AT237614B

AT237614B - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazol-Derivaten

Info

Publication number: AT237614B
Application number: AT501163A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1962-06-22
Filing date: 1963-06-21
Publication date: 1964-12-28

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazol-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazol-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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in der R, Wasserstoff, eine Methyl-, eine Carboxy- oder eine Carbalkoxygruppe, R, einen Alkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, einen M, -Dialkoxyalkylenrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminoalkylgruppe mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen, worin die beiden Alkylreste zusammen mit dem Stickstoff einen 5-bis 7gliedrigen Ring bilden können, ferner eine Phenyl- oder eine Phenylalkylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet, wobei die Phenyl- und die Phenylalkylengruppe als Kernsubstituenten ein Halogen-
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gruppe,

einen niederen Alkylthio- oder einen niederen Alkanoylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder 1 bis 3 niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen tragen können und
Rs einen Methyl- oder einen Phenylrest bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen analgetische, ZNS-dämpfende, nämlich beruhigende, sedative und muskelrelaxierende, ferner antipyretische und antiinflammatorische Effekte auf.
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äthyl-, ss-Piperidinoäthyl- oder ss-Hexamethyliminoäthylrest, ein Phenylalkylenrest wie z. B. den Benzyl-, B-Phenylathyl-, ss-Phenylisopropyl-oder y-Phenylpropylrest oder einen Phenylrest.

Diese Phenylalkylen-oder Phenylreste können einen der folgenden Ringsubstituenten tragen :
Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, die Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-,

Acetoxy-, Carboxy- oder die Carbäthoxygruppe, ferner einen niederen Alkylthiorest, vorzugsweise den Methylthiorest oder einen niederen Alkanolrest, vorzugsweise den Acetylrest, Ferner können die Phe- nylalkylen-oder Phenylreste 1-3 niedere Alkyl-, vorzugsweise Methyl- oder niedere Alkoxy-, vorzugweise Methoxy- oder Äthoxygruppen, tragen.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Amin der allgemeinen Formel II :
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in Gegenwart von Formaldehyd mit einem a-Isonitrosoketon der allgemeinen Formel III :
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RAlkyl-oder einen niederen Carbalkoxyrest bedeutet, um.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Reaktionsmedium, vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, wie z. B. in niederen Alkanolen, Acetonitril usw., durchgeführt. Der Formaldehyd wird vorzugsweise als wässerige Lösung oder als Paraformaldehyd zugefügt. Die Komponenten werden entweder alle zugleich gemischt oder nach einer Modifikation des Verfahrens zunächst das primäre Amin und der Formaldehyd in dem gewählten Reaktionsmedium gemischt und gegebenenfalls unter Rückfluss gekocht, wodurch die Bildung einer Schiff sehen Base gewährleistet ist und anschliessend nach Abkühlung der Reaktionsmischung das a-Isonitrosoketon, welches in dem gleichen Lösungsmittel wie die andern Reaktionspartner gelöst ist, hinzugefügt. Hierauf wird für die Dauer von 8 h oder länger unter Rückfluss gekocht und/oder gerührt.

Die nach dem oben genannten Verfahrensschritte erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. eine niedere Carbalkoxygruppe bedeutet, werden gewünschtenfalls durch Verseifung der Carbalkoxygruppe und weiter durch Pyrolyse der so erhaltenen 2-Hydroxy-4-carboxy-imidazole in Verbindun-
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Mandelsäure bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie zu beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : 31, 4 g Formaldehydlösung (38%) und 38, 7 g p-Anisidin werden in 40 ml Äthanol ge- mischt und 1/2 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt und eine Lösung von 50 g Isonitrosoacetessigesterìn40 ml Äthanol auf einmal zugegeben. Für weitere 8 h wird gerührt und unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt und der kristalline Niederschlag auf einem Büchner- - Trichter gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol oder Methanol/Wasser (Aktivkohle) umkri-
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In analoger Weise werden hergestellt : 1- (p-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-carbäthoxy-5-methylimidazol, Smp. 215-217 1-Phenyl-2-hydroxy-4-carbäthoxy-5-methyl-imidazol, Smp.188-189 l- (o-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-carbäthoxy-5-methyl-imidazol, Smp. 185-190
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(p-Methylphenyl)-2-hydroxy-4-carbäthoxy-5-methyl-imidazol,Beispiel 2: 31,4 g Formaldehydlösung (37%) und 38, 7 g p-Anisidin werden in 40 ml Äthanol gemischt und 5-10 min bei Zimmertemperatur gerührt. Daraufhin wird die Lösung von 50 g Isonitrosoacetessigester in 60 ml Äthanol auf einmal hinzugefügt und das erhaltene Gemisch weitere 8 h gerührt und unter Ruckfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet wie unter Beispiel 1, wobei das gleiche Produkt erhalten wird.

Smp. 188-1900 ; Ausbeute 65%.

In analoger Weise erhält man :
1- (m-Nitrophenyl)-2-hydroxy-4-carbäthoxy-5-methyl-imidazol, Smp.228-229 .

Beispiel 3 : EineMischungvon 50 g Isonitrosoacetessigester, 31, 4 g Formaldehydlösung (37%) und 38, 7 g p-Anisidin in 45 ml Äthanol wird 8 h lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Kondensationsprodukt sofort aus. Es wird auf einem Büchner-Trichter gesammelt und aus Ätha - nol/Wasser umkristallisiert, wobei man das gleiche Produkt wie in Beispiel 1 erhält. Smp. 188-190 ; Ausbeute : 75%.

In analoger Weise werden hergestellt :
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(p-Hydroxyphenyl-2-hydroxy-4-carbäthoxy-5-methyl-imidazol, Smp. 204 (Zers.)l- (p-Methoxybenzyl)-2-hydroxy-4-carbäthoxy-5-methyl-imidazol, Smp.140-141,5
Beispiel 4: 108 g 1-(p-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-carbäthoxy-5-methyl-imidazol werden in 2200 ml 3n-NaOH gelöst und 12 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird anschliessend mit Aktivkohle behandelt und durch eine Schicht"Speedex" (Kieselgur) filtriert. Das Filtrat wird sorgfältig mit 5n-HCl neutralisiert, der Niederschlag auf einem Büchner-Trichter gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute ist quantitativ. Das rohe 1-(p-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-carboxy-5-methyl- - imidazol schmilzt bei 241 - 2430 (Zersetzung).

Es kann aus Äthanol/Wasser oder aus Butanol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 2520 unter Zersetzung.

In analoger Weise werden hergestellt :
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(p-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-earboxy-5-methyl-irnidazol, Smp. 2770 (Zers.)Beispiel 8 : 12, 75gm-Chloranilinund 9, 0 g wässerige Formaldehydiosung (37%) werden in 40 ml Äthanol gelöst und dann 30 min unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird anschliessend gekühlt und 15, 9 g Isonitrosoacetessigester in 40 ml Äthanol werden auf einmal hinzugefügt und unter Rühren wird weitere 8 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der kristalline Niederschlag auf einem Büchner-Trichter gesammelt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und der zweite Kristallanteil wird mit dem ersten vereinigt.

Die vereinigten Anteile werden aus Äthanol umkristallisiert. Eswird eingallertartiges Produkt erhalten, welches sofort mit 3n-NaOH verseift wird und 2,8 g 1- (m-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-carboxy-5-methyl-imidazol vom Schmelzpunkt 248 (Zers. ) ergibt. Diese Verbindung wird durch Erhitzen in einem Metallbad auf 250 während 3 min decarboxyliert.

Nach dem Abkühlen wird das kristalline Reaktionsprodukt in heissem Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Filtrieren wird die äthanolische Lösung eingeengt und es werden 1, 4g 1- (m-Chlor-
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löst. Das Gemisch wird 10 min gerührt und unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und die Lösung von 7, 2 g 3-Isonitroso-2-butanon in 20 ml Äthanol wird auf einmal hinzugefügt. Rühren und Kochen unter Rückfluss werden 8 h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Aktivkohle behandelt und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Öl (19,3 g) wird in Äther aufgenommen und die Kristallisation setzt innerhalb von Minuten spontan ein. Das erhaltene Produkt wird auf einem Bücher- - Trichter gesammelt.

Es stellt ein Gemisch zweier Substanzen dar mit einem Mischschmelzpunkt von 150 bis 166 dar. Durch fraktionierte Kristallisation aus Benzol wird eine Verbindung vom Schmelzpunkt 178 bis 1800 erhalten. Aus den Mutterlaugen konnte nach dem Umkristallisieren aus Äthanol das 1- (p-Meth- oxyphenyl)-2-hydroxy-4, 5-dimethylimidazol vom Schmelzpunkt 243-245 isoliert werden.

Dieser Versuch wurde auch unter Verwendung von Acetonitril anstatt Äthanol als Medium ausgeführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I : EMI5.2 in der R Wasserstoff, eine Methyl-, eine Carboxy- oder eine Carbalkoxygruppe, R, einen Alkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit hochstens 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstofratomen, einen (J, Cú-Dialkoxyalkylenrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminoalkylgruppe mit insgesamt höchstens 10 Kohlen stoffatomen, worin die beiden Alkylreste zusammen mit dem Stickstoff einen 5-bis 7gliedrigen Ring bilden können, ferner eine Phenyl- oder eine Phenylalkylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet,

wobei die Phenyl- und die Phenylalkylengruppe als Kernsubstituenten ein Halogenatom, die Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Acetoxy-, Carboxy-oder Carbäthoxygruppe, einen niederen Alkylthio- oder einen niederen Alkanolrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, oder 1 - 3 niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen tragen können und R, einen Methyl- oder einen Phenylrest bedeutet, oder deren Salzen mit anorganischen oder organtschen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem vorzugsweise polaren Lösungsmittel Formaldehyd, ein primäres Amin der allgemeinen Formel II :

EMI5.3 worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und ein a-Isonitrosoketon der allgemeinen Formel HI : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in welcher R1' einen Methyl- oder Carbalkoxyrest bedeutet und R, die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die resultierende Verbindung gegebenenfalls verseift und decarboxyliert, wonach gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden können.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst aus einem primären Amin R-NH und Formaldehyd die Schiff'sehe Base herstellt und diese anschliessend mit einem a-Isonitrosoketon umsetzt.