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Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1H-l, 4-benzodiazepinen und von Säure- additionssalzen dieser Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R niederes Alkyl, R Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl und R2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R, Ri und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von dehydratisierend wirkenden Mitteln cyclisiert und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen in ein Säureadditionssalz überführt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bereits bekannt. Das erfindungsgemässe Verfahren verkörpert jedoch im Vergleich zu den bisher bekannten Verfahren einen erheblichen technischen Fortschritt, da es sich solcher Ausgangsmaterialien bedient, die sehr billig zugängig sind und ausserordentlich einfach durchgeführt werden kann.
Besonders wertvolle Verbindungen, die durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglich gemacht werden, sind solche der Formel I, worin R2 Wasserstoff und Ri Halogen bedeuten. Besonders bevorzugt ist die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Methyl, Ri Chlor, das mit der 7-Stellung verknüpft ist, und R2 Wasserstoff bedeuten, d. h. 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl- 1 H-1, 4-benzodiazepin.
Gemäss dem vorliegenden Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel II dehydratisiert, wodurch eine Cyclisation zu Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirkt wird. Diese Cyclisation lässt sich mit jedem geeigneten Dehydratisierungsmittel durchführen. Unter den vielen geeigneten Dehydratisierungsmitteln, die sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwenden lassen, können Phosphorpentoxyd, Phosphoroxichlorid, kondensierte Phosphorsäure usw. sowie Gemische dieser benützt werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens gelangt ein Gemisch von Dehydratisierungsmitteln, das im wesentlichen aus Phosphoroxichlorid und Phosphorpentoxid besteht, zur Verwendung.
Vorzugsweise enthält dieses Gemisch mehr als 50%, bezogen auf molare Mengen, an Phosphoroxichlorid während der Rest im wesentlichen aus Phosphor-
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pentoxid besteht. Die Dehydratisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturintervall zwischen ungefähr 50 C bis ungefähr 1200 C durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Ri von Wasserstoff verschieden ist, sind neue Verbindungen, die nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel I darstellen.
Zu ihrer Herstellung wird in einem ersten Schritt ein N-nieder Alkyl-substituiertes-anilinderivat der allgemeinen Formel III
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Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid usw. (vorzugsweise Aluminiumchlorid) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs wie Benzol, Toluol usw. behandelt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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worin R und R'die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhalten wird.
Die Temperatur ist kein kritischer Aspekt bei diesem Reaktionsschritt, jedoch werden erhöhte Temperaturen bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Äthylenimin bevorzugt. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich ist jedoch die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu und nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung der Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens.
In einem weiteren Schritt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Benzoylderivaten der allgemeinen Formel V
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worin Ru die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X irgendeine geeignete austretende Gruppe darstellt, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umgesetzt, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden.
Jede zweckdienliche austretende Gruppe, die sich für die Durchführung des Verfahrens eignet, ist mit eingeschlossen. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform werden Brom oder Chlor als austretende Gruppe verwendet, und X stellt für diesen Fall dann Chlor oder Brom dar. Jedoch lässt sich jede geeignete austretende Gruppe, wie beispielsweise andere Mitglieder aus der Familie der Halogene oder ein Acylrest usw., verwenden. (Derartige reaktionsfähige Verbindungen lassen sich in situ aus der entsprechenden Säure darstellen, d. h. aus einer Verbindung worin X in der Formel V OH bedeutet, indem man diese mit beispielsweise einem Dialkyl-carbodiimid, einem p-Toluolsulfonsäure-halogenid usw. umsetzt).
Wie aus dem vorstehenden ersichtlich ist, hat die austretende Gruppe lediglich den Zweck zu erfüllen, dass sie die Bildung einer Verbindung der Formel II ermöglicht. In einer Ausführungsform dieser Reaktion ist ein Säurebindemittel bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu Verbindungen der allgemeinen Formel II zugegen. Bei Verwendung eines Säurebindemittels kann dieses im Überschuss zugegeben werden, wobei es zusätzlich und gleichzeitig noch als Reaktionsmedium dienen kann. Bei dieser einfachen Arbeitsweise kann eine einzige Substanz zweierlei Zwecke erfüllen, d. h. sie kann als Säurebindemittel und als Reaktionsmedium dienen. Jeder geeignete Protonenakzeptor kann in Betracht gezogen werden. Besonders bevorzugt sind tertiäre Amine, wie beispielsweise Pyridin usw.
Die Reaktion wird jedoch bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel ohne Zusatz eines Säurebindemittels durchgeführt. Representative inerte organische Lösungsmittel, die in dieser bevorzugten Ausführungsform zur Verwendung gelangen können, sind Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol usw., halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol usw. und andere geeignete inerte organische Lösungsmittel. Weder Temperatur noch Druck sind kritische Aspekte bei diesem Verfahrensschritt, jedoch wird diese Reaktion bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt.
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Die Bezeichnung Halogen, wie sie im vorstehenden verwendet wird, umfasst alle vier Glieder dieser
Familie, d. h. Chlor, Brom, Jod und Fluor, wenn dies nicht ausdrücklich anderweitig definiert ist. Die
Bezeichnung niederes Alkyl, wie sie im vorstehenden verwendet wird, umfasst geradkettige oder ver- zweigte Kohlenwasserstoffradikale wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl usw. Bevorzugt sind niedere Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Wenn die Bezeichnung "para" im vorstehenden im Zusammenhang mit Verbindungen der allgemeinen Formeln II-V verwendet wird, so ist die Parastellung bezogen auf das Stickstoffatom, das mit dem Phenylring verknüpft ist, darunter zu verstehen.
Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren, das sich besonders gut für eine Durchführung im technischen Massstab eignet, denn die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit erhalten. Weiterhin sind die verschiedenen Reaktanten, die im
Verfahren benützt werden, leicht und billig im Handel erhältlich oder lassen sich auf einfachste Weise aus Materialien gewinnen, die im Handel erhältlich sind. Die Verfahrensendprodukte werden somit auf einfache und billige Weise zugänglich, wodurch das erfindungsgemässe Verfahren sowohl von kom- merziellen wie von technischen Gesichtspunkten her gesehen sich besonders atraktiv gestaltet.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsius- graden angegeben.
Beispiel 1 : N- (p-Chlorphenyl) -N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin (288 mg, 1 mMol), 1, 42 g (lOmMol) Phosphorpentoxid und 4ml (43mMol) Phosphoroxichlorid werden bei 110 17 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 25 g Eis und danach mit 25 ml 4N Salzsäure versetzt.
Die Lösung wird mit Äther extrahiert und mit ION Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Die organische freie Base wird dann mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt getrocknet. Nach Ent- fernung des Lösungsmittels hinterbleibt 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin in Form eines gelben Öles, das in 2 ml Methanol gelöst wird. Methanol, 0, 7 ml, das 1,05 Mol Chlor- wasserstoff enthält, wird hinzugefügt und die Kristallisation durch Zufügen von Äther induziert. Man erhält 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 250-252 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 63, 8 g (0, 5 Mol) p-Chloranilin und 114 g (0, 6 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in
400 ml Pyridin wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Der grösste Teil des Pyridins wird dann im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 21 Eiswasser gegossen und das Tosylat mit Äther ex- trahiert. Der Äther wird mit IN Natriumhydroxidlösung, wässeriger Salzsäure und Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach konzentriert. Es hinterbleibt ein Öl, das aus Äther kri- stallisiert wird. Man erhält Tosylamido-4-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 119, 5-120, 5 .
Ein Gemisch von 70, 4 g (0, 25 Mol) Tosylamido-4-chlorbenzol, 700 ml Toluol und 0, 3 Mol Natrium- methylat in 200 ml Methanol wird gerührt und 1 h am Rückfluss erhitzt. Danach wird der grösste Teil des Methanols abdestilliert und 47, 3 ml (0, 5 Mol) Dimethylsulfat hinzugefügt. Es wird weitere 5 h gerührt und am Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene Natriumsalz löst sich langsam auf. Überschüssiges Dimethylsulfat wird durch zusätzliches Kochen am Rückfluss mit 400 ml 3N Natriumhydroxid zerstört.
Die Phasen werden getrennt und das Toluol abdestilliert. Es hinterbleibt ein weisser kristalliner Rückstand. Umkristallisation aus Methanol liefert N-Methyl-tosylamido-4-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 92-93 .
61, 5 g (0, 208 Mol) N-Methyl-tosylamido-4-chlorbenzol werden bei 1050 zu 580 ml Schwefelsäure (spez. Gewicht 1, 74) zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, auf 1450 erwärmt und bei dieser Temperatur 1 h lang belassen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 50%igem Natriumhydroxid stark alkalisch gestellt und die organische Base mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird über Kaliumhydroxid-Pillen getrocknet, konzentriert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält p-ChlorN-methylanilin mit einem Siedepunkt von 74 bis 75 bei 0, 7mm Hg.
Zu 13, 3 g Aluminiumchlorid und 20 ml trockenem Benzol werden in einem 50 ml-Dreihalskolben, der mit Rückflusskühler, Tropftrichter und Rührer versehen ist, 14, 1 g (0, 1 Mol) p-Chlor-N-methylanilin sorgfältig und unter Kühlung zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch erwärmt bis Rückfluss einsetzt und diese Temperatur kurzzeitig beibehalten. Danach wird frisch destilliertes Äthylenimin (4, 3 g, 0, 1 Mol) langsam in das Reaktionsgefäss aus einem kleinen Kolben, der mit dem ersteren über ein Gaseinleitungsrohr verbunden ist, durch Erhitzen des kleinen Kolbens eindestilliert.
Nachdem das gesamte Äthylenimin übergetrieben ist, wird das Reaktionsgemisch weitere 30 min gerührt und danach auf 200 g Eis gegossen, das sich in einem mit Kühler versehenen 11-Kolben beendet. Festes Kaliumhydroxid (50 g) wird dann zu der erhaltenen festen Masse in kleinen Portionen zugegeben und man kann beobachten wie das gesamte feste Material in Lösung geht. Man kühlt dann ab und extrahiert dreimal mit Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Kaliumhydroxid-Pillen getrocknet und danach konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum über eine 10 cm Vigreuxkolonne destilliert.
Man erhält N- (p-Chlorphenyl)-N-methyl-äthylendiamin mit einem Siedepunkt von 126 bis 1270 bei 0, 05 mm Hg.
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tionsgemisch wird in Äther gelöst und einmal mit 3 N Natriumhydroxidlösung und danach dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der grösste Teil des Pyridins im Vakuum abdestilliert. Umkristallisation des rotbraunen Rückstandes aus einem Äthanol/Wassergemisch liefert N- (p-Chlorphenyl)-N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103 .
Spätere Versuche zeigten, dass die zuletzt erwähnte Verbindung vorteilhafter durch Rückflusskochen von Benzoylchlorid und N- (p-Chlorphenyl)-N-methyl-äthylendiamin in Benzol hergestellt werden kann.
Das isolierte, rohe N- (p-Chlorphenyl) -N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin erwies sich dann als rein
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im ersten Abschnitt dieses Beispiels oder im Beispiel 2 gegebenen Vorschrift herzustellen.
Beispiel 2 : 288 mg (1 mMol) N- (p-Chlorphenyl)-N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin wird mit 1 ml Phosphoroxichlorid 7 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene im Vakuum eingedampft und der Rückstand in eiskalter 3N Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung wird einmal mit Äther extrahiert, danach mit 5 n Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und das Produkt dreimal mit Methylendichlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Extrakte und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 5 ml Methanol aufgenommen. Zur Lösung werden 0, 4 ml Methanol gegeben, das 0,64 Mol Chlorwasserstoff enthält.
Nach Zugabe von Äther fällt 7-Chlor- 2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-hydrochIorid aus, das einen Schmelzpunkt von 250 bis 252 besitzt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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worin R nieder Alkyl, Ri Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl und R2 Wasserstoff oder Halogen bedeuten und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, Ri und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von dehydratisierend wirkenden Mitteln cyclisiert, und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen in ein Säureadditionssalz überführt.