AT273144B

AT273144B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazocin-Derivaten

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Publication number: AT273144B
Application number: AT725768A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-01-24
Filing date: 1967-01-16
Publication date: 1969-08-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazocin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazocin-Derivaten der allgemeinen Formel :
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worin A R2-Phenyl, niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R, Ri und R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und Ra und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, welche erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man eine Aminoxyverbindung der allgemeinen Formel :
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worin A, R, Ri, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, cyclisiert.

Eine allgemeine Übersicht über das erfindungsgemässe Verfahren unter Einschluss der Herstellung der Ausgangsmaterialien ist in der folgenden formelmässigen Darstellung gegeben, worin die Symbole A, R, R1, Ra, R3 und R4 obige Bedeutung haben, X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod und Z eine leicht entfernbare und das Stickstoffatom schützende Gruppe bedeuten. R in den angegebenen Formeln ist vorzugsweise Wasserstoff. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform liegt vor, wenn Rund R3 je Wasserstoff ist. Eine gleichfalls bevorzugte Variation liegt vor, wenn A die Gruppe Ra-Phenyl bedeutet. Unter den Verbindungen, worin A die Gruppe Ra-Phenyl bedeutet, sind solche bevorzugt, worin Rund R3 je Wasserstoff ist, und Ri Halogen, in vorteilhafter Weise Chlor ist.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist A Phenyl, Rund R3 sind Wasserstoff und Rl ist Halogen, vorzugsweise Chlor. Falls A in der Gruppierung Ri-Phenyl vorliegt und Ra eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist der Substituent Ru vorteilhaft mit dem Phenylring in 2-Stellung verbunden und ist bevorzugt Fluor.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Halogenatome, d. h.

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Unter Bezugnahme auf das vorstehende Formelblatt sind nachstehend die einzelnen Reaktionsstufen im einzelnen erörtert. Die Stufe IVoIII umEasst die Umwandlung eines 2-Halogenacetamidophenylketons der Formel IV. z. B. ein 2-Halogenacetamidobenzophenon, in ein neues 2-Aminoxyacetanilid der Formel III, z. B. ein 2'-Benzoyl-2-aminoxyacetanilid, bei welchem die endständige Aminofunktion durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist. Diese Umwandlung erreicht man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit einem Hydroxylaminderivat der Formel V, bei welchem die Stickstoffunktion durch die Schutzgruppe Z geschützt ist. Diese Schutzgruppe Z umfasst eine Gruppe oder Gruppen, welche durch übliche Verfahren leicht entfernbar und in der Literatur ausführlich beschrieben sind.

Die Forderungen, die an die Schutzgruppe Z gestellt sind, um verwendet zu werden, bestehen darin, dass sie die Stickstofffunktion der Verbindung gemäss Formel V schützen, d. h. sie gegen die Bildung unerwünschter Nebenprodukte ausreichend schützen, was z. B. eintreten würde, wenn eine Verbindung der Formel V sich mit einer Verbindung der Formel IV über die 2-Amino-Stickstoffunktion der letzteren verbinden würde. Geeignete Schutzgruppen sind z. B. die Phthaloylgruppe, eine niedere A1kylidengruppe, z. B. Isopropyliden, eine Benzalgruppe oder eine Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom. Vertreter von Hydroxylaminderivaten, welche eine Schutzgruppe aufweisen und unter die Formel V fallen, sind z. B.

N-Hydroxy- phthalimid, niederes Alkylidenoxim, wie ein Acetonoxim, N-Carbobenzoxy-hydroxylamin, Benzaldoxim, u. dgl. Es muss besonders darauf hingewiesen werden, dass der Charakter der Schutzgruppe Z unwesentlich ist und nur die Stickstoffunktion von einer Teilnahme in der in Rede stehenden Reaktion schützen soll und durch gebräuchliche Methoden leicht wieder entfernt werden kann.

Die Reaktion IV -+ In wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Äther, z. B. Tetrahydrofuran od. dgl. durchgeführt. Hohe Ausbeuten an Verbindungen der Formel III zu erhalten ist es zweckmässig, in der Reaktionszone eine tertiäre organische Base vorzusehen, welche als

Säureacceptor dient und die gebildete Chlorwasserstoffsäure aufnimmt. Geeignete organische Basen sind tertiäre Amine, wie niedere Trialkylamine, z. B. Triäthylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin u. dgl. Obwohl die verwendete Temperatur nicht kritisch ist, sind erhöhte Temperaturen bevorzugt, z. B. bis etwa zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums.

Die Reaktion wird deshalb zweckmässigerweise bei Unterhitzung der Reaktionspartner unter gutem Rühren und zweckmässigerweise in Anwesenheit einer tertiären organischen Base als Säureacceptor durchgeführt.

Eine weitere Stufe gemäss dem vorstehenden Formelschema betrifft die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält. Diese Stufe umfasst die Umwandlung eines eine 2-Carbonylgruppe enthaltenden Anilinderivates der Formel VI, z. B. ein 2-Amino-benzophenon, ein (2-Methylaminophenvl) niederes Alkylketon oder ein (2-Aminophenyl)-C.--C,-Cycloalkylketon, in ein 2-Aminoxyessigsäureanilid der Formel III, in welchem die Aminogruppe durch die Schutzgruppe Z geschützt ist. Die Umwandlung wird zweckmässigerweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit einem Aminoxyessigsäurederivat der Formel VII mit entsprechender geschützter Aminogruppe durchgeführt.

Geeignete Vertreter von Aminoxyessigsäurederivaten mit geschützter Aminogruppe sind Carbobenzoxyaminoxyessigsäure, Phthalimidoxyessigsäure, niedere Alkylidenaminoxyessigsäure, Benzalaminoxyessigsäure u. dgl.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine entsprechende Verbindung der Formel III wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, dass ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wieMethylenchlorid, einÄther, wie Tetrahydrofuran, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, sein kann. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umwandlung von Verbindungen der Formel VI in entsprechende Verbindungen der Formel III in Gegenwart
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sind nicht kritisch. Man kann deshalb diese Stufe bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchführen. Es ist jedoch bevorzugt, die Stufe unterhalb Raumtemperatur ablaufen zu lassen, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 15 C.

Die Stufe III, II, d. h. die Stufe, bei der die Schutzgruppe abgespalten wird, wird unter Verwendung üblicher Massnahmen durchgeführt. Z. B. erfolgt die Abspaltung einer Phthaloxylgruppe durch Behandlung mit Hydrazinhydrat. Falls die Schutzgruppe eine niedere Alkylidengruppe ist, z. B. die Isopropylidengruppe, so erfolgt die Abspaltung unter Verwendung von verdünnter Mineralsäure, z. B. verdünnter Salzsäure. Falls die Schutzgruppe eine entfernbare Benzalgruppe ist, wird die Abspaltung in ähnlicher Weise durch verdünnte Mineralsäuren bewirkt.

Falls man als Schutzgruppe eine Carbobenzoxygruppe einsetzt, so erfolgt die Abspaltung durch eine Bromwasserstoffsäure/Essigsäuremischung. Vorzugsweise wird die Umwandlung von einer Verbindung der Formel III in eine entsprechende Verbindung der Formel II unter milden Bedingungen, z. B. bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Stufe 11-.. 1 stellt das erfindungsgemässe Verfahren dar, wobei bei einer Verbindung der Formel II ein unerwarteter Ringschluss zu einer neuen Verbindung der Formel I entsteht. Dieser Reaktionsschritt wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Picolin, Chinolin u. dgl. oder eines Salzes davon oder Mischungen eines Salzes und der freien Base, durchgeführt. Man kann jedoch auch in irgendeinem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, einem Äther, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid u. dgl., als Reaktionsmedium arbeiten.

Obwohl vorstehend angegeben ist, dass man vorzugsweise eine organische Base im Reaktionsmedium'vorsieht, so ist selbstverständlich diese Massnahme keine essentielle Bedingung für die erfolgreiche Durchführung der in Rede stehenden Reaktionsstufe. Der Ringschluss kann-obzwar in geringeren Ausbeuten-in einem inerten organischen Lösungsmittel per se und/oder durch langes Stehen bei Raumtemperatur und/oder bei erhöhten Temperaturen bewirkt werden. Die Temperatur und der Druck sind keine kritischen Faktoren der Verfahrensstufe und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden.

Es ist jedoch zweckmässig, bei erhöhten Temperaturen, d. h. bis etwa zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, zu arbeiten.
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mässigerweise durch Behandlung mit einem Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid oder einem Alkalialkoholat, z. B. Natriummethoxyd, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Toluol, Dimethylformamid u. dgl., und anschliessende Behandlung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Alkylierungmittel, z. B. einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid bewirkt werden. Ein geeignetes Dialkylsulfat ist Dimethylsulfat. In ähnlicher Weise ist Methyljodid ein Beispiel für ein geeignetes Alkylhalogenid.

Wie aus dem Vorstehenden hervorgeht, sind die neuen Verbindungen der Formeln II und III wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch geeigneten Verbindungen. Verbindungen der Formel I sind nicht nur als Zwischenprodukte geeignet (sie können mit Alkali in entsprechende 3-Hydroxy- 1, 4-benzodiazepin-2-one umgelagert werden), sondern besitzen selbst therapeutischen Wert ; sie können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa eingesetzt werden. Besonders wertvoll für diesen Zweck sind Verbindungen der Formel I, worin R4 niederes Alkyl, z. B. Methyl ist und A die Gruppierung R-Phenyl darstellt.

Verbindungen der Formel I können parenteral oder enteral entsprechend den Er-

fordernissen der besonderen pharmakologischen Situation verabreicht werden. Sie können in üblichen Dosierungsformen übergeführt werden, wie Kapseln, Tabletten, Elixiere, Suppositocien, Suspensionen, Emulsionen u. dgl.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erssndungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Mischung von 10 g (28 mMol) 2'-Benzoyl-2-brom-4'-chloracetanilid und 4, 6 g (28 mMol) N-Hydroxy-phthalimid in 60 ml Tetrahydrofuran, welches 8, 6 ml Triäthylamin enthält, wird 75 min gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann ssltriert. Man versetzt das Filtrat mit Hexan, wobei Kristallisation eintritt. Man trennt das ausgeschiedene 2'-Benzoyl- 4'-chlor-2-phthalimidoxy-acetanilid vom Schmelzpunkt 179-181, 5 0 durch Filtration ab. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 183-184 .

Zu einer Lösung von 6, 8 g (16 mMol) 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-phthalimidoxyacetanilid in einer Mischung von 80 ml Chloroform und 80 ml Äthanol setzt man 1, 8 g (37 mMol) Hydrazinhydrat und 1, 8 ml Wasser zu. Man lässt 18 h bei Raumtemperatur stehen und filtriert sodann das Reaktionsgemisch. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt und der Rückstand zwischen verdünntem Ammoniak und Äther verteilt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit 5%iger Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit verdünnter Natronlauge leicht alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zux Trockne eingeengt. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid.

Eine Lösung von 5 g (16 mMol) 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid in 100 ml Pyridin wird im Verlaufe l h sorgfältig zu einer gerührten und zum Rückfluss erhitzten Lösung von 5 g Pyridinhydrochlorid in 600 ml Pyridin zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz erhitzt man weitere 6 h am Rückfluss. Sodann destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, 5% iger Natriumbicarbonatlösu. ng und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert.

Das Filtrat wird zur Entfernung von Äthylacetat destilliert und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 8-Chlor-1,3-dihydro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 197-198, 50, erhält. Weiteres Kristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht.

Zu einer Lösung von 2, 0 g (7 mMol) 8-Chlor-1,3-dihydro-6-phenyl-2h-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on in 25 ml Dimethylformamid setzt man 0, 5 g (11 mMol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zu. Man rührt 15 min bei Raumtemperatur und versetzt sodann im Verlaufe von 45 min u. nter Rühren mit l ml (2,27 g; 16 mMol) Methyljodid. Nach Zusatz von Eis scheidet sich ein weisser Niederschlag ab. Durch
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punkt 130, 5-131, 5 .

Beispiel 2 : Eine Mischung von 21, 6 g (59 mMol) 2'-Benzoyl-2-brom-4'-nitroacetanilid und 9, 6 g (59 mMol) N-Hydroxyphthalimid in 130 ml Tetrahydrofuran und 18, 1 ml Triäthylamin wird 75 min gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend filtriert man und versetzt das Filtrat mit Hexan, wobei 2'-Benzoyl-4'-nitro-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 183, 5-1850 auskristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man creme-gefärbte Nadeln vom Schmelzpunkt 203'-204 .

Entsprechend den Angaben in Beispiel l stellt man aus 2'-Benzoyl-4'-nitro-2-phthalimidoxyacetanilid- 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-nitroacetanilid her, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei 141-1430 schmilzt.

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-nitroacetanilid 1,3-Dihydro-8-nitro-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on her, das nach Kristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan bei 253-255 C schmilzt.
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Filtrat mit Hexan versetzt. Es tritt Kristallisation ein. Man filtriert das rohe 2'-Benzoyl-4'-trifluormeth)'1- 2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 184-189 ab und kristallisiert es aus Äthylacetat um. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 191-193 o.

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2'-Benzoyl-4'-trifluormethyl-2-phthalimidoxyacetanilid 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-trifluormethyl-acetanilid her, das nach Kristallisation aus Hexan farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 79-81'bildet.

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-triflu. ormethyl- acetanilid 1,3-dihydro-8-trifluormethyl-6-phenyl-2H-4,1,5-benzoxadiazocin-2-on her, das nach Kristallisation aus Methylenchlorid und Hexan einen Schmelzpunkt von 212 bis 2140 aufweist.

Beis piel 4 : Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man dutch Reaktion von 2'-Benzoyl-2-brom- acetanilid mit N-Hydroxyphthalimid 2'-Benzoyl-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 174-176 her.

Entsprechend den Angaben in Beispiel l wird aus dem erhaltenen 2'-Benzoyl-2-phthalimidoxyacetanilid 2-Aminoxy-2'-benzoylacetanilid hergestellt.

Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 stellt man aus 2-Aminoxy-2'-benzoylacetanilid 1, 3-Dihydro- 6-phenyl-2 H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-onher, das nach Kristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 236 bis 238 zeigt.

Beispiel 5 : Eine Lösung von 12, 0 g (52 mMol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 11, 7 g (52 mMol) Carbobenzoxyaminoxyessigsäure in 500 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad auf 0'gekühlt und tropfenweise im Verlaufe 1 h mit einer Lösung von 11, 6 g (57 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 125 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 15 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 3 ml Essigsäure versetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Benzol verrührt. Die Mischung wird sodann abermals filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und durch eine Kolonne eines Magnesiumsilikatgels geleitet.

Man gibt sodann Methylenchlorid auf die Kolonne und eluiert anschliessend mit Äthylacetat. Kristallisation des so erhaltenen Materials aus einer Mischung von Benzol und Hexan liefert 2'-Benzoyl-2-carbobenzoxyaminoxy-4'-chloracetanilid vom Schmelzpunkt 113-114 o.

Eine Lösung von 7, 25 g 2'-Benzoyl-2-carbobenzoxyaminoxy-4'-chloracetanilid in 75 ml einer Mischung von 20% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 750 ml wasserfreiem Äther entsteht ein gummiartiges festes Produkt. Nach dem Dekantieren der iiberstehenden Flüssigkeit wird dieses Produkt zwischen Äther und 5% iger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Ätherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch
Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Benzol und Hexan erhält man 2-Aminoxy-2'- benzoyl-4'-chloracetanilid vom Schmelzpunkt 85-86 .

Zu einer zum Rückfluss erhitzten Lösung von 12, 5 g Pyridinhydrochlorid in 1250 ml Pyridin setzt man im Verlaufe von 90 min langsam eine Lösung von 12, 5 g 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chloracetanilid in 500 ml
Pyridin zu. Man setzt das Erhitzen zum Rückfluss während 5 h fort und entfernt sodann das Pyridin durch
Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser ver- teilt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natrium- bicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat. Das erhaltene Medium wird sodann filtriert.

Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 8-Chlor-I, 3-dihydro-6-phenyl-2 H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on vom Schmelzpunkt 193 bis 1970 erhält. Weiteres Kristallisieren aus Benzol liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 198 bis 199 .

Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 13, 5 g (0, 1 Mol) o-Aminoacetophenon in 200 ml Äther setzt man
100 ml Wasser zu. Unter Rühren versetzt man sodann langsam mit 20, 2 h (8, 9 ml ; 0, 1 Mol) Bromacetylbromid gelöst in 50 ml Äther. Gleichzeitig versetzt man mit verdünnter Natronlauge, um die Mischung leicht alkalisch zu halten. Die Ätherschicht wird sodann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Hexan, wobei man 2'-Acetyl-2-bromacetanilid vom Schmelzpunkt 64-66'erhält.

Eine Mischung von 25 g (98 mMol) 2'-Acetyl-2-brom-acetanilid und 16 g (98 mMol) N-Hydroxy- phthalimid in 250 ml Tetrahydrofuran, welches 30 ml Triäthylamin enthält, wird 1 h gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Der gebildete Rückstand wird sodann durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gerührt. Das wasserunlösliche Material schmilzt bei 183-185 . Durch Umkristallisieren des letzteren aus einer Mischung von Chloroform und Hexan erhält man reines 2'-Acetyl-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 185-186 o. Nach Zusatz von Wasser zum Tetrahydrofuranfiltrat und Entfernung des Tetrahydrofurans durch Destillation unter vermindertem Druck erhält man weitere Mengen rohes 2'-Acetyl-2-phthalimidoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 177-181 .

Umkristallisieren dieses letzteren aus einer Mischung von Chloroform und Hexan liefert das reine Produkt.

Eine Lösung von 25 g (74 mMol) 2'-Acetyl-2-phthalimidoxy-acetanilid in einer Mischung von 400 ml Alkohol und 400 ml Chloroform, welches 8, 5 g Hydrazinhydrat und 8, 5 ml Wasser enthält, wird 16 h bei Raumtemperatur gehalten. Der sich gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird unter Zusatz von Wasser unter vermindertem Druck eingeengt. Das kristallisierte Produkt vom Schmelzpunkt 103-106 wird durch Filtration abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan erhält man reines 2'-Acetyl-2-aminoxyacetanilid vom Schmelzpunkt 105 bis 106 .

Eine Lösung von 5 g (24 mMol) 2'-Acetyl-2-aminoxy-acetanilid in 200 ml Pyridin, welches 5 g Pyridinhydrochlorid enthält, wird 5 h gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Pyridin durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt.

Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird der Rückstand in heissem Äthylacetat gelöst und filtriert. Das Filtrat wird sodann auf ein kleines Volumen eingeengt. Es tritt Kristallisation von 1, 3-Dihydro-6-methyl-2 H-4, 1, 5-benzoxa-

diazocin-2-on vom Schmelzpunkt 214-216 ein. Nach dem Umkristallieren des Produktes aus Benzol schmilzt es bei 216-217 o.

Beispiel 7 : Eine Lösung von 28 mMol 2'-Benzoyl-2-brom-4'chlor-propionanilid und 28 mMol N-Hydroxyphthalimid und 8, 6 ml Triäthylamin in 60 ml Tetrahydrofuran wird 75 min gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird Triäthylaminhydrobromid durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird mit Hexan versetzt, wobei Kristallisation eintritt. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Filtration abgetrennt und liefert 2'- Benzoyl-4'-chlor-2- (phthalimidoxy) -proprionanilid vom Schmelzpunkt 164-166 o.

Eine Lösung von 0, 2 Mol 2'-Benzoyl-4'-chlor-2- (phthalimidoxy) propionauilid in einer Mischung von 900 ml Chloroform und 900 ml Äthanol, welche 21 g Hydrazinhydrat und 21 ml Wasser enthält, wird 16 h bei Raumtemperatur gehalten. Es scheidet sich ein gelartiger Niederschlag von Phthalhydrazid ab, der durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird nach Zusatz von Wasser zur Entfernung von Chloroform und Äthanol unter vermindertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und liefert 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chlorpropionanilid. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 104-106 .

Entsprechend den Angaben in Beispiel l wird aus 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'-chlorpropionanilid 8-Chlor- 1, 3-dihydro-3-methyl-6-phenyl-2 H-4, 1, 5-benzoxadiazocin-2-on hergestellt, das nach Kristallisation aus Methylenchlorid und Hexan bei 170-172 0 schmilzt.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazocinderivaten der allgemeinen Formel :
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Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R3 und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoxyverbindung der allgemeinen Formel :
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Claims

worin A, R, Ri, Rg und R obige Bedeutung haben, cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt Nul-alkyliert 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel in Anspruch 1 verwendet, worin A die Gruppe R2-Pheny1 ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel in Anspruch 1 verwendet, worin R und Rg beide Wasserstoff und A die Gruppe R2-Pheny1 sind.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel in Anspruch 1 verwendet, worin R und Rg beide Wasserstoff, A Phenyl und Ri Halogen sind.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminoxy-2'-benzoyl-4'- chloracetanilid cyclisiert.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisation in Gegenwart einer organischen Base durchführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisation in Gegenwart eines Salzes einer organischen Base oder einer Mischung einer organischen Base und eines Salzes davon durchführt.