AT387572B - Verfahren zur herstellung von neuen 4-(4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl)-1-carbophenox -piperazinen und von 1-piperazincarboxamiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 4-(4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl)-1-carbophenox -piperazinen und von 1-piperazincarboxamidenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> EMI1.1 [4, 4-Bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-phenyl)-butyl]-l-carbophenoxy-piperazinen der allgemeinen Formel EMI1.2 worin R1 für Phenyl oder p-Nitrophenyl steht und R, Rg, R und R 5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Piperazincarboxamiden der allgemeinen Formel EMI1.3 worin R-und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, gerade oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R7 Cyclopropylmethyl und R. Wasser- EMI1.4 EMI1.5 EMI1.6 mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Niederalkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und R, Rg, R4 und R 5 wie vorstehend definiert sind. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) weisen eine therapeutische Aktivität im Zentralnervensystem mit einem neuen pharmakologischen Wirkmechanismus auf, der bei keiner der früher beschriebenen Verbindungen festgestellt wurde. Wenn diese Verbindungen beispielsweise männlichen Mäusen verabreicht werden, die durch Isolieren aggressiv gemacht worden sind, induzieren sie eine starke und lang andauernde Hemmung dieses aggressiven Verhaltens, ohne irgendeine Ataxie oder Katalepsie auszulösen. Im Gegensatz zu bekannten Neuroleptika inhibieren die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nicht durch Apomorphin oder Amphetamin induzierte Stereotypien. Die Verbindungen setzen das Erkundungsverhalten herab und haben einen Einfluss auf den Zustand der Vermeidungsreaktion. Diese und andere Feststellungen legen nahe, dass die Verbindungen antipsychotische Eigenschaften mit einem geringen Auftreten unerwünschter Nebeneffekte, beispielsweise extrapyramidaler Nebeneffekte, besitzen. Die Verbindungen induzieren Ver- <Desc/Clms Page number 2> haltenseffekte bei Affen, die ähnlich jenen sind, die nach Antidepressiva beobachtet werden. Dies bedeutet, dass die Verbindungen bei der Behandlung von Depressionen geeignet sein können. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen wertvolle analgetische Eigenschaften, die durch Naloxon nicht umgekehrt werden. Im Gegensatz zur Morphin wurden für die Verbindungen keine Schaffung psychischer Abhängigkeit bei chronischer Verabrechnung festgestellt. Die der Angst entgegenwirkenden und schützenden Wirkungen gegenüber induziertem Stress, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zeigen, können bei der Behandlung von psychosomatischen Störungen und von Ulcus beim Menschen von Wert sein. Auf der Basis dieser Feststellungen wird geschlossen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bei der Behandlung von Geistesstörungen beim Menschen sowie bei Tieren brauchbar sein können, wenngleich ihre pharmakologischen Aktivitäten von denen der Neureleptika, Antidepressiva und Anxiolytika, die derzeit klinisch verwendet werden, verschieden sind. Das Wirkungsprofil der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) legt einen Einfluss auf den Rinden-, Hypothalamus- und pituitären Bereich des Gehirns nahe. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) scheinen bei der Behandlung aggressiven Verhaltens bei Tieren, insbesondere Schweinen, brauchbar zu sein, indem sie ohne Aggressionsausbrüche die Entwicklung einer natürlichen Hierarchie in Tiergruppen fördern und ängstliche und unter Anspannung stehende Tiere beruhigen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind in der GB-PS Nr. 2, 037, 745 beschrieben. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in der nicht zum Stand der Technik zählenden eigenen EP-A2-80992 beschrieben und sind zur Behandlung von Geistesstörungen wie Aggressionen und Psychosen bei Säugetieren in der Human- und Veterinärmedizin brauchbar. Gemäss der Erfindung wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden erfindungsgemäss durch Umsetzen der 4- [4, 4-Bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-l-carbophenoxy-piperazine der allgemeinen Formel (I) mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R7 und R8 wie vorstehend definiert sind, erhalten. Hiebei wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit dem Amin der allgemeinen Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Überschuss des Amins oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol u. dgl., oder in einem niederen Alkanol wie Ethanol, Propanol oder Butanol umgesetzt, gewünschtenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise eines geeigneten Alkalimetalloxyds, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu erhalten. Ein Erwärmen kann die Umsetzung erleichtern. EMI2.2 EMI2.3 worin R, Rg, R und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Phenylchlorformiat oder p-Nitrophenyl-chlorformiat umsetzt. <Desc/Clms Page number 3> Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Anwendung in der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) illustrieren, ohne den Umfang der Erfindung zu beschränken. Beispiel 1 : 4-[ 4, 4-Bis- (p-fluorphenyl) -butyl ]-l-carbo- (p-nitrophenoxy) -piperazin 33, 0 g (0, 1 Mol) l- [ (4, 4-Bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-piperazin wurden in 500 ml Äther gelöst. 20 g MgO in 250 ml Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde heftig bei 0 C gerührt und 20, 0 g (0, 1 Mol) p-Nitrophenyl-chlorformiat wurden innerhalb 1 h zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, filtriert und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit IN NaOH und mit gesättigter NaCl-Lösung extrahiert, getrocknet und die Lösungsmittel wurden verdampft. Es wurde Ligroin zugesetzt und 29, 1 g 4-[ 4, 4-Bis- (p-fluorphenyl) -butyl ]-1- EMI3.1 in 30 ml Butylamin gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerüht. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Cyclohexan-Ether verteilt. Die organische Phase wurde mit NaOH und H20 gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol/Äther gelöst und das Hydrochlorid wurde mit ethanolischer HCI gefällt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren aufgefangen und aus Ethanol/Äther umkristallisiert und ergab 2, 0 g N-Butyl-4- [4, 4-bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-l-piperazincarboxamid-hydrochlorid. Der Schmelzpunkt betrug 185 bis 187 C. Die Titelverbindung war identisch mit der früher in der GB-PS Nr. 2, 037, 745 beschriebenen Verbindung. Die Umsetzung von 4- [4, 4-Bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-l-carbophenoxy-piperazin mit Butylamin erfordert etwas höhere Reaktionstemperaturen und eine etwas längere Reaktionszeit. Beispiel 3 : l- (Morpholinocarbonyl)-4- [4, 4-bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-piperazin-oxalat 4, 8 g (9, 7 mMol) 4- [4, 4-Bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-l-carbo- (p-nitrophenoxy)-piperazin und überschüssiges Morpholin (etwa 3 Äquivalente) wurden in 30 ml trockenem Toluol gelöst und am Rückfluss gekocht, bis die Dünnschichtchromatographie das Verschwinden jeglichen Startmaterials anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und einem mit NaOH und einmal mit NaCl-Lösung extrahiert. Nach einem Trocknen mit Na, SO, und Verdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Äther geöst und mit überschüssiger Oxalsäure in Äther ausgefällt. Nach dem Filtrieren EMI3.2 abfiltriert und die anschliessende Verdampfung der Hauptmenge des Ethanols ergab 3, 2 g 1- - (Morpholinocarbonyl)-4- [4, 4-bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-piperazinoxalat, Schmelzpunkt 213 bis 215 C. In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzen eines entsprechenden 1-Piperazincarboxylats der Formel (I) mit einem entsprechenden Amin der Formel (III) erhalten werden : N-Ethyl-4- [4, 4-bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-l-piperazincarboxamid-hydrochlorid, Fp. 177 bis 1780C j EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 [4, 4-bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-l-piperazincarboxamid,a) Schmelzpunkte sind unkorrigiert b) trans-2, 5-Dimethyl c) Hydrat (etwa 1 HO) PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-[ [4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butyl]-1-carbophenoxy- - piperazinen der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R1 für Phenyl oder p-Nitrophenyl steht und R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-4,4-Bis-(p-fluorphenyl)-butyl -piperazin der allgemeinen Formel EMI5.4 worin R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Phenyl-chlorformiat oder p-Nitrophenyl-chlorformiat umsetzt. **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- 2. Verfahren zur Herstellung von 1-Piperazincarboxamiden der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R7 und R g unabhängig voneinander Wasserstoff, gerade oder verzweigte Alkylketten mit l bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R7 Cyclopropylmethyl und EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 rS rR2, R3, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4- [4, 4- - Bis- (p-fluorphenyl)-butyl]-l-carbophenoxy-piperazin der allgemeinen Formel EMI6.5 worin R,, R,, R,, R, und R5 wie vorstehend definiert sind,mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI6.6 worin R7 und Ra wie vorstehend definiert sind, in einem Lösungsmittel umsetzt.
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Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| SE8302886A SE8302886D0 (sv) | 1983-05-20 | 1983-05-20 | Intermediates for preparing substituted 1-piperazine-carboxamides and carbothioamides and use thereof |
| AT165184A AT387572B (de) | 1983-05-20 | 1984-05-18 | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl)-1-carbophenox -piperazinen und von 1-piperazincarboxamiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA165184A ATA165184A (de) | 1988-07-15 |
| AT387572B true AT387572B (de) | 1989-02-10 |
Family
ID=25596424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT165184A AT387572B (de) | 1983-05-20 | 1984-05-18 | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl)-1-carbophenox -piperazinen und von 1-piperazincarboxamiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT387572B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996024577A1 (en) * | 1995-02-11 | 1996-08-15 | Yukong Limited | O-carbamoyl-(d)-phenylalanilol compounds and process for preparing the same |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB883336A (en) * | 1957-03-08 | 1961-11-29 | Hoechst Ag | New piperazine-carboxylic acid esters and process of preparing them |
| DE2941880A1 (de) * | 1978-10-20 | 1980-04-30 | Ferrosan Ab | Diphenylbutyl-piperazincarboxamide und diese enthaltende arzneimittel |
| EP0042366A1 (de) * | 1980-06-16 | 1981-12-23 | AB Ferrosan | Diphenylbutyl-1-acylpiperazine |
-
1984
- 1984-05-18 AT AT165184A patent/AT387572B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB883336A (en) * | 1957-03-08 | 1961-11-29 | Hoechst Ag | New piperazine-carboxylic acid esters and process of preparing them |
| DE2941880A1 (de) * | 1978-10-20 | 1980-04-30 | Ferrosan Ab | Diphenylbutyl-piperazincarboxamide und diese enthaltende arzneimittel |
| EP0042366A1 (de) * | 1980-06-16 | 1981-12-23 | AB Ferrosan | Diphenylbutyl-1-acylpiperazine |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996024577A1 (en) * | 1995-02-11 | 1996-08-15 | Yukong Limited | O-carbamoyl-(d)-phenylalanilol compounds and process for preparing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA165184A (de) | 1988-07-15 |
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