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Verfahren zur Herstellung von N-(Dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy(oder
-alkenyloxy)-4-amino-5-halogenbenzamiden Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren
zur Herstellung von N-(Dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy(oder -alkenyloxy)-4-amino-5-halogenbenzainiden.
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Es ist bereits bekannt, daß die Verbindung der Formel
ein Arzneimittel mit analgetischer, antikonvulsiver, sedativer,
anaesthetischer und antiemetischer Aktivität ist.
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Es sind auch bereits Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung aus
Aminosalicylsäure vorgeschlagen worden. Diese bekannten Verfahren bestehen darin,
daß man in den Benzolring der Aminosalicylsäure ein Halogenatom einführt, wobei
die Amino- und Carbonsäuregruppen geschützt werden.
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Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, mit dessen Hilfe es möglich
ist, die oben angegebene, therapeutisch wirksame Verbindung unter Anwendung einer
verhältnismäßig geringen Anzahl VOll Stufen herzustellen.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfähren zur Herstellung eines N-(Dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy(oder
-alkenylaxy) 4-amino-5-halogenbenzamids der nachfolgend angegebenen allgemeinen
Formel oder seines Säureadditionssalzes
in der A eine Alkyl- oder Alkenylgrllepe, X-ein Halogenatom, eine Alkylengruppe
und R2 und R3 jeweils eine Alkylgruppe 1' bedeuten, man das dadurch gekennzeichnet
ist, daß/eine halogensubstituiertè Benzoesäure der allgemeinen Formel
in der A und X die oben angegebenen Bedeutungen ;besitzen, mit
einem Aminderivat der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 und R5 jelrr-ils
eine Alkoxygruppe, eine Phenyloxygruppe oder eine Gruppe der Formel
bedeutcn oder R4 und R5 miteinander verbunden sein können unter Bildung einer Alkylendioxygruppe
oder einer o-Phenylendioxygruppe, und in der R6 ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R6 und R5 gemeinsam eine direkte P-N-Bindung bilden, umsetzt und gewünschtenfalls
das Produkt in Form eines Säure additionssalzes gewinnt.
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Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Verbindung der Formel
III ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden und sie kann in folgendenFormen
vorliegen:
in der R7 und R8 jeweils eine Alkoxygruppe oder eine Phenyloxygruppe bedeuten oder
R7 und R8 miteinander verbunden sein können unter Bildung einer Ailzylendioxy-gruppe
oder einer o-
Phenylendioxygruppe,
Unter den-oben angegebenen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel III-1 am
meisten bevorzugt. In den Phosphorderivaten der obigen Formeln III und III--l bis
III-3 bedeutet die Gruppe R1 vorzugsweise eine.Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, l,2-Propylen- oder 1,4-Butylengruppe.
Die Gruppen R2 und R3 bedeuten vorzugsweise Alkylgruppen mit nicht mehr als vier
Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, -Äthyl- oder Propylgruppen. Wenn R4 und R5
Alkoxygruppen bedeuten, so sind Alkoxygruppen mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen,besonders vorteilhaft.
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Das Ph.osphorderivat der Formel III kann leicht herg-estellt werden
durch Umsetzung eines Diamins der Formel
in der R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitz mit einem Phosphorderivat
der Formel
in der mindestens eine der Gruppen R9, R10 und R11 ein Chloratom
ist und der Rest von ihnen eine Alkoxy- oder Phenyloxygruppe ist oder jeweils zwei
der Reste R9, R10 und R11 auf- übliche Weise miteinander verbunden sind unter Bildung
einer Allcylendioxy- oder o-Phenylengruppe. Das dabei erhaltene Phosphorderivat
des N-substituierten Alkylendiamins kann entweder in Form der erhaltenen Reaktionsmischung
oder nach der Isolierung in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt werden. Beispiele
für Phosphorderivate der allgemeinen Formel III sind folgende:
Die Art des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels ist nicht
besonders kritisch und es können beispielsweise Benzol, Dioxan, Tetrahydro-furan,
Triäthylamin und Pyridin verwendet werden. Die Reaktionsbedingungen unterliegen
ebenfalls keiner speziellen Beschränkung und die Umsetzung kann bei Temperaturen
innerhalb des Bereiches von OOC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt
werden. Das Produkt kann nach irgendeinem bekannten Verfahren gewonnen werden, beispielsweise
in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes, wie z.B. in Form
eines Hydrochlorids, Hydrobromids, Sulfats oder Acetats.
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Gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung können die substituierten
Benzoesäureamide der allgemeinen Formel I direkt aus den substituierten Benzoesäuren
hergestellt werden unter Verwendung der oben erwähnten Phosphorderivate der N-substituierten
Alkylendiamine.
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Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete
Verbindung der Formel II kann beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt werden,
das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der .A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem N-Halogen-saureamid oder
N-Halogen-saureimid umsetzt.
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Die Halogenierung des oben definierten Ausgangsmaterials war bisher
nicht bekannt. Das dabei erhaltene Produkt, das 5-Hloder gen-4-aminosalicylsäurederivat
kann nach/»r findunbsgemciBerl
neuen Reaktion unter Verwendung des
N-Halogen-säureamids oder N-Halogen-säureimids in hoher Ausbeute und hoher Reinheit
erhalten werden, ohne daß irgendeine Nebenreaktion auftritt. Sowohl die Durchführung
des Verfahrens als auch die Handhabung der Äusgangsprodukte sind sehr leicht.
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In der substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel VIII bedeutet
die Gruppen vorzugsweise eine Alkylgruppe mit nacht mehr als vier Kohlenstoffatomen,
wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, oder eine niedere Alkenylgruppe,
wie z.B. eine Allyl-, Isopropenyl- oder Butenylgruppe.
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Beispiele für Ausgangsmaterialien der Formel VIII sind 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure,
2-t=2.LoxT-4-amlnobenzoesätlre und 2-Allyloxy-4-aminobenzoesäure. Bei diesen Verbindungen
handelt es sich um bekannte Substanzen.
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Das bei der Kernhalogenierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendete Reagens ist ein N-Halogen-säureamid oder N-Malogen-säureimid. Das Reagens
kann beispielsweise ein N-Halogen carbonsäureamid der allgemeinen Formel R12 ----------
CONHX X in der X ein Halogenatom und R12 eine Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
-R13------CONHX bedeuten, wobei R13 eine Alkylengruppe ist, oder ein N-Halogen-carbonsäureimid
der allgemeinen Formel sein
in der R 14 eine Alkylengruppe, eine Alkenylengruppe oder eine
Phenylengruppe
bedeutet, wobei die beiden Carbonylgruppen an die benachbarten Kohlenstoffatome
gebunden sind.
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Beispiele für solche Reagentien sind N-Chloracetamid, N-Bromacetamid,
N- Chlorpropionamid, N, N' -Dichlorsuccinamid, N-Chlorsuccinimid N-Chlormaleimid
und N-Chlorphthalimid.
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Diese Reagentien haben den Vorteil, daß sie die Halogenierung des
Benzolringes bewirken, ohne daß irgendeine Nebenreaktion mit der freien Aminogruppedes
Ausgangsmaterials auftritt.
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Die Art des in der Reaktion verwendeten Lösungsmittels ist nicht irgendwie
beschränkt und es können beispielsweise Benzol, Chloroform, Aceton, Dioxan, Pyridin,
Essigsäure, Methanol und Äthanol verwendet werden.-Die Reaktionsbedingungen unterliegen
ebenfalls keiner speziellen Beschränkung. So kann die Umsetzung beispielsweise bei
Temperaturen innerhalb des Bereiches von OOC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt werden. Das Redtionsprodukt kann auf an sich bekannte Weise abgetrennt
werden und es kann in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes,
wie z.B. in Form des Hydrochlorids, Hydrobromids, Sulfats oder Acetats, gewonnen
werden.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne
sie jedoch darauf zu beschränken.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 2,32 g Diäthylaminoäthylamin in 15 ml-
Triäthylamin wurde unter Kühlen zu einer Lösung von 3,45 g Diätlzylchlorphosphit
in 15 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die gernischte Lösung wurde 30 Minuten- lang
bei Raumtemperatur stehen gelassen.
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Das ausgefallene Triäthrlaminhydrochlorid wurde durch Filtrieren abgetrennt.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und man erhielt
5,01 g Diäthyl-N,N-diäthylaminoäthylaminphosphit
in Form eines
öligen Produktes.
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Das kernmagnetische Resonanzspektrum (NiR-Spektrum) zeigte, daß es
sich dabei um- das gewünschte Produkt handelte.
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Spektrum (gemessen in einer CDCl3 -Lösung): # 1,01 (6H, Triplett,
J = 7,0 Hz), 1,26 (6H, Triplett, J = 7,0 Hz), 2,53 (4H, Quartett, J= 7,0 Hz), 2,60
(2H, Triplett, J = 6,0 Hz), 3,71 (41-1, Quartett, J = 7,0 Hz)-.
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Das oben erhaltene ölige Produkt wurde in 170 ml Tetrahydrofuran gelöst
und es wurden 3,4 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde eine Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter Zugabe von Wasser
mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer 5%igen
wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und mit Glaubersalz
getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erhielt man 3,0
g N-(Di äthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid in Form von Kristallen.
Nach der Umlcristallisation der Kristalle aus Äthanol erhielt man Kristalle mit
einem Schmelzpunkt von 145 bis 146°C.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 0,348 g o-Phenylenchlorphosphit-in 5 ml
trockenem Äther wurde unter Külilen zu einer Lösung von 0,232 g Diäthylaminoäthylamin
in 10 ml Triäthylamin zugetropft. Die gemischte Lösung wurde drei Studien lang bei
Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallende Triäthylaminhydrochlorid wurde
durch Filtrieren abgetrennt. Nach dem Eindampfen des Filtrats bis zur Trockne erhielt
man 0,49 g o-Phenylen-N,N-diäthylaminoäthylaminophosphit in Form eines öligen Produktes.
Das NlVE-Spektrum zeigte, daß es sich dabei um das gewiinschte Produkt handelte.
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NMR-Spektrum (gemessen in einer Tetrachlorkohlenstofflösung): # 0,95
(6H, Triplett, J = 7,0 Hz), 2,40 (2H, Triplett, J = 6,0 Hz), 2,43 (4H, Quartett,
J = 7,0 Hz), 2,48 (2EI, Quartett, J = 6,0 Hz), 6,80 (4H, breite Dublett).
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-Das erhaltene ölige Produkt wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst
und es wurden 0,4 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und unter Zugabe von Wasser
mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer 5 %igen
wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und mit Glauber-Salz
getrocknet. Nach Entfernung des Losungsmittels durch Destillation erhielt man 0,32
g Kristalle, die der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung entsprachen.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 0,147 g Äthyldichlorphosphit in 5 ml Tetrahydrofuran
wurde unter Kühlen zu einer Lösung von 0,232 g Diäthylaminoäthylamin in 5 ml Triäthylamin
zugetropft. Die gemischte Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen
und es wurde eine Lösung von 0,2 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure in 5 ml
Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde vier Stunden lang unter Rückfluß
erhitzt, gekühlt und unter Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit einer 5 %igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und daten mit Wasser
gewaschen und mit Glauber-Salz getrocknet. Nach Entfernung des LösungsmiLels durch
Destillation erhielt man 0,11 g Kristalle, die der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung
entsprachen Beispiel 4 Eine Lösung von 0,348 g o-Phenylenclllorphosphit in 5 ml
Tetrahydrofuran wurde unter Kühlen zu einer Lösung von 0,232 g Diäthyl.-aminoäthylamin
in
5 ml Triäthylamin zugetropft. Die gemischte Lösung wurde 30 Minuten- lang bei Raumtemperatur
stehengelassen.
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Zu der Reaktionsmischung wurden 0,24 g 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoesäure
zugegeben und die Mischung wurde vielr.Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach
Zugabe des Wassers wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische
Schicht wurde mit einer 5 %igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser
gewaschen und mit Glauber-Salz getrocknet.
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Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation erhielt man
0,23 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombensamid, F. 148 - 1490C.
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Beispiel 5 Eine Lösung von 0,348 g o-Phenylenchlorphosphit in 5 ml
Tetrahydrofuran wurde unter Rülllen zu ewer Lösung von 0,256 g Diäthylaminopropylamin
in 5 ml Triäthylamin zugetropft. Die gemischte Lösung wurde 30 Minuten lang bei
Raumtemperatur stehengelassen. Zu der Reaktionsmischung ssmrden 0,191 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure
zugegeben und die Mischung wurde vier Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und
dann mit Wasser gewaschen und mit Glaube-Salz getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels
durch Destillation erhielt 0,205 g N-(Diäthylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid,
F. 79 - 80°C.
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Beispiel 6 1,0 g 4-Amino-2-metho ybenzoesäure wurde zusammen mit 10
ml Dioxan und 0,84 g N-Chlorsuccinimid drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt und der
Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert; dabei erhielt man 0,96 g schwach
gelber, nadelförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 202°C. Das kernmagnetische
Resonanzspektrum (NMR-Spektrum) zeigte, daß es sich bei dem Produkt um die 5-Chlor-4-amino-3-methoxybenzoesäure
handelte.
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NMR-Spektrum (gemessen in einer (CD3)2S0-Lösung): # 3,73 (3H, Singulett),
6,43 (1H, Singulett), 7,58 (lH1Singulett).
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Beispiel 7 1,0 g 4-Amino-2-metlloxybenzoesäure wurde zusammen mit
10 ml Methanol und 0,84 g N-Chlorsuccinimid drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Die ausfallenden nadelförmigen Kristalle (0,83 g) wurden durch Filtrierten abgetrennt
und es wurde festgestellt, daß es sich dabei um die gleiche Verbindung handelte,
die in Beispiel 6 erhalten worden war.
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Beispiel 8 1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde zusammen mit
10 ml Dioxan und 1,1 g N-Bromsuccinimid drei Stunden lang unter Pvückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und
es wurde Wasser zugegeben, danach wurde gründlich geschüttelt. Der Niederschlag
wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der
Umkristallisation des getrockneten Produktes aus Methanol erhielt man 0,32 g 5-Brom-4-amino-2-methoxybenzoesäure
mit einen Schmelzpunkt von 188 bis 190°C.
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Nt4R-Sektrum (gemessen in einer (CD3)2SO-Lösung): # 3,74 (3H, Singulett),
6,45 (1H, Singulett), 7,73 (1H, Singulett).
Beispiel 9 1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure
wurde in 10 ml Methanol suspendiert und es wurde 1,0 g DJ-Bromacetamid zugegeben.
Unter Schäumen trat eine Reaktion auf und es wurde eine vollständige Lösung gebildet.
Beim Stehenlassen der Lösung fielen Kristalle aus. Nach einstündigem Stehenlassen
wurden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und man erhielt 0,891 g 5-Brom-4-amino-2-methoxybenzoesäure.
Das Filtrat wurde eingeengt und nach dem Stehenlassen erhielt man weitere 137 mg
Produkt. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 189 bis 190 C. Die übrigen
physikalischen Konstanten des Produktes waren die gleichen wie bei dem in Beispiel
8 erhaltenen Produkt.