AT258904B

AT258904B - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine

Info

Publication number: AT258904B
Application number: AT769665A
Authority: AT
Original assignee: Degussa
Priority date: 1964-08-29
Filing date: 1965-08-20
Publication date: 1967-12-27

Description

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Verbindungen der allgemeinen Formel
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Alkylamino-, Acylthio-, Acyloxy- oder eine, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierte, Acylaminogruppe bedeuten, wobei sich die Acylgruppierungen von Kohlensäuremonoestern, von dem Kohlensäurehalbmorpholid, von der vorzugsweise substituierten Benzoesäure oder von Mono- oder Di- carbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen herleiten, und Rs ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest der oben genannten Art ist, und deren Salzen.

Unter den Substituenten, die Alkylgruppen sind oder solche enthalten, werden jene bevorzugt, die 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen.

Die oben genannten Benzoesäuren können einfach oder mehrfach substituiert sein. Dabei können folgende Substituenten auftreten : Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Cyan-, Rhodan-, Nitro-, Mercapto-, Alkylthio-, Acylthio-, Carb- oxy-, Carbäthoxy- und Carbaminogruppen. Auch bei diesen Substituenten gilt hinsichtlich der Acylgruppierungen und der Alkylgruppen die oben angeführte Einschränkung bzw. Bevorzugung.

Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch eine hohe antiphlogistische Wirkung aus.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen geht man erfindungsgemäss so vor, dass man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der le undR die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mittel acyliert und gegebenenfalls eine NH-Estergruppe entweder zur Carboxyaminogruppe verseift oder in eine NH-Morpholinocarbonylgruppe oder durch Umesterung in eine andere, der allgemeinen Formel I entsprechende NH-Estergruppe umwandelt. Gewünschtenfalls kann man die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen anschliessend in ihre Salze überführen.

Bei der Durchführung des Verfahrens empfiehlt es sich, die Umsetzung bei etwa 80 bis etwa 200CC vorzunehmen. Dabei kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet werden. Als Lösungsmittel können z. B. Benzol, Toluol, Dioxan, Alkohol, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon eingesetzt werden.

Unter den für das erfindungsgemässe Verfahren in Betracht kommenden Kondensationsmitteln sind in erster Linie Natriumacetat, Natriumamid, Alkalicarbonate und tertiäre Amine zu nennen. Ausserdem ist es möglich, mit einem Überschuss des umzusetzenden Amins zu arbeiten.

Die Acylierung des zentralen Stickstoffatomes erfolgt zweckmässigerweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid bei Temperaturen oberhalb 700C. Vorzugsweise wird die Acylierung zwischen etwa 80 und 1200 C durchgeführt. Meist werden dabei längere Reaktionszeiten, beispielsweise von mehr als 3 h, benötigt.

Bei s pie I 1 : 2-Phenylamino-5-nitro-pyridin
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186 g Anilin werden auf 1800 C erhitzt und unter Rühren 158,5 g 2-Chlor-5-nitro-pyridin zugegeben. 5 min danach wird auf 1100 C abgekühlt und mit Toluol und Wasser versetzt. Beim Abkühlen der Toluolphase fällt obige Verbindung aus. Sie schmilzt bei 1360 C nach dem Umkristallisieren aus Chlorbenzol.

Be is pie 1 2 : 2- (N-Phenyl-N-propionylamino) -5-acetamino-pyridin
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10 g 2-Phenylamino-5-acetamino-pyridin werden mit 6,3 g Propionsäureanhydrid in 40 ml Dioxan 5 h gekocht. Nach dem Abdestillieren des Dioxans wird der Rückstand in Benzol gelöst und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Fp. 146 - 1480 c.

Beispiel3 :2-(N-Phenyl-N-propionylamino)-5-propionylamino-pyridin
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12 g 2-Pehnylamino-5-propionylamino-pyridin werden mit 7, 2 g Propionsäureanhydrid in 40 ml Dioxan wie in Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Die Verbindung wird aus Äthanol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 1240 C.

Beispiel4 :N-Phenyl-N-[5-acetaminopyridyl-(2)]-carbaminsäureäthylester
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15 g 2-Phenylamino-5-acetamino-pyridin und 6, 3 ml Chlorameisensäureäthylester werden in 30 ml
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g Kaliumcarbonat20 g N- [2-Phenylaminopyridyl- (5) ]-carbaminsäureäthylester, 7,5 ml Chlorameisensäureäthylester und 13,5 g Kaliumcarbonat werden in 150 ml Benzol analog Beispiel 4 umgesetzt und die Verbindung aus Äthanol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 92 C.

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iel 7 : 2- (N-Phenyl-N-4-chlorbenzamino) -5-carboxyamino-pyridin12g Kaliumcarbonat werden in Benzol 5 h gekocht. Anschliessend wird zur Verseifung wasserhaltiges Dimethylformamid zugegeben und 1 h weitergekocht.

Das Lösungsmittel wird danach abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 1900 C.

Bei s pie 1 8 : 2 - (3 -Trifluormethylphenylamino) -5 -nitro -pyridin
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48 g m-Trifluormethylanilin werden analog Beispiel 1 mit 23 g 2-Chlor-5-nitro-pyridinumgesetzt und aufgearbeitet. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 178 C.
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hydrid in 50 ml Dioxan analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Die Verbindung wird aus ÄthanolBenzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 1180 C.
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äthylester
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23,5 g N-{2-[3-Trifluormethylepenylamino]-pyridyl-(5)}-carbaminsäureäthylester, 9 ml Chlorameisensäureäthylester und 16 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Methyläthylketon analog Beispiel 4 umgesetzt. Die Verbindung wird aus Benzol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 100 - 1020 C.

Beispiel 12 : 2-N- (3-Trifluormethylphenyl)- (4-chlorbenzamino)-5-carbäthoxyaminopyridin

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20 g N- {2-[3-Trifluormethylphenylamino]-pyridyl- (5)} -carbaminsäureäthylester werden mit 14 g p-Chlorbenzoylchlorid in 100 ml Dioxan bei Siedetemperatur in Gegenwart von 14 g Kaliumcarbonat umgesetzt. Nach 2 h wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Fp. 135 C.

Beispiel 13 : 2- (4-Pentyloxyphenylamino)-5-nitro-pyridin
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27 g 2-Chlor-5-nitro-pyridin werden mit 30 g p-Pentyloxyanilin analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Die Verbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 990 C.

Beispiel14 :2-Phenylamino-3-chlor-pyridin
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15 g 2, 3-Dichlorpyridin werden in 19 g siedendes Anilin eingetragen und die Temperatur anschlie- ssend auf 2100C gesteigert. Nach 15 min wird abgekühlt und in Benzol aufgenommen. Es wird mit Wasser gewaschen und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei die Base bei 12 Torr bei 178 - 1800 C übergeht. Sie wird aus Benzin umkristallisiert. Fp. 49 - 500 C.

Beispiel15 :2-[3-Methylpyridyl-(2)-amino]-5-chlor-pyridin
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32, 4 g 2-Amino-3-methyl-pyridin werden in 200 ml Toluol bei Siedetemperatur mit 24 g Natriumamidsuspension in Toluol (50% zig) umgesetzt und anschliessend werden 44,4 g 2, 5-Dichlorpyridin in 100 ml Toluol zugetropft. Nach 3 h wird mit Wasser gewaschen und das Toluol abdestilliert. Der Rück-
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158020 g N-{2-[3-Trifluormethylphenylamino]-pyridyl-(5)}-carbaminsäurephenylester, hergestellt analog Beispiel 4 aus 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-5-amino-pyridin und Chlorameisensäurephenylester, werden mit 9 g Morpholin bei 1400 C umgesetzt. Nach 30 min wird die Schmelze in Benzol gelöst und mit verdünnter Natronlauge gewaschen.Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand aus ÄthanolBenzin-Gemisch umkristallisiert.

Fp. 84 - 860 C.

Beispiel17 :N-{2-[3-Trfluormethylphenylamino]-pyridyl-(5)}-caraminsäuremorpholino- äthylester

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15 g N-{2-[3-Trifluormethylphenylamino]-pyridyl-(5)}-carbaminsäureephenylester werden mit 10, 5 g Morpholinäthanol wie in Beispiel 16 beschrieben umgeestert und aufgearbeitet. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 2000 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine der allgemeinen Formel EMI6.2 EMI6.3 schieden sind und Wasserstoff, Halogen, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Rhodan-, Alkyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Hydroxy-,. Alkoxy-, Nitro-, Carboxy-, Carbäthoxy-, Carbamino-, Carboxyamino-, Amino-, Alkylamino-, Acylthio-, Acyloxy- oder eine, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierte, Acylaminogruppe bedeuten, wobei sich die Acylgruppierungen von Kohlensäuremonoestern, von dem Kohlensäurehalbmorpholid, von der vorzugsweise substituierten Benzoesäure oder von Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen herleiten,

und R 5 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest der EMI6.4 bindung der allgemeinen Formel EMI6.5 in der Ri und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.6 in der X, R3 und R'* die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom ist, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.7 in der R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit <Desc/Clms Page number 7> einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 in der X, R, R und R5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umsetzt, erwünschtenfalls,

wenn in der erhaltenen Verbindung R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem entsprechenden Acylierungsmittel acyliert und gegebenenfalls eine NH-Estergruppe entweder zur Carboxyaminogruppe verseift oder in eine NH-Morpholinocarbonxylgruppe oder durch Umesterung in eine andere, der allgemeinen Formel I entsprechende NH-Estergruppe umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in Salze überführt.