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Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine, von deren Salzen und optisch aktiven Isomeren
In der österr. Patentschrift Nr. 258904 sind pharmakologisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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beschrieben, in der X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppierung bedeutet, Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Rhodan-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Carboxy-, Carbäthoxy-, Carbamino-, Carboxyamino-, Amino-, Alkylamin-, Acylthio-, Acyloxy- oder eine, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierte, Acylaminogruppe bedeuten, wobei sich die Acylgruppierungen von Kohlensäuremonoestern, von dem Kohlensäurehalbmorpholid,
von der vorzugsweise substituierten Benzoesäure oder von Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen herleiten, und R 5 ein Wasserstoff atom oder ein Acylrest der oben genannten Art ist.
Bei weiterer Entwicklung dieser Erfindung wurde gefunden, dass neue substituierte Aminopyridine der allgemeinen Formel II :
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deren Salze sowie deren optisch aktiven Isomere ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In der Formel II bedeuten einer oder mehrere der Reste R-R Aminogruppen, die acyliert oder durch niedrigmolekulare Reste alkyliert sein können oder Nitrogruppen, wobei diejenigen der Reste R bis R4, die keine Amino- bzw.
Nitrogruppen darstellen, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedrigmolekulare
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bedeuten, Rs ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder eine Aralkylgruppe und X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe darstellt und wobei die Acylreste sich von der Kohlensäure, von dem Kohlensäurehalbmorpholid, von Kohlensäuremonoestern, von vorzugsweise substituierten Benzoesäuren und Pyridincarbonsäuren oder von gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierten niedrigmolekularen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten.
Die vorgenannten Benzoesäuren und Pyridincarbonsäuren können einfach oder mehrfach substituiert sein. Dabei können folgende Substituenten auftreten : Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Methylendioxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamin-, Acylamino-, Cyan-, Rhodan, Nitro-, Mercapto-, Alkylthio-, Acylthio-, Carboy-, Carbäthoxy- und Carbaminogruppen. Auch bei diesen Substituenten gilt hinsichtlich der Acylgruppierungen und der Alkylgruppen die oben angeführte Einschränkung bzw. Bevorzugung.
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Die neuen Verbindungen stellen therapeutisch wertvolle Substanzen dar, die insbesondere gute antiphlogistische und analgetische Wirksamkeit aufweisen.
Die Herstellung der neuen Basen bzw. ihrer Salze erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III :
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV :
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in welchen Formeln die allgemeinen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z entweder ein Halogenatom oder die Gruppe -NHR 5 (R 5 laut vorstehend angegebener Bedeutung) oder die Gruppe-OR'bedeuten kann, wobei R7 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder b) eine Verbindung der vorstehend angegebenen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V :
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in welchen Formeln die allgemeinen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung haben, unter gleichzeitiger Reduktion kondensiert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI :
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worin RI und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y entweder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, eine niedrigmolekulare Alkoxy- oder eine Phenoxygruppe, oder die Gruppe - SOs-CHg oder - SOgW bedeutet und W ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII :
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worin R 3 bis R 6 und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit oder ohne Lösungsmittel, wie unter a) umsetzt und anschliessend gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander die vorhandenen Aminogruppen acyliert und/oder gegebenenfalls einen oder mehrere der funktionellen Substituenten nach bekannten Methoden durch Alkylierung, Acylierung, Verseifung oder durch Reaktion mit Ammoniak bzw. einem Amin weiter umsetzt. Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden. Die Basen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere zerlegt werden.
Man kann aber auch als Ausgangsstoffe die optisch aktiven Isomeren einsetzen.
Es empfiehlt sich, sowohl den Verfahrensweg a) als auch den Verfahrensweg c) bei Temperaturen zwischen 80-2500 C auszuführen, wobei im Falle von Weg a), wenn Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, gegegebenenfalls auch höhere Temperaturen bis zu 4000 C. notwendig werden. Der Verfahrensweg b) wird zweckmässig bei Temperaturen von 20 bis 1500 C durchgeführt.
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Als Lösungsmittel für die genannten Verfahrensvarianten kommen beispielsweise in Frage : Wasser, Alkohole, Benzol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfon, Tetra- methyler. sulfon, Tetramethylharnstoff usw.
Unter den Kondensationsmitteln, die für die Wege a) und c), falls Z und Y ein Halogenatom bedeuten, in Betracht kommen, sind in erster Linie Natriumacetat, Natriumamid, Alkalicarbonate und tertiäre Amine als Beispiele zu nennen. Zinkchlorid, Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure, Jod od. dgl. können z. B. als Kondensationsmittel für den Weg a), falls Z die NHR-Gruppe bedeutet, Zinkchlorid, Calciumchlorid und Triäthylphosphat können z. B. für die Wege a) und c), falls Z und Y eine Hydroxylgruppe oder die R70-Gruppe bedeuten, Verwendung finden.
Für den Weg c) eignen sich, falls Y die SOW-Gruppe bedeutet, als Kondensationsmittel beispielsweise Zinkchlorid oder Kupferbronze.
Die anschliessende Acylierung der Aminogruppen kann nach den bekannten Methoden mit den entsprechenden Säurechloriden, Säureanhydriden oder auch den entsprechenden Estern durchgeführt werden.
Soll dabei die den Rest R 5 tragende Aminogruppe nicht acyliert werden, so verwendet man Säurehalogenide oder Säureanhydride bei Temperaturen unterhalb 60 C, vorzugsweise bei 0-30 C.
Bei dem Vorhandensein von mehreren Aminogruppen der oben erwähnten Art-die den Rest R5 tragende Aminogruppe ist hiebei ausgenommen-ist eine partielle Acylierung möglich, indem man nur die für eine Aminogruppe ausreichende Menge Acylhalogenid verwendet, wobei die nicht acylierte Aminogruppe in das Hydrochlorid übergeführt wird.
Die Acylierung des Aminostickstoffs, der durch den Rest R 5 substituiert sein kann, kann ebenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden durchgeführt werden, wobei hier jedoch Temperaturen oberhalb 60 C, vorzugsweise zwischen 70 und 120 C, eingehalten werden. Dabei werden längere Reaktionszeiten benötigt.
Da das freie Amin meist sauerstoffempfindlich ist, arbeitet man zweckmässig in einer Stickstoffatmosphäre.
Beispiel 1 : 2-Benzylamino-5-nitropyridin
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In 110 g Benzylamin trägt man portionsweise unter Rühren bei 160 C 80 g 2-Chlor-5-nitro-pyridin ein.
Nach Ende der exothermen Reaktion giesst man auf Wasser, saugt vom ausgefallenen Produkt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Fp. 133-1340 C. Ausbeute 100 g (82% d. Th. ).
Beispiel 2 : 2- (2-Picolylamino)-5-nitro-pyridin
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Ein Gemisch von 108 g (1 Mol) 2-Picolylamin, 1, 51 Isopropanol, 158 g (1 Mol) 2-Chlor-5-nitro-pyridin und 138 g gepulvertes Kaliumkarbonat werden 7 h unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom festen Material abgesaugt und durch öfteres Waschen mit Wasser von anorganischen Salzen be-
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Bei 900 C trägt man in 172 g (1, 6 Mol) Benzylamin unter Rühren allmählich 69, 6 g (0, 4 Mol) 2-Amino-3nitro-6-chlor-pyridin ein, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet. Nach dem Eintragen rührt man noch 30 min bei 100 C, löst das Reaktionsgemisch in 11 Aceton und versetzt mit Wasser bis zur Trübung.
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noch 10 min auf 1000 C, gibt dann 75 ml Eisessig und 200 ml Wasser zu. Der sich abscheidende Sirup wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure in der Ätherlösung scheidet sich das kristalline Hydrochlorid ab. Dieses wird abgesaugt, in Methanol-Wasser 1 : 1 gelöst und mit wässerigem Ammoniak versetzt. Das ausfallende Öl kristallisiert beim Reiben. Fp. 104-106 C. Ausbeute 21 g (81% d. Th.).
Beispiel 6 : Die Ausgangsstoffe der Beispiele 6-13 wurden nach einem der genannten Verfahren a)-c) hergestellt. 2-Benzylamino-5-acetamino-pyridin
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Zu einer Lösung von 20 g 2-Benzylamino-5-amino-pyridin tropft man 10 g Acetanhydrid und hält dabei die Temperatur unter 40 C. Die Lösung, aus der sich ein Teil des Produktes abgeschieden hat, wird eingeengt, der Rückstand mit Äther verrührt, das feste Produkt abgesaugt, mit etwas Sodalösung verrieben und aus Methanol umkristallisiert. Fp. 140-41 C. Ausbeute 13 g.
B eisp iel 7 : 2-Benzylamino-5-carbäthoxyamino-pyridin-hydrochIorid
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Zu einem Gemisch von 20 g 2-Benzylamino-5-amino-pyridin, 8, 5 ml Pyridin und 100 ml Aceton tropft man 9, 6 ml Chlorameisensäureäthylester und rührt 30 min bei Zimmertemperatur nach. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst, die Lösung mit Wasser geschüttelt, die Benzolphase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert und über Kohle geklärt. Das auskristallisierende Hydrochlorid wird abgesaugt und mehrmals aus Methanol und Äther umkristallisiert. Fp. 145-146 C. Ausbeute 11 g.
Beispiel 8 : 2- (2-Picolylamino)-5-propionylamino-pyridin
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In ein Gemisch von 20 g (0,1 Mol) 2-(2-Picolylamino)-5-aminopyridin in 100 ml Aceton und 8 m1 Pyridin tropft man bei 30 C unter Rühren 17, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid. Nach 6stündigem Stehen giesst man in Wasser und alkalisiert mit Natriumhydroxyd, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Es wird abgesaugt und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Fp. 1870 C. Ausbeute 14, 9 g (44% d.
Th.).
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Beispiel 10 : 2-Amino-3-carbpropoxyamino-6-benzylamino-pyridin-hydrochlorid
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25 g rohes 2, 3-Diamino-6-benzylamino-pyridin (Base) in 200 ml Dioxan versetzt man mit 25 m1 Chlor-
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chlorid
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Zu 2, 3-Diamino-6- (m-trifluormethyl-benzyl) -pyridin tropft man unter Rühren 12 g Chlorameisensäure-ss- phenäthylester. Nach dem Abklingen der Reaktion fügt man unter Rühren allmählich wenig Äther, dann Benzin bis zur Trübung. Das Produkt kristallisiert langsam. Es wird abgesaugt, aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Fp. 150-60 C. Ausbeute 30 g.
Beispiel13 :d,e-2-Amino-3-propionylamino-6-[1-Phenyl-äthyl(1)-amino]-pyridin-hydrochlorid
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20 g d,e-2,3-Diamino-6-[1-phenyl-äthyl-(1)-amino]-pyridin werden unter Rühren mit 10 ml Propionylchlorid versetzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert nach 10 min aus. Man saugt es nach einstündigem
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Die Verbindung wird analog Beispiel 10, unter Verwendung von 25 ml Chlorameisensäureisopropylester hergestellt und gereinigt. Ausbeute 35 g. Fp. 225-300 C (Z).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine der allgemeinen Formel II :
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worin einer oder mehrere der Reste R-R Aminogruppen, die acyliert oder durch Alkylreste alkyliert : ein können, oder Nitrogruppen bedeuten und wobei diejenigen der Reste R-R'*, die keine Amino bzw.
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