LU81807A1 - Diphenylbutyl-piperazincarboxamide und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
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Description
a. mm*
Rsver.-J··? ~.ik-n c’ o i ί rr:%r;fi üe(?) : :'·-:· - ; r" f; · ;-./-:) ! cip-iic-'·.··; ~.....SjuJucLi____________ ___________ ; ie~__SioiLMÀJÎn^^Aâ 1—J.___
; gç-:.s ic > J
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GABA-XIV
* AB Ferrosan, Celsiusgatan 35, S-201 10 Malmö 1, Schweden
Diphenylbutyl-piperazincarboxamide und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Ν*,Ν',2,- 3,4,5,6-substituierten 1-Piperazin-carboxamiden und -carbo-thioamiden, deren Säureadditionssalze, solche Verbindungen | enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
i t
Die meisten derzeit zur Behandlung verschiedener Geistesstö-* rungen verwendeten Wirkstoffe sind in den Gruppen der Antidepressiva, Anxiolytika und der Hauptberuhigungsmittel, d.h. Neuroleptika, enthalten. Alle diese Wirkstoffe haben sich bei der Behandlung von Geistesstörungen als brauchbar erwiesen, sie haben aber auch erhebliche Nachteile, So ist die Wirksamkeit der Antidepressiva nur etwa 60 %, und ihre anticholinergische Wirkung sowie ihre kardiovaskulären Nebeneffekte verursachen j größere Nachteile. Unter den Anxiolytika finden sich nicht toxische Verbindungen, sie führen aber alle leicht zu Abhängig-- keit und Mißbrauch. Die Neuroleptika sind brauchbar beim Unterdrücken der Symptome von Schizophrenie, aber ihr größter Nachteil/ liegt darin, daß sie schwere extrapyramidale Nebeneffekte in- / duzieren, von denen einige nicht reversibel sind, d.h. tardiv^iy < ► - 2 -
Dyskinesie. Sie induzieren auch Nebeneffekte im Geist, z.B. verringerte emotionelle Gefühle, insbesondere bei nichtpsychotischen Patienten. Es ist daran zu erinnern, daß alle Neuroleptika durch eine unspezifische Wechselwirkung mit der dopaminergischen Transmission im Gehirn wirken, wenngleich es sich nie erwiesen hat, daß ihre antipsychotische Wirkung aus der antidopaminergisehen, d.h. Dopaminrezeptor blockierenden Wirksamkeit herrührt. Dopaminergische Transmission im Gehirn ist beteiligt bei motorischen Funktionen, aber auch bei verhaltensmäßigen, endokrinen und autonomen ; Funktionen. Daher kann die eher unspezifische antidopaminergische Aktivität viele Arten von Nebenwirkungen hervorrufen. Daher gibt es genügend Hinweise darauf, daß die oben erwähnten extrapyramidalen Nebenwirkungen von dieser Blockierung herrühren.
Die meisten Neuroleptika führen auch zu einer schweren Sedie-rung. Daher ist es in vielen Fällen schwierig, zu entscheiden, ob z.B. die antiaggressiven Eigenschaften neuroleptischer Wirkstoffe auf fehlender Koordination der Muskelaktivität (Ataxie, Immobilität oder Katalepsie) oder auf mit dem Wirkstoff verbundener tatsächlicher antiaggressiver Eigenschaft beruhen.
Die erfindungsgemäßen neuen 1-Piperazin-carboxamide und -carbothioamide können strukturmäßig durch die allgemeine Formel I
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It ► I- 3 - wiedergegeben werden, worin und R2 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, geraden oder verzweigten Alkylketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstof fatomen, Aralkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl, unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, einschließlich F, CI und Br, Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert, Amin, i unsubstituiert oder durch eine oder zwei Niederalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, -CF^ und -CN-Gruppen substituiert, ausgewählt sind, R^, R4, R5 und Rß Gruppen sind, die unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstof fatomen und Phenyl gewählt sind, R^ Wasserstoff, Halogen, F, CI und Br eingeschlossen, Niederalkoxy mit 1 bis 3 Kohlen-i stoffatomen oder -CF^ ist, und X 0 oder S ist, und deren | pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I haben ein neues pharmakologisches Profil, das bei keiner der früher beschriebenen Verbindungen festgestellt wurde. Wenn sie männlichen Mäusen verabreicht werden, die durch Isolieren aggressiv gemacht worden sind, induzieren sie eine starke und lang andauernde Hemmung dieser Aggression,ohne irgendeine Ataxie oder Katalepsie auszulösen. Ferner haben die Verbindungen der Formel I in Mäusen eine gut herabsetzende Wirkung auf Erregung und Schlaflosigkeit während der Anästhesie.
Im Gegensatz zu Neuroleptika inhibieren die neuen Verbindungen der Formel I nicht durch Apomorphin oder Amphetamin induzierte Stereotypien und Hyoermotilität, was bedeutet, daß sie keine starken Dopaminrezeptorantagonisten sind. In höheren Dosen setzen die neuen Verbindungen Erkundungsverhalten herab und haben einen Einfluß auf den Zustand der Vermeidungsreaktion.
* Diese und andere Feststellungen legen nahe, daß die Verbin dungen antipsychotische Eigenschaften besitzen. In geringen / * - 4 - i ψ ähnlich denen, die man nach Antidepressiva sieht. Dies bedeutet, daß die Verbindungen bei der Behandlung von Depressionen brauchbar sind. Ferner zeigen die neuen Verbindungen wertvolle analgetische Eigenschaften, die durch Naloxon nicht umgekehrt werden. Im Gegensatz zu Morphin wurde für die Verbindungen keine Schaffung physischer Abhängigkeit nach chronischer Verabreichung festgestellt.
Die Angst entgegenwirkende und schützende Wirkung gegenüber induziertem Streß, die die Verbindungen der Formel I zeigen, « sind bei der Behandlung psychosomatischer Störungen und von Ulcus beim Menschen von Wert. Ferner unterstreichen die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen, die Einflüsse auf das immunologische System sowie die psychotrophen Effekte ihre Verwendung in der Geriatrie und bei deprimierten Patienten.
Ein einzigartiges Bindungsprofil der Verbindungen an spezifische Bindestellen in den Membranen verschiedener Gewebe kann zum Modulieren ionenabhängiger Prozesse, der Sekretion, des Stoffwechsels und der Aggregation von Zellen sowie der Vaskularisation verschiedener Gewebe ausgenützt werden. Einige dieser Einflüsse zeigen sich in einer hypothermen Reaktion.
Auf der Grundlage dieser Feststellungen wird geschlossen, daß die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Geistesstörungen beim Menschen sowie bei Tieren brauchbar sind, wenngleich ihre pharmakologischen Aktivitäten von denen der Antidepressiva,Anxiolytika und Neuroleptika, die jetzt klinisch verwendet werden, verschieden sind. Das Wirkungsprofil der Verbindungen der Formel I legt einen Einfluß auf den Rinden-, Hypothalamus- und pituitären Bereich des Gehirns nahe.
*
Die neuen Verbindungen scheinen bei der Behandlung aggressiven' Verhaltens bei Tieren, insbesondere Schweinen, brauchbar zu/\f f ! - 5 - ‘ ' « sein, indem sie ohne Aggressionsausbrüche die Entwicklung einer natürlichen Hierarchie in Tiergruppen fördern und ängstliche und unter Anspannung stehende Tiere beruhigen.
Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den folgenden Reaktionsfolgen hergestellt:
Folge A (a)
I Durch Umsetzen eines 1-Piperazincarboxamids der Formel II
I R3 R.4 ! · i2 ° M <”>
! R, - N - C - N MH
1 * Vf !' R5
mit einem 4-substituierten 1,1-Diarylbutan der Formel III
&
' Y(CH2)3CH
^ R7 ! worin , R2, Rg, R4, Rg, Rg und Ry wie oben definiert sind und Y unter Halogen, z.B. CI, Br und I, und einer weiteren reaktiven Gruppe, z.B. einer Mesyl- oder Tosylestergruppe, ausgewählt ist, zu einer Verbindung der Formel I.
Folge A (b) i' - /
Durch Umsetzen eines 1-(4,4-Diaryl-butyl)piperazins der Formel/ • : - f • ! * - 6 - ) U Ό-.
' 6 R_ . / mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat ** NCX, worin X 0 oder S ist, oder mit einem Carbamoylchlorid oder Thio-carbamoylchlorid i
R- - NCX Cl « I
r2 i zu einer Verbindung der Formel I.
Folge A (c)
Durch Umsetzen eines 1-(4,4-Diaryl-butyl)piperazins der Formel IV mit einem Alkalimetallcyanat, vorzugsweise Kalium-cyanat, Metall-OCN, zu einer Verbindung der Formel I, worin und R2 Wasserstoff sind.
j Folge A (d) ! Durch Umsetzen eines 1-(4,4-Diaryl-butyl)piperazins der For mel IV mit einem Phenylcarbamat der Formel VIII ^^-O-CONHR^ zu einer Verbindung der Formel I.
i i
Die 1-Piperazincarboxamide der Formel II, die beim erfindungs-gemäßen Verfahren verwendet werden, können nach irgendeiner der folgenden Reaktionsfolgen hergestellt werden:
Folge B (a)
Eine Reaktion zwischen einem Isocyanat R^ - NCO und einem 1- / Benzylpiperazin der Formel V / ♦ - 7 - r3 r4
Ni/ N - <v> ni R5 R6 in Äther oder dgl. liefert eine Verbindung der Formel VI ' R3 R4 ' u M »—V <vi> R1 * Ï · C - " N - CH2 ^2) R5 R4 [
Alkylierung des aus dem Carboxamid der Formel VI durch Behandeln zuerst mit einer geeigneten starken Base, z.B. Lithium-diisopropylamid, in Tetrahydrofuran gebildeten Anions und dann durch anschließende Behandlung mit einem Alkylhalogenid R2 - Z, worin Z unter Br und I ausgewählt ist, führt zu den Ν', N'-dialkylierten Verbindungen der Formel VII
D Ο “3 *4 R2 0 1—1
Rx - N - C - N N - CH2 (VII) / 'V / - 8 - i ' î
Die Verbindungen der Formeln VI und VII werden über einem Edel-metallkatalysator zur Verbindung der Formel II hydriert.
Folge B (b)
Eine Reaktion zwischen einem Carbamoylchlorid
R- - N - C0C1 ' I
R2 und einem 1-Benzylpiperazin der Formel V in Chloroform oder dgl. liefert eine Verbindung der Formel VII. Debenzylierung über « einem Edelmetallkatalysator liefert die Verbindung der Formel II.
Bei der Folge A (a) wird die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III (hergestellt nach der FR-PS M 3695) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol und dgl., in Gegenwart eines Säureakzeptors, d.h. einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, das zum Binden der Säure, die während der Reaktion freigesetzt wird, verwendet werden kann, zur Verbindung der Formel I umgesetzt. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Temperaturen angewandt werden.
Bei der Folge A (b) wird die Verbindung der Formel IV (hergestellt nach der NL-Patentanmeldung 6 507 312) mit einem Iso-cyanat (oder einem Isothiocyanat) R^ - NCX oder einem Carbamoyl-chlorid (oder einem Thiocarbamoylchlorid)
R- - N CX CI
' i R2 φ in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Chloroform, Toluol und dgl. zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt. Das Gemisch wird über einen breiten Temperaturbereich / von etwa 10 bis etwa 110°C umgesetzt, wenngleich Temperaturen über und unter diesem Bereich angewandt werden können. / / t i ' -9^ s ?
Bei der Folge A (c) wird die Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallcyanat in einem wässrigen Medium, das Essigsäure enthält, zur Verbindung der Formel I umgesetzt.
Bei der Folge A (d) wird die Verbindung der Formel IV mit einem Phenylcarbamat der Formel VIII in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, d.h. Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Alkalimetallcarbonat, zur Verbindung der Formel I umgesetzt. Erhöhte Temperaturen werden angewandt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern.
Herkömmliche Arten von Neuroleptika sind starke Inhibitoren von Amphetamin-induzierten Verhaltensstereotypien. Man bestimmt in weiblichen Sprague Dawley-Ratten die Fähigkeit subkutan verabreichter Verbindungen, zwangsläufige Nage- und Kaureaktionen auf eine subkutane Dosis von 10 mg/kg Amphetamin, eine halbe Stunde nach der zu testenden Verbindung verabreicht, zu hemmen. Die neuen Verbindungen der Formel I sind bei diesem Test schwache Antagonisten.
Für längere Zeit isolierte männliche Mäuse entwickeln aggressives Verhalten gegeneinander, wenn sie gepaart werden. Der Test isolationsinduzierten aggressiven Verhaltens wurde zur Bestimmung der beruhigenden Wirkung der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen herangezogen (S. Garattini und E.B. Sigg, Aggressive Behaviour, 1969). Die Tests wurden 60 min nach subkutaner Verabreichung des Wirkstoffs durchgeführt. Die neuen Verbindungen der Formel I sind bei diesem Test stark wirksam.
I Ein weiteres angewandtes Aggressionsmodell, d.h, Mäusetötung durch Ratten, beruht auf vorhandener Aggression zwischen den Arten (Karli, P., Behaviour JMO, 81 (1956)). Bei männlichen • Long Evans-Ratten ist die Mäusetötung noch ein spontanes Ver halten. Bei den Versuchen wurden männliche Long Evans-Ratten / in Einzelkäfige gebracht und darauf vorgetestet, Mäuse ständictf/
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Λ » i i innerhalb 5 min nach der Gegenüberstellung zu töten. Tests wurden 60 min nach subkutaner Verabreichung durchgeführt. Die neuen Verbindungen erwiesen sich als sehr starke Blockierungs-mittel dieses Aggressionstyps.
Der Einfluß der Wirkstoffe auf die motorische Koordination ! = wird durch die Leistungen von Mäusen am Drehstab untersucht.
Der Test mit einem Drehstab ist ein wohlbekannter Test der
Ataxie bei Mäusen. Die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden subkutan verabreicht. Der ED^-Wert ist die Dosis# die 50 % der Mäuse 1 h nach der Wirkstoffverabreichung ataxisch macht. Die neuen Verbindungen der Formel I rufen bei Dosen von < 20 mg/kg keine Ataxie hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben starke analgetische Eigenschaften gezeigt. Die analgetische Wirkung der Verbindungen wird aus dem Syndrom des Sichkrümmens ermittelt# das durch Analgetika beseitigt werden kann. Der ED,.Q-Wert ist die subkutane Dosis, die 50 % der Mäuse von Symptomen dieses Syndroms befreit.
Die ED,.Q-Werte, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht beim Antiamphetamintest, beim Aggressionshemmtest, beim spontanen Mäusetötungstest, beim Drehstabtest und beim Test des Sichkrüm- /j mens sind in Tabçlle I auf geführt. /jf ! ! ' i .-11- 1 *k ο :p ,Ό Μ Λ i M 03 ΙΛ 1^* O «r I ! 10 j -P Λ β * · * · I I » · 1 Ο3Ο0θθΉι-ΐ|||,-| J ffl -H g
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' h u 5* B- « a / I * ! - 12 - i pie Basen der Formel 1' sind in therapeutisch wirksame, nichttoxische Säureadditionssalze durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, z.B. einer anorganischen Säure, wie eine Halogenwasserstoff säure, insbesondere Salzsäure oder Bromwasserstoff-säure, oder Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl., oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure und dgl. Säuren, « ^ überführbar. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandeln mit i Alkali in die Form der freien Base überführt werden.
i , « Für therapeutische Zwecke können auf üblichen Verabreichungs- wegen und in üblichen Formen, wie oral in Lösungen, Emulsionen, l
Suspensionen, Pillen, Tabletten und Kapseln, in pharmazeutisch annehmbaren Trägern und parenteral in Form steriler Lösungen wirksame Mengen irgendeiner der obigen pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I Mensch oder Tier verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung der aktiven Substanz kann der Träger oder das Excipiens eine sterile, parenteral annehmbare Flüssigkeit, z.B. Wasser, oder ein parenteral annehmbares öl, z.B. Erdnußöl, sein.
» )
Obgleich sehr geringe Mengen der erfindungsgemäßen aktiven Materialien wirksam sind, wenn es um eine geringfügige Thera-" pie geht, oder in Fällen der Verabreichung an Patienten mit verhältnismäßig niedrigem Körpergewicht, liegen Dosismengen gewöhnlich von 2.mg aufwärts, vorzugsweise 25, 50 oder 100 mg oder sogar noch höher, je nach dem zu behandelnden Zustand und dem Alter und Körpergewicht des Patienten sowie der Ansprechreaktion auf die Medikation.
Eine Dosiseinheit kann 0,1 bis 200 mg sein, bevorzugt 10 bis 50 mg. Tägliche Dosismengen sollten vorzugsweise zwischen 10 und 200 mg liegen. Die genauen Einzeldosen sowie die täglichen Dosen bestimmen sich natürlich nach medizinischen Standard- / Prinzipien unter der Anweisung eines Arztes oder Veterinär- */ mediziners. /r/ ! " 13 -
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t
Die folgenden Rezepturen sind repräsentativ für alle pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung. Beispiel für eine geeignete Kapselzusammensetzung: mg pro Kapsel aktiver Bestandteil als Salz 10
Laktose 250
Stärke 120
Magnesiumstearat 5 \ i I 5 insgesamt 385
Im Falle höherer Mengen an aktivem Bestandteil kann die verwendete Laktosemenge reduziert werden* J ' i ; ! Beispiel für eine geeignete Tablettenzusammensetzung: ! . mg pro Tablette I aktiver Bestandteil als Salz 10 mikrokristalline Cellulose (Avicel) 108 kolloidales Siliziumdioxid 10 j Talkum 20
Magnesiumstearàt 2 insgesamt 150
Beispiel für eine geeignete Injektionsrezeptur: < pro 100 ml aktiver Bestandteil als Salz 1000 mg
Metagin 0,8 mg
Propagin 0,2 mg HCl, 1/10 n, bis pH 3,5 3 ml
Aq. sterilisata ad 100 ml
Die Arzneimittel können auch andere therapeutisch brauchbare Substanzen als die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veran-Xy schaulichen, ohne ihren Umfang zu beschränken. /u ♦ i )
Beispiel 1 N1-Äthy1-4-benzy1-1-piperaz incarboxamid
Zu einer Lösung von 13,5 g (0,19 Mol) Äthylisocyanat in 300 ml Äther wurden bei 25°C über 30 min 37,0 g (0,21 Mol) 1-Benzyl-piperazin getropft. Das Gemisch wurde 2 h rückflußgekocht.
250 ml Petroläther wurden zugesetzt und das Gemisch auf 56C gekühlt. Der Feststoff, der sich aus der Lösung abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Toluol/Petroläther 1:1 umkristallisiert, um 43 g N'-Äthyl-4-benzyl-1-piperazin-carboxamid zu ergeben. Schmp. 100-102°C.
1 Beispiel 2 N *-Äthyl-N *-methyl-4-benzyl-1-piperazincarboxamid-Hydro-chlorid !
Zu 0,068 Mol Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus n-Butyl-lithium und Diisopropylamin in Tetrahydrofuran,wurden bei -40°C 14,9 g (0,060 Mol) N'-Äthyl-4-benzyl-1-piperazincarbox-amid in 100 ml Tetrahydrofuran über 30 min gegeben. Das Gemisch wurde in 30 min auf 0°C erwärmt. Nach dem Kühlen auf -30°C wurden 11,6 g (0,082 Mol) Methyljodid über 20 min zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.
Es wurde auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Das verbleibende öl wurde in Äther i i gelöst und das Hydrochlorid mit äthanolischer HCl ausgefällt.
Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, um 14,0 g Ν'-Äthyl-N'-methy1-4-benzyl-1-piperazincarboxamid-Hydrochlorid zu ergeben.
Beispiel 3 Ν' ,N'-Diäthyl-4-benzyl-1-piperazincarboxamid
Eine Lösung von 26,4 g (0,15 Mol) 1-Benzylpiperazin in 7^ î - 15 - ! , I Chloroform wurde erwärmt, bis sie Rückfluß zu kochen begann, j und eine Lösung von 20,4 g (0,15 Mol) Diäthylcarbamoyl- chlorid in 80 ml Chloroform wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde .2 h rückflußgekocht. Das gekühlte Gemisch wurde mit Natriumhydroxid (0,25 Mol, 10,0 g in 60 ml Wasser) basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert, um 25,4 g Ν',Ν'-
Diäthyl-4-benzyl-1-piperazincarboxamid, Sdp. 140-150°C bei 1 i ! ; 0,12 mm Hg, zu ergeben.
| ; ’ Beispiel 4 l i Ν'-Äthyl-1-piperazincarboxamid 22,3 g (0,09 Mol) N’-Äthyl-4-benzy1-1-piperazincarboxamid, in 370 ml Äthanol gelöst und mit äthanolischer HCl angesäuert, . wurden mit Wasserstoff über einem Palladiumkatalysator in einer Parr-Hydrieranlage bei etwa 2,45 bis 2,80 Bar (35 bis | 40 psi) behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 25 ml Wasser gelöst und mit 10 g (0,25 Mol) Natrium- i hydroxid in 50 ml Wasser basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden ' über Natriumsulfat getrocknet und-eingeengt. Das weiße Pro dukt wurde aus Isobutylacetat umkristallisiert und lieferte 10,0 g Ν’-Äthyl-1-piperazincarboxamid, Schmp. 81-83°C.
Beispiel 5 N'-Äthyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazincarbox-amid-Hydrochlorid
Ein gerührtes Gemisch von 4,7 g (0,03 Mol) N'-Äthyl-1-piperazin-carbox'amid, 10,1 g (0,036 Mol) 4-Chlor-1,1-(di-p-fluorphenyl)-' butan, 5,0 g Natriumbicarbonat und 10 ml Äthanol wurde 60 h I auf Rückfluß erwärmt. 50 ml Wasser wurden zugesetzt. Das Gey i misch wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten/v i “16- ! . ·
Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol/Äther gelöst und das Hydrochlorid mit äthanolischer HCl ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus 2-Butanon/Iso-propanol 4s1 umkristallisiert/ um 6,4 g N'-Äthyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazincarboxamid-Hydrochlorid zu ergeben. Schmp. 177-178°C. IR-Spektrum Nr. 1.
Beispiel 6 N'-Methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazin- carboxamid
Zu einer Lösung von 20,0 g (0,06 Mol) 1-[4,4-(Di-p-fluorphenyl) butyl]-piperazin in 150 ml Äther wurden über 30 min 4,5 g (0,079 Mol) Methylisocyanat in 10 ml Äther getropft.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach kurzem Stehen trat ein weißer kristalliner Niederschlag auf, der durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol/Äther umkri-stallisiert wurde, um 21,0 g Ν'-Methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl) butyl]-1-piperazincarboxamid zu ergeben. Schmp.
160-162°C, IR-Spektrum Nr. 2.
Beispiel 7 N1-Phenyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazincarbox-amid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,015 Mol) 1-[4,4-(di-p-fluorphenyl)-butyl]-piperazin in 30 ml Äther wurden 2,0 g (0,017 Mol) Phenylisocyanat in 2 ml Äther getropft. Das Gemisch wurde 1 h rückflußgekocht. Nach Stehen über Nacht wurde das Gemisch mit äthanolischer HCl angesäuert. Der Feststoff, der sich ab-schied, wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, um 5,6 g N'-Phenyl-4-[4,4-(di-p-fluor- / phenyl)butyl]-1-piperazincarboxamid-Hydrochlorid zu ergeben^/ Schmp. 202-204°C. /jlf f ü * ! I - 17 -
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Beispiel 8 trans-2,5-Dimethyl-N'-methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)buty1]- 1-piperazincarboxamid-Oxalat
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,014 Mol) trans-2,5-Dimethyl-1-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-piperazin in 25 ml Äther wurde eine Lösung von 0,9 g (0,016 Mol) Methylisocyanat in 5 ml Äther getropft. Nach 30 min Rühren wurde das Gemisch 2 h rückflußgekocht. Der Äther wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Eine Analysenprobe des öligen Rückstands wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert. Die präparative Dünnschichtchromatographie erfolgte an Platten mit einer 2,0 mm dicken Kieselgelschicht (Merck ϊ^^) . Elutionsmittel Chloro-form/Diäthylamin/Methanol (17:2:1). Die produkthaltige Kieselgelzone wurde durch UV-Licht festgestellt, abgekratzt und mit Äther eluiert. R^-Wert: 0,67. IR-Spektrum Nr. 3.
Der ölige Rückstand wurde in 10 ml 2-Butanon gelöst, und 2,5 g (0,028 Mol) Oxalsäure in 30 ml 2-Butanon wurden zugesetzt.
Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, um 4,0 g eines kristal linen Komplexes zwischen trans-2,5-Dimethyl-N,-methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazincarboxamid und Oxalsäure mit etwa 1,5 Mol Oxalsäure pro Mol freier Base und einer gewissen Menge Isopropanol, die nur durch extreme Maßnahmen ent-! fernt werden konnte, zu liefern. Schmp. 153-155°C.
Beispiel 9 4-[4,4-(Di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazincarboxamid-Hydro- ! Chlorid
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,015 Mol) 1-[4,4-(Di-p-fluorphenyl) butyl] -piperazin in 25 ml Eisessig wurden 1,6 g (0,02 Mol) Kaliumcyanat in 10 ml Wasser getropft. Das Gemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das gekühlte Gemisch j ; - 18 - » ft * basisch gemacht. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wurde in Äthanol gelöst und die Lösung mit einem geringen Überschuß äthanolischer HCl behandelt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und auf Äthanol/Äther umkristallisiert, um 4,7 g 4—[4,4—(Di—p— fluorphenyl)butyl]-1-piperazincarboxamid-Hydrochlorid zu ergeben. Schmp. 195-197°C.
Beispiel 10 Ν'-Methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazin-, carbothioamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 3,3 g (0,01 Mol 1-[4,4-(Di-p-fluorphenyl)-butyl]-piperazin in 25 ml Äther wurde eine Lösung von 0,75 g (0,01 Mol) Methylisothiocyanat in 5 ml Äther getropft. Das Gemisch konnte unter Rühren über Nacht stehen. Der Äther wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der ölige Rückstand wurde in Äthanol gelöst und durch Zugabe äthanolischer HCl in das Salz überführt. Äther wurde zugegeben, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Das Salz wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte 3,5 g Ν'-Methyl-4-[4,4-(di-p-f luorphenyl)butyl]-1-piperazincarbothioamid-Hydrochlorid, / Schmp. 214-216°C, IR-Spektrum Nr. 4. /jf 1 * ; . - 19 - « !
! Tabelle IX
' !'î/\ 0
; R.—N — C—N N— CH2CH2CH2CH
'i 0.
Verfahren naeh p p . p p y °)
Beispiel Beispiel_1_^_*2 3_6_Sclgip._Salz 11 6+2 CH3 CH3 h h 0 129-31 HCl 12 1+2+4+5 CH3 C2H5 H H 0 152-53 HCl 13 3+4---5 C2H5 C2H5 H H 0 203-05 Oxalat 14 7 C2H5 H CH3^ CH3^ 0 184-86 HCl 15 10 C2H5 H H H S 197-99 HCl 16 7 n_C3H7 H H H O 190-92 HCl 17 10 n“C3H7 H H H S 185-87 HCl 18 1+4+5 iso-C3H7 H H H O 206-08 HCl 19 7 iso-C3H7 H CH^ CH^ O 184-86 HCl 20 10 iso-C3H? H H H S 202-04 HCl 21 7 cyclo-C3H5 H H H O 192-94 HCl 22 7 cyclo-C3H5 H CH^ CH^ O 172-75 HCl 23 10 cyclo-C^H, H H H S 187-89 HCl 24 7 ‘ n-C^H^ H H H O 185-87 HCl 25 10 n-C4H9 HH H S 156-58 HCl 26 7 tert-C4H? H H H O 191-93 HCl . 27 7 CH2-cyclo-C3H5 H H H O 196-98 HCl / - 20 - è %
Verfahren
Beispiel *1 «2 «3 R6 X Ealz .! 28 7 n-C^^ Η Η H 0 17 2-74 # HCl 29 7 cyclo~C6Hn Η Η H 0 172-73 HClc* 30 7 n-C0Hi -, Η Η H 0 187-89 HCl 8 17 31 7 CH2=CHCH2 H H H 0 187-89 HCl 32 10 C6H5 H H H S 20é-C8 HCl 33 7 p-Cl-C6H4 H H· H O 1U-18 HCl 34 7 CH2-C6H5 H H H 0 185-87 HCl 35 7 CH2CH2-CéH5 H H H 0 139-41 HCl
Beispiel 36 N ' -£thyl-4-/4, 4- (di-p-f luorphenyl)butyl7~1 -piperazin-carbox-amid-Hydrochlorid
Ein gerührtes Gemisch von 9,9 g (0,03 Mol) 1-/4,4-(Di-p-fluor-phenyl)butyl/-piperazin, 5,0 g (0,03 Mol) Phenyl-N-äthylcarb-amat, 6,6 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wurde 45 min auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Rückstandsöl wurde in Äthanol/Äther gelöst, und das Hydrochlorid wurde mit äthanolischer HCl ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus 2-Butanon/Isopropanol, 4:1, umkristallisiert, um 6,8 g N1-Äthyl-4-/4,4-(di-p-fluorphenyl)-butyl-1-piperazincarboxamid-Hydrochlorid zu ergeben, Schmp. 177 - 178 C°. / a) Schmelzpunkte sind unkorrigiert / · b) trans-2,5-Dimethyl c) Hydrat (etwa 1 H20)
Claims (8)
1. Verbindung der allgemeinen Formel Rs f%- p j Μ '7 (I) R, - K - 0 - N N (CH,)3CH V( ^0-., R5 Ré ^ worin R und S» unabhängig voneinander Wasserstoff, gerade 1 * und verzweict* Alkylketten mit 1 bis 10 Köhlenstoffatomen, Cycloalkyl r.i* ? bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoff* ;·'ηβη' Alkenyl mit 2 bis 10 Köhlens toffatomen, Phenvl, unsul^::,“u^ert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten £*·$ 'er Gruppe Halogen, einschließlich F, CI und Br, KiederalV' 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 5 y^'.snstoffatomen, Amin, unsubstituiert oder substituiert *ich 1 oder 2 Niederalkylgruppen mit 1 bis 5 , Kohlenstoffs^·1' “CF3 und -CN-Gruppen, R3, R4, R5 und R^J t I ' . # J - 22- unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind, R^ Wasserstoff, Halogen, einschließlich F, CI und Br, Niederalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder -CF^ und X 0 oder S ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
1» -21-. GABA-XIV
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R^ und Rg unabhängig » voneinander unter Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 10 Koh lenstof fatomen ausgewählt sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R^ und R2 unabhängig voneinander unter Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen «r ausgewählt sind.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1-Piperazincarboxamid der Formel II ri V i2 ° M (II> R, - N - C - N NH Vf R5 Ri mit einem 4-substituierten 1,1-Diarylbutan der Formel III <$ (III) , y(ch2)3ch R7 worin R^, R2, Rß, R^, R,-, Rg und R? wie in Anspruch 1 definiert sind und Y unter Halogen, Cl, Br, I, und einer weiteren reaktiven Gruppe, wie einer Mesyl- oder Tosylestergruppe ausj gewählt ist, umgesetzt wird. /jl / , -23- /
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,· daß ein 1-(4,4-Diaryl-butyl)piperazin der Formel IV n 0’ HN N(CH.CH Υί'Ό. R5 6 ! * % mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat - NCX, worin X 0 oder S ist, oder mit einem Carbamoylchlorid oder Thiocarb-amoylchlorid R1 - NCX CI 1 I r2 umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1-(4,4-Diaryl-butyl)piperazin der Formel IV mit einem Alkalimetall-cyanat, Metall-OCN, zu einer Verbindung der Formel I, worin R^ und R2 Wasserstoff sind, umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der An sprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1-(4,4-Di-aryl-butyl)piperazin der Formel IV mit einem Phenylcarbamat der Formel VIII , ^^-O-CONHR^ ,umgesetzt wird.
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 - 3 in Kombination mit einem herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. * >4 £~l * ΓΌ,,Γ.Ο •jesSiria . —** , . , j- · I „ l / f C-1 & i~ 5 · - 2.1» dcr.t......*........." - . . ....... ^ 2 0.......pa,j:-3 da description 5 p-j-iÎÇ de revendication-/........cbri.yi descriptif
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