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Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Diazepinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Diazepinen der Formel (I) :
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worin eines der beiden R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen, eine Benzylgruppe.
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in welchem X eine normale oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit höchstens 5 C-Atomen und Y eine Dialkylamino-oder eine cyclische Alkyleniminogruppe, die gegebenenfalls als weitere Hetero-
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einen bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-Substituenten darstellen, oder von quaternären Ammoniumderivaten solcher Diazepinverbindungen, sei es in Form der freien Basen oder von deren Säure-Additionssalzen.
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aminogruppe sowie gemischte Methyläthylamino- oder Propylaminogruppen usw. in Betracht. Als Alkyleniminogruppe kommen erfindungsgemäss beispielsweise die Pyrrolidino- und die Piperidinogruppe in Betracht. Als cyclische Alkyleniminogruppen, die als weitere Heteroatome noch N oder 0 enthalten können, kommen erfindungsgemäss insbesondere die Morpholino- und die N'-Methylpiperazinogruppe in Betracht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Diazepinverbindungen der Formel (II) :
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worin die Symbole Ri die oben für R angegebenen Bedeutungen, mit Ausnahme der Acetyl- oder Benzoylgruppe, haben, oder quaternäre Ammoniumderivate solcher Diazepinverbindungen reduziert, vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel, und das Reduktionsprodukt nachträglich, soweit das eine R ursprünglich Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls alkyliert, benzyliert, benzyliert oder acetyliert, erforderlichenfalls das erhaltene tertiäre Amin in das quaternäre Ammoniumderivat überführt und gewünschtenfalls die freien Basen in Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
Die Reduktion der Oxogruppe kann ausserdem in der für die Reduktion einer Amidgruppierung üblichen Weise, z. B. mit Wasserstoff katalytisch, wie in Gegenwart von Kupferchromitkatalysator, oder auch elektrolytisch durchgeführt werden.
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Soweit eines der beiden R Wasserstoff ist, kann die reduzierte Verbindung nachträglich alkyliert, aralkyliert oder acyliert werden, beispielsweise indem man sie nach vorausgegangener Metallisierung mit einem Alkylhalogenid mit 1-5 C-Atomen, einem gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxyl substituierten Aralkylhalogenid oder einem Carbonsäurehalogenid behandelt.
Die Verbindungen entsprechend Formel (I) bzw. deren quaternäre Ammoniumderivate können sowohl in Form der freien Basen als auch in Form ihrer Salze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, oder Toluolsulfonsäure, gewonnen werden.
Die Ausgangssubstanzen (II), in denen sich der basische Rest in 10-Stellung befindet, können z. B. hergestellt werden, indem man die entsprechende 10-unsubstituierte Diazepinverbindung nach vorangegangener Metallisierung mit einem Ester eines tertiären Aminoalkanols der Formel Z-X-Y, worin Z einen Säurerest darstellt, behandelt. Ausgangssubstanzen, in denen sich der basische Rest in 5-Stellung befindet, erhält man durch Cyclisierung von N- (-X-Y)-2-Amino-diphenylamin-2'-carbonsäure oder Alkylester davon.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Substanzen sind neue Verbindungen, welche als Wirkstoffe in Arzneimitteln Verwendung finden.
Beispiel 1 : Zu 2, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gab man innert 20 min unter Rühren tropfweise eine Lösung von 4, 6g 1O-ss-Dimethylamino-äthyI-10, 1l-dihydro-ll-oxo- 5-dibenzo-[b, e][I, 4]-diazepin in 30 ml Tetrahydrofuran. Darauf erhitzte man 3 h lang unter Rückfluss, zerstörte überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester und brachte das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne. Man verteilte den Rückstand zwischen Wasser und Äther, trennte anorganische Hydroxyde durch Filtrieren ab und extrahierte die organische Base mit Essigsäure aus dem Filtrat.
Durch Ausfällen der Base mit Ammoniak, Aufnehmen in Äther und Aufarbeiten der ätherischen Lösung erhielt man 3, 76g (86% der Theorie) 10-ss-Dimethylamino-äthyl-10, ll-dihydro-5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepin in Form eines gelblichen Öls vom Siedepunkt 166-168 C/0, 05 Torr.
Indem man die so erhaltene Base in Methanol mit einer äquimolaren MengeMaleinsäure versetzte, das Lösungsmittel abdampfte und den Rückstand aus Aceton-Essigester 1 : 3 umkristallisierte, erhielt man das Maleat in Form von derben Kristallen mit dem Schmelzpunkt 100 C.
Beispiel 2 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 5, 80 g 5-Methyl-IO-ss-dimethyl- amino-äthyl-10, ll-dihydro-ll-oxo-5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepin, gelöst in 40ml absolutem Tetrahydrofuran, und einer Aufschlämmung von 2, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran 4, 47 g (81% der Theorie) 5-Methyl-10-ss-dimethyIamino-äthyl-10, ll-dihydro-5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin vom Siedepunkt 155-160 C/0, 07 Torr.
Indem man die so erhaltene Base in Methanol mit einer äquimolaren Menge Maleinsäure versetzte, das Lösungsmittel abdampfte und den Rückstand aus Aceton-Äther 1 : 3 umkristallisierte, erhielt man das Maleat mit dem Schmelzpunkt 149-151 C.
Beispiel 3 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 7, 74 g lO-y-Dimethylamino- propyl-10, ll-dihydro-ll-oxo-5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepin in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und einer Aufschlämmung von 3, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran 6, 05 g (82% der Theorie) 10-y-Dimethylamino-äthyl-10, ll-dihydro-5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepin in Form eines stark viskosen Öls vom Siedepunkt 160 C/0, 05 Torr.
Beispiel 4 : Entsprechend Beispiel 1 erhielt man aus 6, 37g 5-Methyl-10-γ-dimethylamino-propyl- 10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin, gelöst in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und einer Aufschlämmung von 2, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran 4, 63 g (76% der Theorie) 5-Methl-10-γ-dimethylmino-propyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in Form eines stark viskosen Öls vom Siedepunkt 162 C/0, 05 Torr.
Indem man sie so erhaltene Base in Methanol mit einer äquimolaren Menge Maleinsäure versetzte, das Lösungsmittel entfernte und den Rückstand aus Essigester und dann aus Methanol-Äther 1 : 4 umkristallisierte, erhielt man das Maleat in Form von gelblichen Prismen vom Schmelzpunkt 145-148 C.
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Beispiel 6 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel l erhielt man aus 6, 37 g 8-Chlor-10-y-dimethyl- amino-propyl-10, ll-dihydro-ll-oxo-5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepin, gelöst in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran, und einer Aufschlämmung von 3, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran 4, 71 g (77% der Theorie) 8-Chlor-10-γ-dimethylmino-propyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in Form eines gelblichen Öls vom Siedepunkt 185-187 C/0, 05 Torr.
Indem man die so erhaltene Base in Methanol mit einer äquimolaren Menge Salzsäure versetzte, das Lösungsmittel entfernte und den Rückstand aus Aceton, der eine Spur Methanol enthielt, und Äther im Verhältnis 1 : 3 umkristallisierte, erhielt man das Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 101-107 C
Beispiel 7 : Zu 1, 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran liess man unter Rühren innert 20min eine Lösung von 3,97g 5-ss-Dimethylamino-äthyl-11-oxy-dibenzo-[b,e][1,4]-
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diazepin in 60 ml Tetrahydrofuran zutropfen. Unter Rühren wurde dann 3 h auf Rückfluss erhitzt, worauf man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester zerstörte und das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne brachte. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther verteilt.
Nach Abtrennen von anorganischen Hydroxyden durch Filtrieren wurde das basische Produkt durch Extraktion mit Essigsäure, Fällung mit Ammoniak und Extraktion der freien Base mit Äther isoliert. Man erhielt 3, 4 g (90% der
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Beispiel 8 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man unter Verwendung einer Lösung von 3, 0g 5-γ-Dimethylamin-propyl-11-oxy-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran und einer Aufschlämmung von l, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran 2, 15g (75% der Theorie) 5-γ-Dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in Form von grünlichen, glänzenden Körnern vom Schmelzpunkt 99-101 C (aus Äther-Petroläther 1 : 4).
Beispiel 9 : 3,15g 5-ss-Dimethylamin-äthyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin, das wie in Beispiel 7 erhalten worden war, wurden mit 20 ml Acetanhydrid 4 h unter Rückfluss gekocht. Nach Verdünnen mit Wasser und Stehenlassen wurde aus der klaren Lösung die Base mit Ammoniak in Freiheit gesetzt und durch Ausäthern isoliert. Durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther erhielt man 2, 6 g der entsprechenden 10-Acetyl-Verbindung vom Smp. 113-114 C
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Beispiel 11 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt man aus 9, 0 g 5-y-Dimethylamino- propyl-7-chlor-11-oxo-5-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin 6,1 g 5-Y-Dimethylamino-propyl-7-chlor-10, ll-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in Form von blassgelben Körnern mit dem Smp. 114-116 (aus Ather-Petroläther).
Beispiel 12 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt man aus 8, 5 g 5-ss-Dimethylamino-äthyI- 10-methyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin 6,6 g 5-ss-Dimethylamino-äthyl-10-methyl- 10,11-dihydro-5-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin als dickes Öl vom Sdp. 165-167 C/0, 02 Torr.
Das aus äquimolaren Mengen dieser Base sowie säurefreiem Dimethylsulfat in benzolischer Lösung zunächst ölig ausgefallene Methosulfat konnte durch Behandlung mit Aceton kristallin erhalten werden, Smp. 177-180 C.
Beispiel 13 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt man aus 15, 47 g 5-y-Dimethylamino- propyl-10-methyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin 11,23 g 5-γ-Dimethylmino-propyl- 10-methyl-10,11-ddihydro-5-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin als dickes Öl vom Sdp. 164-165 C/0, 01 Torr.
Beispiel 14 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt man aus 10, 02g 5-ss-Dimethylamino- äthyl-10-benzyl-10, ll-dihydro-ll-oxo-5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin 7, 87 g 5-ss-Dimethylamino-äthyl-lO- benzyl-10,11-dihydro-5-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin als dickes Öl vom Sdp. 212-214 C/0, 08Torr.
In gleicher Weise wie unter Beispiel 12 wurde das Methosulfat hergestellt, welches aus Aceton mit dem Smp. 138-143 C zur Kristallisation gebracht werden konnte.
Beispiel 15 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt man aus 8, 65g 5-γ-Dimethylamino-
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welches beim Stehen kristallin erstarrte, Smp. 45-47 C (aus kaltem Petroläther).
Bei gleichem Vorgehen wie in den vorhergehenden Beispielen erhielt man ferner die in der nachfolgenden Tabelle angeführten Verbindungen :
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<tb>
<tb> Bei- <SEP> physikalische <SEP> Konstanten
<tb> spiel <SEP> Produkt <SEP> Base <SEP> Salz
<tb> 16 <SEP> 5-ss-Dimethylaminoäthyl-8-methyl-10,11- <SEP> Smp. <SEP> 75-78 C
<tb> dihydro-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 17 <SEP> 5-ss-Dimethylaminoäthyl-8-chlor-10,11- <SEP> Smp. <SEP> 107-109 C
<tb> dihydro-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 18 <SEP> 5-ss-Dimethylaminoäthyl-7-methoxy- <SEP> Sdp. <SEP> 162-164 C/0,03 <SEP> Torr.
<tb>
10, <SEP> ll-dihydro-5-dibenzo- <SEP> [b, <SEP> e] <SEP> [1, <SEP> 4]- <SEP>
<tb> diazepin
<tb> 19 <SEP> 5-ss-Dimethylaminoäthyl-7-chlor-10- <SEP> Sdp. <SEP> 161 C/0,05 <SEP> Torr.
<tb> methyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-
<tb> [b, <SEP> e] <SEP> [l, <SEP> 4]-diazepin <SEP>
<tb> 20 <SEP> 5-ss-Pyrrolidinoäthyl-7-chlor-10-methyl- <SEP> Sdp. <SEP> 182-185 C/0,03 <SEP> Torr. <SEP> Maleat <SEP> :
<SEP>
<tb> 10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]- <SEP> Smp. <SEP> 130-148 C
<tb> diazepin <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb>
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<tb>
<tb> Bei- <SEP> physikalische <SEP> Konstanten
<tb> speil <SEP> Produkt
<tb> Base <SEP> Sah <SEP>
<tb> 21 <SEP> 5-ss-Morpholinoäthyl-7-chlor-10-methyl- <SEP> Maleat:
<tb> 10,11-dihydro-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]- <SEP> Smp. <SEP> 170-173 C
<tb> diazepin <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb> 22 <SEP> 5-ss- <SEP> (N'-Methyl)-piperazinoäthyl-7-chlor- <SEP> Dimaleat <SEP> :
<SEP>
<tb> 1 <SEP> O-methyl-l <SEP> 0, <SEP> 11-dihydro-5-dibenzo- <SEP> Smp. <SEP> 194-197 <SEP> <SEP> C <SEP>
<tb> [b, <SEP> e] <SEP> [1, <SEP> 4]-diazepin <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb> 23 <SEP> 2-Chlor-10-ss-dimethylaminoäthyl-10,11 <SEP> Sdp. <SEP> 175-177 C/0,1 <SEP> Torr.
<tb> dihydro-5-dibenzo- <SEP> [b,e]1,4]-diazepin
<tb> 24 <SEP> 7-Chlor-10-ss-piperidinoäthyl-10,11- <SEP> Smp. <SEP> 108-109 C
<tb> dihydro-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin <SEP> (aus <SEP> Petroläther)
<tb> 25 <SEP> 5-Methyl-7-chlor-10-ss-dimethylamino- <SEP> Sdp. <SEP> 170-171 C/0,05 <SEP> Torr. <SEP> Maleat:
<tb> äthyl-10,11-dihydro-5-dibenzo- <SEP> Smp. <SEP> 140-142 C
<tb> [b,e][1,4]-diazepin <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb> 26 <SEP> 5-Methyl-7-methylthio-10-ss-dimethyl-Sdp. <SEP> 205-207 <SEP> C/0, <SEP> 05 <SEP> Torr. <SEP> Maleat <SEP> :
<SEP>
<tb> aminoäthyl-10,11-dihydro-5-dibenzo- <SEP> Smp. <SEP> 134-137 C
<tb> [b, <SEP> e] <SEP> [1, <SEP> 4]-diazepin <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb> 27 <SEP> 5,8-Dimethyl-10-ss-dimethylaminoäthyl- <SEP> Sdp. <SEP> 151-158 <SEP> <SEP> C/0, <SEP> 03 <SEP> Torr. <SEP> Maleat <SEP> : <SEP>
<tb> 10, <SEP> ll-dihydro-5-dibenzo- <SEP> [b, <SEP> e] <SEP> [1, <SEP> 4]- <SEP> Smp. <SEP> 159-162 C
<tb> diazepin <SEP> (aus <SEP> Me/Ae) <SEP>
<tb> 28 <SEP> 8-Methoxy-10-ss-dimethylaminoäthyl- <SEP> Sdp. <SEP> 180-181 C/0,05 <SEP> Torr.
<tb>
10,11-dihydro-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]diazepin
<tb> 29 <SEP> 5-Methyl-8-methoxy-10-ss-dimethyl-Sdp. <SEP> 170-175 <SEP> C/0, <SEP> 01 <SEP> Torr.
<tb> aminoäthyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-
<tb> [b, <SEP> e] <SEP> [1, <SEP> 4]-diazepin <SEP>
<tb> 30 <SEP> 7-Chlor-10-ss-dimethylaminoäthyl-10, <SEP> ll- <SEP> j <SEP> Smp. <SEP> 86-88 C
<tb> dihydro-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb>