen einem l-R-4~(co-Halogenalkyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon (II), wobei η 2 oder 3 ist, z.B. einem l-R-4-(2-Chloräthyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon oder einem l-R-4-(3-Chlorpropyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon ,und 4-Hydroxy-4-phenylpiperi- din (IY) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen ausgeführt. Das l-R-4-^3-(4-Hydroxy~4-phenyl~l-piperidinyl)-älkyl7-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon (V) wird mit einem niederen Alkylcarbonylchlorid in einer Mischung eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform ,und Eiswasser, zu-
609830/0889
sammen mit einem Säurebindemittel, wie einem Metallcarbonat, umgesetzt. Die Reaktion ist im allgemeinen in kurser Zeit vollendet, die Schichten werden getrennt5und das basische Produkt wird von der getrockneten organischen Schicht durch Konzentrieren bei verringertem Druck isoliert. Das basische Ilaterial wird in ein geeignetes Säureadditionssalz umgewandelt, das. durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter gereinigt werden kann.
Wenn die Reaktionsfolgen (l) und (2) unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η 1 ist, z.B. einem l-R-4-Chlormethyl-3»3-cLiphenyl-2-pjrrrolidinon, ausgeführt werden, ist es notwendig, die Reaktionsteilnehmer in einer Stahlbombe auf eine erhöhte Temperatur von etwa 18o°G bis etwa 22o C und während einer Zeitdauer von etwa 4o bis 6o Stunden zu erhitzen, um eine Reaktion zwischen der 2-Pyrrolidinonverbindung II und den Piperidinreaktionsteilnehmern III und IV herbeizuführen.
Bei der Reaktionsfolge (3) wird ein l-3enzyl-4-/<£>-(4-phenyl-4-A-piperidinyl)alkyl7-3,3-diphenyl-2-pyrrolidincn in flüssigem Ammoniak unter Verwendung von üTatriummetall debenzyliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu liefern, in der R 'Wasserstoff ist.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung sieht eine pharmazeutische Zubereitung in Dosierungseinheitsform vor, die zur Verabreichung geeignet ist, um eine analgetische Wirkung zu erzielen, und die je Dosierungseinheit eine analgetisch wirksame, nicht-toxische Meng ^ innerhalb des Bereichs von etwa 5 bis etwa loo mg wenigstens einer Verbindung, der allgemeinen Formel I, wie sie vorstehend beschrieben ist, und ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutischen Träger enthält.
609830/0889
Eine andere Ausführungsform gemäß der Erfindung umfaßt eine pharmazeutische Zubereitung in Dosierungseinheitsform, wie sie vorstehend beschrieben wurde, um eine Wirkung gegen Diarrhöe (einen antidiarrhealen Effekt) zu erzielen.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Seispielen näher erläutert.
609830/088-9.
- Io -
Beispiel 1
l-Isopropyl-3>5-diphenyl-4-</^-(4-hydroxy-4-phenylpiperidinyl)· äthyl7-2-pyrrolidinonhydr ο Chlorid
Eine gerührte Mischung von 26,5 g (o,o78 Mol) 4-(2-Chloräthyl)-l-isopropyl-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon, 14 g (o,o78 Mol) 4-Phenyl-4-piperidinol und 27 g Kaliumcarbonat wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde gekühlt, filtriert, und das Piltrat wurde zu einem öl eingedampft. Das rohe Produkt wurde in Äther gelöst und mi τ ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Mach Umkristallisation aus Isopropanol schmolz das Produkt bei 13o bis 1320C (31,5 g; 77*).
Analyse: berechnet für C52H3QClIT2O2* C 74, o3, H 7,57, N 5,4o gefunden : C 73,71, H 7,61, Ή 5,14
Beispiel 2
l-Isopropyl-3,3-dipheny 1-4-/2*-(4-phenyl-4-propionoxy pip er idi-· ny1)äthyl7-2-pyrrοlidinonoxalat
Eine gerührte Mischung von o,o4 Mol 4-/2-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidinyl)äthyl7-l-isopropyl-3,3-diphenyl-2~pyrrolidinon und 60 g Kaliumcarbonat in 5o ml Chloroform wurde mit 4,5 g (o,o5 Mol) Propionylchlorid in 25 ml Chloroform behandelt. Nach Rühren während einer Stunde wurde die Mischung auf O0C in Eis gekühlt und mit loo ml zerstoßenem Eis behandelt. Die Kischung wurde gerührt,bis das Eis schmolz, die Chloroformsciiicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Oxalatsalz wurde in Isopropanol bereitet und mit Isopropyläther ausgefällt. Umkristallisation aus demselben Lösungsmittelsystem ergab 14,5 g (58*), P 178 bis 18o°C.
609830/0889
Analyse: berechnet für G37H44N2O7: G 7o,68, H 7,o5, N 4,45 gefunden : C 7o,47, H 6,82, N 4,66
Beispiel 3
l-Isopropyl-313-diphenyl-4-</2*-phenyl~4-äthoxycarbonylpiperidinyl)äthyl7-2-pyrrolidinonoxalat
Eine gerührte Mischung von 15 g (o,o44 Mol) 4-(2-Chloräthyl)-l-isopropyl-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon, o,o44 Mol
4-Äthoxycarbonyl-4-phenylpiperidin und 15 g Kaliumcarbonat
in .5o ml n-Butanol wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde gekühlt, filtriert und su einem
Öl eingedampft. Ein Oxalatsalz wurde in Isopropanol bereitet und mit Isopropyläther ausgefällt. Das weiße Salz war amorph und solvatisiert, es ergab jedoch eine gute Analyse nach Trocknen bei Ho C unter Vakuum. Die Verbindung schmolz innerhalb eines weiten Bereichs unterhalb loo°C. Das getrocknete Salz wog 22,5 g (80$).
Analyse: berechnet für G37H44N2O7: G 7o,68, H 7,o5, N 4,45 gefunden : C 7o,45, H 6,94, N 4,34
Beispiele 4 bis 19
Durch Befolgung der Arbeitsweisen, die vorstehend
und in den'vorhergehenden Beispielen geschildert wurden und Verwendung des in geeigneter Weise substituierten l-R-4-(co-Halogenalkyn)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinons und der 4-Hydro~ xy-4-phenylpiperidine und 4-Phenyl-4-niedere-alkoxycarbonylpiperidine wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
609830/0889
l-Methyl-4-{2-/4"-(p-fluorphenyl)-4-äthoxyearbonylpiperidinyl7äthyl}-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-Methyl-4— {2-/4"-(p-t>roiiiphenyl) -4-äthoxycarbonylpiperidinyl7äthyl\ -3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-lthyl-4~{2-/4"-( p-methoxy phenyl) -4-propoxyearbonylpiperidinyl7äthyli-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
1-Isopropy1-4-{2-/4-(p-chlorphenyl)-4-propoxycariDony1-piperidinyl7äthyl\-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-Isopropyl-4-{2-/?-(m-trifluormethylphenyl)-4-methoxyoarbonylpiperidinyl7äthyl\-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-Propyl-4- {2-</?-(m-trif luor me thy 1-p-clilor phenyl) -4-äthoxycarbonylpiperidinyi7äthyl^ -3,3-diphenyl~2-pyrr olidinon.
l-Methyl-4-{2-/?-(m-trifluormethyl-p-bromphenyl)-4-äthoxycarbonylpiperidinyl7äthylj-3 j 3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-Methyl-4-J2-/?-Kydroxy-4-(m-trifluoriaethy!phenyl)piperidinyl7äthyl^-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-Methyl-4- {3-/4"-hydroxy-4-(m-trif luormethylphenyl) piperidinyl7propylJ-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
1-Äthy 1-4-12-</4"-hydroxy-4-(m-trifluorme thy 1-p-chlor phenyl) piperidinyl7äthy1}-3,3-diphenyi-2-pyrrolidinon,
äthyl^-3 j 3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-Isopropyl-4- {3-/?-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)piperidinyl7äthyl^-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
1-Isopropyl-4-{3-/?-hydroxy-4-(m-trifluormethy1-p-fluor phenyl ) piperidinyl7pro.pyl$ -3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
609830/0889
l-Äthyl-4-{2-^?-propionoxy-4-(m-trifluormethyl-pchlorphenyl)piperidinyl7äthyl£-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-Äthyl-4-{2-/i-propionoxy-4-(p-chlorphenyl)piperidi- -3, 3-diph.enyl-2-pyrrolidinon,
l-Isopropyl-4-p-/?-propionoxy-4-(m-xrifluoriaethyl-pclilorplienyl)piperidinyl7propyl5--3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-Benzyl-4-{2-/?-hydroxy-4-(m-trifluorniex>iylp.h.enyl)-piperidinyl7äth.yl\-3,3-diptienyl-2-pyrrolidinon,
. l-Benzyl-4-f3-/?-iiydroxy-4-(p-fluorphenyl)piperidinyl7~ propyl^-3,3-diph.enyl-2-p3Trolidinon,
l-Benzyl-4-{2-/?-propionoxy-4-(m-trif l-uormethylpkenyl)-piperidinyl7äthyl^-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-Benzyl-4-{3-/4*-p:ropionoxy-4-(p-fl■uorphenyl) piper idi- -3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon,
l-Benzyl-4-{ 2-</?-(p-chlorphenyl)-4-propoxycarbonylpiperidinyl7äthyl^-3,3-diplienyl-2-pyrrolidinon,
A--i 2-/?-propIonoxy-4-(m-trifluornietiiylphenyl)piperidinyl7äthyl|-3,3-d ipheny1-2-pyrrolidinon,
4-/3-/?-propionoxy-4-(p-fluorphenyl)piperidinyl7propyl| 3,3~diphenyl-2~pyrrolidinon,
4-{2-/%-(p-chlorphenyl)-4-propoxycar "bonylpiperidinyl7-äthyl^-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon.
609830/0889
- -14 -
Beispiel 2o
3,3-Diphenyl-I-i s opropyl-4- (4-phenyl-4-hydro3cypiperidiny 1-methyl)-2-pyrrolidinonmaleat
Eine Mischung von 15 g (o,o46 Hol) 4-Chlormethyl-3,3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon, 8,1 g (0,046 Mol) 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin, 8,2 g (0,06 Hol) Kaliumcarbonat und 2oo ml Äthanol wurde in einer Stahlbombe bei 2oo°C während 48 Stunden erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde zwischen Wasser und Isopropylather aufgeteilt. Die getrocknete Isopropylätherschicht (natriumsulfat) v/urde konzentriert. Das Rückstandsmaterial . (19 g) wurde in 15σ ml Isopropylalkohol gelöst, dieser Lösung wurden 7,o g IJaleinsäure und 5o ml Isopropylather zugegeben. Das Maleatsalz wurde gesammelt und aus Isopropylalkohol/vTasser auskristallisiert. Das getrocknete Salz wog 8,0 g und schmolz bei 2o7 bis 2o8°C.
Analyse: berechnet für C35HAoli206: G 71'9°» ^ 6,9o, ® 4,79 gefunden : C 72,19, H 6,95, Ή 4,72
Beispiel 21
3,3-Diphen,yl-l~isopropyl-4~(4-phenyl-4-propionoxypiperidin7/·!- methyl)-2-pyrrolidinon
8 g 3,3-Diphenyl-l-isopropyl-4-(4-phenyl-4-hydroxypiperidinylmethyl)-2-pyrrolidinon wurden in Benzol gelöst, es wurde o,58 g 57$iges Natriumhydrid zugegeben,und . nach Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurden 1,56 g Propionsäureanhydrid zugesetzt. Es erfolgte eine Teilreaktion nach zwei Stunden Reaktionszeit. Vielter wurden l,o g 57$iges jjatriumhydrid und 3,ο g Propionsäureanhydrid zugegeben, die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 48 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.
609830/0889
Die gekühlte Mischung wurde mit Wasser gewaschen, die Benzolschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer .Magnesiumsilicatsäule chromatographiert, und das Produkt wurde unter Verwendung von Benzol und zunehmenden Mengen von Aceton eluierte Das Produkt wurde isoliert und durch sein kernmagnetisches ResonanzSpektrum identifizierte
Die Verbindungen gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel I-A erzeugen eine Inhibierung oder Hemmung der Diarrhöe. Die Wirksamkeit wird durch Verabreichung von Dosen von etwa 3o mg/kg bis etwa loo mg/kg von Verbindungen der allgemeinen Formel I-A oral an Mäuse gezeigt. Eine Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels werden den Mäusen 5o mg/kg 5-Hydroxytryptophan intraperitoneal verabreicht. Kontrolltieren wird nur 5-Hydroxytryptophan gegeben. Verbindungen, welche die Peristaltik-Wirkung von 5-Hydroxytryptophan hemmen oder inhibieren, werden als wirksame Mittel gegen Diarrhöe betrachtet.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel I, in der A niederes Alkylcarbonyloxy oder niederes AIkoxycarbonyl ist, erzeugen Analgesien in Tieren. Die analgetische Wirksamkeit wird durch intraperitoneale Verabreichung der Verbindungen an Mäuse in einer Menge von 2o mg/kg gezeigt,
Wirksame Mengen der vorstehend genannten pharmakologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können einem lebenden Körper für therapeutische Zwecke gemäß den üblichen Verabreichungsweisen und in üb?ichen Formen, wie oral, in Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten und Kapseln, oder intramuskulär oder parenteral in Form von sterilen lösungen oder Suspensionen, und intra-
609830/0889
venös, in einigen Fällen jauch in sterilen lösungen, verabreicht werden.
Obwohl sehr geringe Mengen der Y/irkstoffe gemäß der Erfindung wirksam sind, wenn eine geringere Therapie in Betracht kommt, oder in Fällen der Verabreichung an Lebewesen mit einem verhältnismäßig niedrigen Körpergewicht, betragen jedoch Einheitsdosierungen gewöhnlich 5 oder mehr und vorzugsweise 25, 5o oder loo mg oder sogar mehr, in Abhängigkeit natürlich von der Dringlichkeit der Situation und dem besonderen gewünschten Ergebnis. 5 bis 5o mg scheinen das Optimum je Sinheitsdosis zu sein, und gewöhnlich breitere Bereiche scheinen 1 bis loo mg je Einheitsdosis zu sein.- Tägliche Dosierungen sollen vorzugsweise in dem Bereich von Io bis loo mg liegen. Es ist .nur notwendig, daß der Wirkstoff eine wirksame Menge darstellt, d.h. eine solche, daß eine geeignete wirksame Dosierung erhalten wird, die mit der angewandten Dosierungsform in Einklang steht. Offensichtlich können verschiedene Einheitsdosierungsformen etwa gleichzeitig verabreicht werden.
Die folgenden Formulierungen sind repräsentativ für alle pharmakologisch wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung.
609830/0889
Formulierungen
(1) Kapseln
Kapseln von Io mg, 25 mg .und 5o mg von Wirkstoff je Kapsel wurden hergestellt. Bei den höheren Mengen des Wirkstoffs kann eine Herabsetzung der Menge an lactose erfolgen.
Typische Mischungen zur Je Kapsel, Verkapselung mg
Vfirkstoff als Salz Io Lactose 259 Stärke 126 Magnesiumstearat 4
Gesamt 399,ο
Zusätzliche Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung von V/'irkstoff und sind wie folgt:'
Bestandteile loo mg
je
Kapsel		 25o mg
je
Kapsel		 5oo mg
je
Kapsel
Wirkstoff loo 25o 5oo
Lactose 214 163 95
Stärke 87 81 47
Magnesiumstearat 4 6 8
Gesamt 4o5 5oo
In jedem Pail wird der ausgewählte Wirkstoff mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat gleichförmig gemischt und die Mischung eingekapselt.,
609830/0889
(2) Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Gehalt von lo,o mg Wirkstoff je Tablette wird im folgenden angegeben. Die Formulierung kann dazu benutzt werden, um andere Stärken von Wirkstoff durch Einstellung des Gewichts von Dicalciumphosphat zu erhalten.
Je Tablette, mg
(1) Wirkstoff Ιο,ο
(2) Maisstärke 15, ο
(3) Maisstärke (Paste) 12,ο
(4) Lactose 35,ο
(5) Dicalciumphosphat 132,ο
(6) Calciumstearat 2, ο
Gesamt 2o6,o
Der Y/irkstoff, Lactose und Dicalciumphosphat werden gleichförmig gemischt. Die LIischung wird mit Stärkepaste granuliert und die nasse Masse wird durch ein Sieb mit 2,36 mm lichter Kaschenweite (S mesh) geführt. Die nasse Granulierung wird getrocknet und durch ein Sieb mit 1,4 mm lichter Ilaschenweite (12 mesh) klassiert. Die getrockneten Granulen werden mit dem Calciumstearat gemischt und zusammengepreßt. .
Weitere Tablettenformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung des Wirkstoffs und sind wie folgt:
609830/0889
5ο, 0
loo, 0
5ο, O
5ο, O
2, O
(A) 5ο mg Tablette
Bestandteile Je Tablette, mg
Wirkstoff Lactose MiIostärke Maisstärke Calciumstearat
Gesamt 252,ο
Es werden der Wirkstoff, Lactose, Milostärke und Maisstärke gleichförmig gemischt. Diese Mischung wird unter Verwendung von Yfasser als Granuliermedium granuliert. Die nassen Granulen werden durch ein Sieb mit 2,36 mn lichter Maschenweite (8 mesh) geführt und bei 6o bis 710G (I4o bis 16o°F) über Nacht getrocknet. Die getrockneten Granulen werden durch ein Sieb mit 1,65 mm lichter Ivlaschenweite (Io mesh) geführt und mit der richtigen Menge von Calciumstearat gemischt, und diese Mischung wird dann in Tabletten auf einer geeigneten Tablettenpresse umgewandelt.
(B) loo mg Tablette
Bestandteile Je Tablette, mg
Wirkstoff . loo,ο
Lactose ' 9o,o
Dicalciumphosphat 9o,o
Stärke 33, ο
Milostärke - i7,o
Calciumstearat 2,ο
Gesamt 332,ο
609830/0889
- 2ο -
Es werden der Wirkstoff, Lactose, Dicalciumphosphat, Stärke und Milostärke gleichförmig gemischt. Diese Mischung wird unter Verwendung von Wasser granuliert,und die nasse Masse wird durch ein Sieb mit 2,36 mm lichter Maschenweite (8 mesh) geführt. Die nassen Granulen werden bei 6o bis 710C (I4o big 16o°F) über Uacht getrocknet. Die getrockneten Granulen werden durch ein Sieb mit 1,65 nun. lichter Maschenweite (Io mesh) geführt. Diese getrockneten Granulen werden mit der richtigen Menge von Calciumstearat gemischt, und die geschmierten Granulen werden dann in Tabletten auf einer geeigneten Tablettenpresse umgewandelt.
(C) 25o mg Tablette
Bestandteile Je Tablette, mg
Wirkstoff 25ο, ο
Maisstärke 2o,o
Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargew, von 6ooo (Carbo- lo,o
Lactose wax 6oo°) 2o,o
Magnesiumstearat " 2, ο
Gesamt 3o2,o
Es werden der Wirkstoff, Polyäthylenglykol (Carbowax 6ooo), Lactose und die Hälfte des Gewichts des erforderlichen Iiagnesiumstearats gleichförmig gemischt. Diese Mischung wird dann auf einer geeigneten Tablettenpresse zu Hohlingen verpreßt (slugged). Diese "Rohlinge" (3"1UgS) werden durch ein Sieb mit 1,65 mm lichter Maschenweite \20 mesh) auf einem oscillierenden Granulator geführt.'Diese Granulen werden dann mit dem restlichen Magnesiumstearat gemischt, und die geschmierten Granulen werden darauf in Tabletten auf einer geeigneten Tablettenpresse umgewandelt.
609830/0889
5oo, O
5o, O
2o, O
6, O
2o, O
(D) 5oo mg Tablette
Bestandteile Je Tablette, mg
Wirkstoff
Maisstärke (nass)
MiIostärke
Calciumstearat
Maisstärke (trocken)
Gesamt 596,ο
Es werden· der Wirkstoff, Maisstärke und Milostärke gleichförmig gemischt. Die Mischung wird unter Verwendung von Wasser naß granuliert»und die nasse Masse wird durch ein Sieb mit 2,35 mm lichter Ilaschenweite (8 mesh) geführt. Diese nassen G-ranulen werden über ITaeh.t bei 6o bis 71 C (I4o bis 16o°P) gexrocknet. Die getrockneten Granulen ?ferden durch ein Sieb mit 1,65 mm lichter Maschenweite (Io mesh) geführt. Die getrockneten G-ranulen und Calciumstearat werden gleichförmig gemischt, und die geschmierten Granulen werden auf einer geeigneten Tablettenpresse gepreßt.
(3) Injizierbare "- 2^ige si;erile Lösung
Je cm ,
5, O
o,
1 cm
Wirkstoff mg
Konservierungsmittel, z.B. Ghlorbutanol Sew.$/Vol.
Wasser für die Injektion ad
Die jjösung wird hergestellt, durch Filtration gereinigt, in Glasflaschen oder Ampullen gefüllt, verschlossen und im Autoklaven behandelt.
6098 3 0/0889

Claims (7)

  1. Patentans prüche
    -substituierte-Alkyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone der allgemeinen Formel
    C6H5-
    in der
    R Wasserstoff, ■ niederes Alkyl oder Benzyl,
    R Wasserstoff, Chlor, Brom, Pluor, Trifiuormethyl oder
    niederes Alkoxy,
    ρ
    R Wasserstoff, Chlor, Brom oder Pluor
    ■bedeuten,
    A niederes Alkylcarbonyloxy oder niederes Alkoxycarbonyl
    darstellt und
    η 1, 2 oder 3 ist, oder
    A Hydroxy bedeutet und
    η 2 oder 3 ist,
    und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  2. 2. l-Isopropyl-35 3-dipheny1-4-/2-(4-phenyl-4-propionoxypiperidinyl)äthyl7-2-pyrrolidinon und dessen pharmazeutisch annehmbaies Säureadditionssalz.
  3. 3. l-Isopropyl-3,3-diphenyl-4-/2-(4-phenyl-4-äthoxycarbonylpiperidinyl)äthyl7-2-pyrrolidinon und dessen pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalzβ
    609830/0889
  4. 4. 1-Isopropy 1-3,3-dipheny 1-4-/2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidinyl)äthyl7-2-pyrrolidinon.
  5. 5. 3,3-Diphenyl-l-isopropyl-4-(4-phenyl-4-hydroxypiperidinylmethyl)-2-pyrrolidinon.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung eines l-R-4-(<^?-su'bstituierten-Alkyl)-3,3-dipheny1-2-pyrrolidinons gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-R-4-(·*-'-Halogenäthyl) -3,3-dipheny1-2-pyrrolidinon der allgemeinen Formel
    (II) R
    in der η 2 oder 3 ist,
    und ein 4-Phenyl-4-niederes-alkoxycar"bonylpiperidin der allgemeinen Formel
    ? (III)
    1C(O)-O-Alkyl
    oder ein 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin der allgemeinen Formel
    60 9 8 30/0889
    (Jj R (i?)
    -ι ρ
    wobei R, R , R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    in einem niederen Alkanol als lösungsmittel, der ein Säurebindemittel enthält, umsetzt, wobei die Umsetzung vorzugsweise unter Rückfluß während einer Zeit von etwa Io bis 24- Stunden stattfindet, die gekühlte Reaktionsmischung filtriert und das Produkt aus dem nach Abdampfen erhaltenen öligen Rückstand gewinnt.
  7. 7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder hergestellt nach Anspruch 6, und übliche pharmazeutische Träger0
    609830/0889
DE19762601262 1975-01-16 1976-01-15 1-r-4-(omega-substituierte alkyl)-3, 3-diphenyl-2-pyrrolidinone und verfahren zu ihrer herstellung Ceased DE2601262A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54168475A 1975-01-16 1975-01-16
US61595275A 1975-09-23 1975-09-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2601262A1 true DE2601262A1 (de) 1976-07-22

Family

ID=27066777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762601262 Ceased DE2601262A1 (de) 1975-01-16 1976-01-15 1-r-4-(omega-substituierte alkyl)-3, 3-diphenyl-2-pyrrolidinone und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS6157311B2 (de)
CA (1) CA1068707A (de)
DE (1) DE2601262A1 (de)
FR (1) FR2297627A1 (de)
GB (1) GB1532055A (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US5672602A (en) * 1995-04-13 1997-09-30 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted piperazine derivatives
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6329392B1 (en) 1994-08-25 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6398860A (ja) * 1986-10-14 1988-04-30 Sanyo Electric Co Ltd 音響機器の制御回路
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem. 16, 782, 1973 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US5648366A (en) * 1993-05-06 1997-07-15 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US6329392B1 (en) 1994-08-25 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US5672602A (en) * 1995-04-13 1997-09-30 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted piperazine derivatives
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6297259B1 (en) 1996-02-21 2001-10-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
FR2297627B1 (de) 1979-09-28
JPS6157311B2 (de) 1986-12-06
FR2297627A1 (fr) 1976-08-13
JPS5195079A (de) 1976-08-20
GB1532055A (en) 1978-11-15
CA1068707A (en) 1979-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1930818C3 (de) 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
EP0136658B1 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
LU81807A1 (de) Diphenylbutyl-piperazincarboxamide und diese enthaltende arzneimittel
DE2017265A1 (de) l-(omega-substituierte-Alkyl)-2mehtylbenzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung
DE3047142A1 (de) Basische 1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptylaether, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE3125471C2 (de) Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
US4101662A (en) Method for inhibiting emesis and compositions therefor
DE2601262A1 (de) 1-r-4-(omega-substituierte alkyl)-3, 3-diphenyl-2-pyrrolidinone und verfahren zu ihrer herstellung
DE69012650T2 (de) Piperidinderivat, Verfahren zur Herstellung davon und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
DE2847792C2 (de)
CH675418A5 (de)
EP0163260B1 (de) Neue substituierte Pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4324791A (en) Heterocyclic antidiarrheal compositions &amp; methods of use
DE2143614A1 (de) 2-substituierte benzimidazole und verfahren zu deren herstellung
DE1945821A1 (de) Pyridoindol-Derivate
DE3025238C2 (de)
DE69215482T2 (de) 2,2&#39;-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum
DE3035688C2 (de)
DE3037313A1 (de) Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2434693A1 (de) 1,4-disubstituierte piperidine
DE69617001T2 (de) (2-morpholinylmethyl)benzamid-derivate
DE2425767A1 (de) 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln
DE2513136C3 (de) N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2705949C2 (de) 4-(Benzoylamino)-piperidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: KOHLER, M., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 80

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: GLAESER, J., DIPL.-ING., 2000 HAMBURG HILTL, E., D

8131 Rejection