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Verfahren zur Herstellung von neuen, 5-substituierten Diazepinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Diazepinverbindungen der Formel I :
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bis 4 C-Atomen (d.h. Dimethylamino, Diäthylamino oder Methyl-äthylamino), oder eine 5- oder 6-gliedrige Cycloalkylaminogruppe bedeutet. wobei in letzterer ein-CH2-Glied durch-O-, -NH-, -N (Methyl)- oder-N (Äthyl)- ersetzt sein kann sowie von Säure-Additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten dieser Basen.
Diese Verbindungen werden gemäss dem vorliegenden Verfahren dadurch hergestellt, dass man Diazepinverbindungen der Formel II :
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worin X, Y, R,, Rs und R, die obige Bedeutung haben, oder deren quaternäre Ammoniumderivate hydriert, vorzugsweise mittels Wasserstoff und Metallkatalysatoren oder unter Verwendung von komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls den in 10-Stellung befindlichen Wasserstoff gegen einen der definitionsgemässen Reste 1\ austauscht und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte in ihre Säure-Additions-
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salze oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt.
Das Hydrierungsprodukt kann in 10-Stellung alkyliert, aralkyliert oder acyliertwerden, beispielsweise indem man es nach vorausgegangener Metallisierung mit einem Alkylhalogenid mit 1-5 C-Atomen, einem gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy substituierten Aralkylhalogenid oder einem Carbonsäurehalogenid behandelt. Soweit nicht von einem quaternären Ammoniumderivat von Verbindung II ausgegangen wurde, kann dasHydrierungsprodukt bzw. dasAlkylierungs-, Aralkylierungs- oder Acylierungsprodukt auchnachträglich in das quaternäre Ammoniumderivat übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden oder Sulfonsäurealkylestern.
Die Verbindung entsprechend Formel I bzw. deren quaternäre. Ammoniumderivate können sowohl in Form der freien Basen als auch in Form ihrer Salze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
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in Arzneimitteln Verwendung finden.
Beispiel 1 : Zu l, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran liess man unter Rühren innerhalb 20 min eine Lösung von 1, 40 g 5-y-Dimethylamino-propyl-5-dibenzo- [b, e][1. 4]- - diazepin in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen. Unter Rühren wurde dann 3 h auf Rückfluss erhitzt, worauf man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester zerstörte und das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne brachte. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther verteilt. Nach Abtrennen von anorganischen Hydroxyden durch Filtrieren wurde das basische Produkt durch Extraktion mit Essigsäure, Fällung mit Ammoniak und Extraktion der freien Base mit Äther isoliert.
Man erhielt 1, 02 g (72% der Theorie) 5-y-Dimethylamino-propyl-10. 11-dihydro-5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepinmitdem Schmelzpunkt 99-101 C.
Beispiel 2 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 6, 3 g 5-ss-Dimethylamino-
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äthyl-7-chlor-5-dibenzo-[b. e][1, 4]-diazepinhydro-5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin in Form von'körnigen Kristallen vom Schmelzpunkt 114-1160C (aus Äther-Petroläther).
Beispiel 4 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erheit man 4,3 g 5-ss-Dimethylamino- -äthyl-7-chlor-11-methyl-5-dibenzo [b,e][1,4]-diazepin2,9gd,1-5-ss-Dimethylamino-äthyl-7-chlor- - 10, ll-dihydro-l1-methyl-5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepininForm vonmassiven Körnern vom Schmelzpunkt 104 - 1060C (aus Äther-Petroläther).
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Methanol bei Zimmertemperatur unter leichtem Überdruck in Wasserstoffatmosphäre bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Nach Abnutschen vom Katalysator und Einengen im Vakuum verteilte man den Rückstand zwischen'Äther und Wasser, wusch die ätherische Lösung mit Wasser und arbeitete sie in üblicher Weise auf. Beim Umkristallisieren aus Äther-Petroläther unter Klärung mit Alumi-
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1-5-ss-Dimethylamino-äthyl-10, 11-dihydro-11-niethyl-5-dibenzo-2, 5 g dieses Produkts wurden in 40 ml Aceton mit 1. 12 g Dimethylsulfat versetzt. Nach 6stündigem
Stehenlassen wurde abgenutscht und aus Isopropanol-Essigäther umkristallisiert, wobei man 2, 7 g des entsprechenden Methosulfats in Form von prismatischen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 204-208 C erhielt.
4, 5gdesinderoben beschriebenen Weise erhaltenen d, 1-5-ss-Dimethylamino-äthyl-10, 11-dihydro- -11-methyl-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepins wurden mit 30 ml Acetanhydrid 4 h lang auf Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen am Vakuum und Auflösen des Rückstandes in Wasser wurde die Base mit Ammoniak freigesetzt und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde in üblicher Weise aufgearbeitet.
Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther unter Klärung mit Aluminiumoxyd erhielt man 3, 8 g der entsprechenden 10-Acetyl-Verbindung in Form von schwach gelblichen Prismen mit dem Schmelzpunkt 126-128 C.
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Durch Behandeln mit Benzoylchlorid in Pyridin bei Zimmertemperatur und Aufarbeiten in üblicher Weise erhielt man das Benzoylderivat von d, 1-5-ss-Dimethylamino-äthyl-10,11-dihydro-11-methyl- - 5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin, Schmelzpunkt 97, 5-98 C (aus Äther-Petroläther).
Beispiel 6 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 5 erhielt man aus 33 g 5-y-Dimethylamino-
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punkt 158-164 C/0,04 Torr, welches sich aus Petroläther mit dem Schmelzpunkt 86-88 C kristallisieren liess.
Unter gleichem Vorgehen wie in Beispiel 5 erhielt man das Methosulfat dieser Base in Form von wei- ssen Prismen mit dem Schmelzpunkt 203-204 C (aus Methanol-Äther).
Die entsprechend Beispiel 5 bereitete 10-Acetyl-Verbindung vom Siedepunkt 175-185 C/0, 07 Torr war aus Äther-Petroläther mit dem Schmelzpunkt 81-82 C kristallisierbar. DasHydrochlorid davon zeigte einen Schmelzpunkt von 154-1550C (aus Aceton-Essigester).
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:1600C (aus Aceton-Petroläther).
Aus 2, 9 g der obigen Base erhielt man bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 6 3, 7 g des Methosulfates in Form von weissen Prismen mit dem Schmelzpunkt 214-218 C (aus Methanol-Äther).
Beispiel 8 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 5 erhielt man aus 14 g 5-y -Dimethylamino- -propyl-11-phenyl-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin ein destillierbares Öl vom Siedepunkt 205-210 C/ 0, 01 mm, welches aus Äther-Petroläther 8, 7 g d, 1-5-#-Dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-11-phe- nyl-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in Form von farblosen, prismatischen Nadeln vom Schmelzpunkt 125 bis 12gOC lieferte.
Unter gleichem Vorgehen wie in Beispiel 6 erhielt man aus 2,5 g dieser Base 2, 8 g Methosulfat vom Schmelzpunkt 217-219 C (aus Methanol-Aceton).
Beispiel 9 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 8, 7 g 5-ss-Dimethylamino-
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von 80% der Theorie.
Beispiel 11 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 4-Methoxy-5-8-dimethyl- amino-äthyl-11-methyl-5-dibenzo- [b,e][1,4]-diazepin4-Methoxy-5-ss-dimethylamino-äthyl-11-methyl-10, l1-dihydro-5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepin, Schmelzpunkt 101-1030C (aus Aceton-Petroläther), in einer Ausbeute von 85% der Theorie.
Beispiel 12: Beigleichern Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 2-Methoxy-5-8-dimethyl- amino-äthyl-11-methyl-5-dibenzo [b,e][1,4]-diazepin2-Methoxy-5-ss-dimethylamino-äthyl-11-methyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazpein, Schmelzpunkt 74-76 C (aus Petroläther), in einer Ausbeute von 73% der Theorie.
Beispiel 13 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 5-y -Morpholinopropyl- - 11-methyl-5-dibenzo-[b, e] [1, 4 ]-diazepin 5-y-Morpholinopropyl-l1-methyl-10, 11-dihydro-5-dibenzo- - [b, e] [l, 4]-diazepin, Schmelzpunkt 84-86 C (aus Aceton-Petroläther), in einer Ausbeute von 80% der Theorie.
Beispiel 14: Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 5-ss-Piperidinoäthyl-
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[b, e] [1, 4]-diazepin 5-ss-Piperidinoäthyl-II-rnethyl-10, 11-dihydro-5-dibenzo-71% der Theorie.
Beispiel 15 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 5-ss-Dimethylamino- - äthyl-5-dibenzo-[b, e] [1, 4]-diazepin in einer Ausbeute von 75% der Theorie 5-ss-Dimethylamino- -äthyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in Form eines gelblichen Öls vorn Siedepunkt 162 bis 1640C/0, 03 Torr.
Beispiel 16: Die gemäss Beispiel 15 erhaltene Base wurde unter gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 mit Acetanhydrid behandelt, wobei man 5-ss-Dimethylamino-äthyl-10-acetyl-10,11-dihydro- - 5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin, Schmelzpunkt 113-114 C (aus Äther-Petroläther), in einer Ausbeute von 65% der Theorie enthielt.
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Beispiel17 :2,8gdergemässBeispiel15erhaltenenBasewurdenin25mlabsolutemDioxangelöst, mit 0, 5 g pulverförmigem Natriumamid versetzt und 1 h auf Rückfluss erhitzt. Hierauf versetzte man mit 0, 6 g Monochlormethan und erhitzte weitere 16 hunter Rückfluss. Man engte das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein, verteilte den Rückstand zwischen Äther und Wasser und isolierte die Base in üblicher Weise. Man erhielt 1, 8 g 5-ss-Dimethylamino-äthyl-10-methyl-10,11-dihydro-5-dibenzo- - [b. e] [1. 4]-diazepin als dickes Öl vom Siedepunkt 165-176 C/0,22 Torr. Das Methosulfat konnte aus Aceton kristallin gewonnen werden, Schmelzpunkt 177-1820C.
Beispiel 18 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von Benzylchlorid an Stelle von Monochlormethan, erhielt man 5-ss-Dimethylamino-äthyl-10-benzyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin als dickes Öl vom Siedepunkt 212-214 C/0, 08 Torr in einer Ausbeute von 631o der Theorie. Das Methosulfat, welches aus Aceton zur Kristallisation gebracht werden konnte, zeigte den Schmelzpunkt 138-143 C.
Beispiel 19 : Das Produkt von Beispiel 1 wurde gemäss Beispiel 17 methyliert, wobei man 5-y-Di- methylamino-propyl-10-methyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin als dickes Öl vom Siedepunkt 164-165 C/0, 01 Torr in einer Ausbeute von 68% der Theorie erhielt.
Beispiel 20: Das Produkt von Beispiel 1 wurde gemäss Beispiel 18 benzyliert, wobei man 5-y-Di- methylamino-propyl-10-benzyl-10,11-dihydro-5-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin in einer Ausbeute von 64% der Theorie in Form eines dicken Öls vom Siedepunkt 207 C/0, 01 Torr erhielt, welches beim Stehen kristallin erstarrte, Schmelzpunkt 45-47 C (aus kaltem Petroläther).