AT233008B - Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen CarbostyrilderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen, welcher an Arylkernen durch Halogen-oder niedere Alkoxyreste substituiert sein kann, oder eine Polymethyleniminoalkyl- oder Morpholinoalkylgruppc, oder eine niedere Dialkylaminoalkylgruppe, 1\ Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen niederen Alkyl-, Aryl- oder niederen Aralkylrest, R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Nitrogruppe, Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe, R4 Wasserstoff,
ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alk-
EMI1.2
wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirk-
EMI1.3
B.thyl-benzyl-, o-Methyl-benzyl-, p-Methoxy-benzyl-, 3, 4-Dimethoxy-benzyl-, p-Chlor-benzyl-, p-Brom-benzyl-, ss-Phenyl-äthyl- oder #-Phenyl-propylrest, einen Dialkylaminoalkylrest wie z.B. den
<Desc/Clms Page number 2>
ss-Dimethylaminoäthyl-, y-Dimethylaminopropyl-, ss-Diäthylaminoäthyl-, y-Diäthylaminopropylrest oder Wasserstoff verkörpert.
1\ kann beispielsweise Wasserstoff, einen der bei R genannten Kohlenwasserstoffreste sowie z. B. den Tertiärbutylrest oder 2, 5-Endomethylen-l-cyclohexenyl- (1)-methylrest bedeuten. Als Ringsubstituenten
EMI2.1
leniminorest bedeuten.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel II :
EMI2.2
worin Hal Chlor oder Brom und R1, R2, R3 und R4 das oben Angegebene bedeuten, mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel m :
EMI2.3
EMI2.4
stoff die für Rs und bzw. oder R6 angegebene Bedeutunghaben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels der Definition von R5 und bzw. oder R6 entsprechende Reste Rund bzw. oder Ru* eingeführt werden.
Die Einführung dieser Reste in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rs und bzw. oder R6 für Wasserstoff stehen, kann auch durch Umsetzung mit niederen Oxoalkanen unterreduzierenden Bedingungen oder durch Umsetzung mit Diazomethan erfolgen.
Unter der Voraussetzung, dass im obigen Verfahren del Substituent R2 nicht Wasserstoff, sondern einen Rest aus der Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreihe darstellt, verläuft die erste Reaktionsstufe unter Umständen so, dass bei Verwendung von Dialkylaminen der allgemeinen Formel III ein Gemisch des primären unsubstituierten und des sekundären monoalkylsubstituierten Amins der allgemeinen Formel I entsteht. Die so erhaltenen primären und sekundären Amine der allgemeinen Formel I können in zweiter Reaktionsstufe, mit Hilfe der oben beschriebenen Alkylierung in gegebenenfalls erforderliche sekundäre und tertiäre Amine der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Gewünschtenfalls werden die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure und Mandelsäure. Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus entsprechend substituierten 4-Hydroxycarbostyrilen gewonnen werden.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
stand wird aus Methanol-Äther kristallisiert, wobei man das 1-Methyl-4-piperidino-carbostyril als weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 99 - 1010 erhält.
EMI4.1
abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird mit In-Salzsäure extrahiert und aus der sauren wässerigen Lösung das Reaktionsprodukt mit 2n-Natronlauge ausgefällt und durch
Ausziehen mit Äther getrennt. Nach Eindampfen des Ätherextraktes verbleibt das 1-Methyl-4-diäthyl- amino-carbostyril als Öl, das durch Destillation bei 1400 und 0, 001 Torr gereinigt wird. Zur Überführung in das Hydrochlorid wird in die ätherische Lösung der Base trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorid wird aus Methanol-Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt 1100.
Beispiel 6 : 50 Teile 1-Phenyl-4-chlor-carbostyril werden zusammen mit 300 Teilen 15%obigem, wasserfreiem, äthanolischem Dimethylamin während 15 h im Druckgefäss auf 1500 erhitzt. Nach Einengen der Lösung im Vakuum kristallisiert das 1-Phenyl-4-dimethylamino-carbostyril beim Abkühlen aus.
Nach Umkristallisation aus Methanol-Äther schmilzt die Base bei 116 .
Beispiel s pie I'I : 15 Teile 1-Methyl-4-chlor-carbostyril erhitzt man zusammen mit 50 Teilen 5ou ; oigem, absolutem, äthanolischem y-Diäthylaminopropylamin im Druckgefäss während 15 h auf 1200. Nach dem Abkühlen wird die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und 2n-Salzsäure geschüttelt. Der Salzsäureauszug wird mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in Äther aufgenommen. Nach Abdampfen des Äthers bleibt ein gelbes Öl zurück, das bei 205 und 0, 01 Torr destilliert wird. Aus Äther kristallisiert das 1-Methyl-4- (y-diäthyl- amino-propylamino)-carbostyril mit dem Schmelzpunkt 73 .
Das Diphosphat wird hergestellt durch Umsetzung der Base mit 2 Mol Phosphorsäure (85go) in siedendem Äthanol, wobei sich das Salz kristallin abscheidet. Schmelzpunkt 160 .
In analoger Weis--erhält man unter Verwendung von 18 Teilen 1-Methyl-4, 7-dichlor-carbostyril das 1-Methyl-4- (y -diäthylamino-propylamino) -7-chlor-carbostyril vom Smp. 129-1310.
Beispiel 8 : Ein Gemisch von 10 Teilen 1-Methyl-3-phenyl-4-chlor-carbostyril, 20 Teilen Phenol und etwas Natriumjodid wird bei 1000 und unter Rühren mit 20 Teilen y-Dimethylamino-propylamin versetzt. Das Gemisch wird sodann während 15 h bei 1750 gerührt, abgekühlt und mit 35% tiger Natronlauge unter Rühren alkalisch gestellt. Die Mischung wird sodann mit Äther extrahiert und die Base durch mehrmaliges Extrahieren des Äthers mit 2n-Salzsäure abgetrennt. Der saure Auszug wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und das ausfallende Öl in Äther gelöst. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei das l-Methyl-3-phenyl-4- (y-dimethylamino-propylamino)- - carbostyril als Öl zurückbleibt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 1210.
Beispiel 9 : 30 Teile 1-Methyl-3-butyl-4-chlor-carbostyril werden zusammen mit 350 Teilen 150/oigem, wasserfreiem, äthanolischem Dimethylamin während 48 h im Druckgefäss auf 2200 erwärmt.
Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird zweimal mit 2n-Salzsäure extrahiert, der saure Auszug bei 50 alkalisch gestellt und das ausgefallene Öl in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert das 1-Methyl-3-butyl-4-methylamino-carbostyril aus. Nach Umkristallisieren aus Äther schmilzt die Verbindung bei 94 . Die vorgängig mit Salzsäure extrahierte Ätherlösung wird am Vakuum eingeengt, wobei das 1-MethyI-3-butyl-4-amino-carbostyril auskristallisiert ; nach Umkristallisieren aus Äther beträgt der Schmelzpunkt der genannten Verbindung 106 .
Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe erhält man nach der im obigen Beispiel beschriebenen Verfahrensweise paarweise die Verbindungen : ol-Methyl-3-methyl-4-methylamino-carbostyril vom Smp. 1250 (aus Äther) und
1-Methyl-3-methyl-4-amino-carbostyril vom Smp. 178-1810 (aus Äther) sowie I-Methyl-3-phenyl-4-methylamino-carbostyril vom Smp. 180-182 (aus Methanol) und
1-Methyl-3-phenyl-4-amino-carbostyril vom Smp. 208-2090 (aus Methanol).
Beispiel 10 : Eine Mischung von 10 Teilen l-Methyl-4-monomethylamino-carbostyrilin 100 Tei- len Dimethylformamid wird nach Zusatz von 2,5 Teilen NaH-Mineralöl (1 : 1) 1 h auf 800 erwärmt. Man kühlt ab und versetzt mit 8 Teilen Methyljodid. Die Mischung wird während 1 h bei Zimmertemperatur und 1 h bei 500 gerührt. Hierauf dampft man am Vakuum das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht den Extrakt in Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit Äther-Petroläther 1 : 1 eluierten Fraktionen ergeben, aus Äther umkristallisiert, reines 1-Methyl-4-dimethylamino-carbostyril vom Schmelzpunkt 50 bis 520.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 :gen-oder niedere Alkoxyreste substituiert sein kann, oder eine Polymethyleniminoalkyl- oder Morpholinoalkylgruppe, oder eine niedere Dialkylaminoalkylgruppe, R, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen niederen Alkyl-, Aryl- oder niederen Aralkylrest, li Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Nitrogruppe, Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe, R.Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder zusammen mit Rs die Methylendioxygruppe, Rs Wasserstoff oder einen Rest entsprechend der Definition für R, und R6 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei Alkylreste 1) ; und R ; auch unter sich direkt verbunden sein können, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI5.4 worin Hal Chlor oder Brom bedeutet und die Symbole Hal und R. * R, wie oben definiert sind, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III :EMI5.5 umsetzt und für den Fall, dass in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I die Symbole R5 und bzw. oder RI für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls-durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formeln Rg'-OH und bzw. oder R6'-OH, wobei R5' und R6' mit Aus- nahme von Wasserstoff die für Rs und bzw. oder R6 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1
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