AT234101B - Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten der allgemeinen Formel (I) : 
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    (DR   Wasserstoff oder einen Rest entsprechend der für Ri gegebenen Definition oder eine niedere Dialkylaminoalkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe und Rs Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, die mit einer Alkylgruppe   R4   direkt verbunden sein kann, bedeuten sowie von deren Salzen. Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit. 



  Sie eignen sich z. B. zur Schmerzlinderung und zur Behandlung rheumatischer Krankheiten, wobei sie per os oder auch parenteral verabreicht werden können. 



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist   Rl   beispielsweise durch einen Alkylrest wie z. B. den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl-, isoAmyl- oder n-Hexylrest, durch einen aromatischen Rest wie z. B. den Phenyl-, m-Chlorphenyl-, p-Chlor- 
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 Butyl-, n-Amyl-, iso-Amyl-,   n-Hexyl-und oc, ss-Dimethyl-butylreste   verkörpert sein. Vertreter von Rs sind z. B. Wasserstoff und der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-und iso-Butylrest.   R4   und Rs können zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom im weiteren z. B. den Äthylenimino-, Pyrrolidyl- (l)-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Heptamethyleniminorest bedeuten. 



   Man stellt die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel   (il) :   
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 mit Verbindungen der allgemeinen Formel   (III) :   
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 in denen X Chlor, Brom oder Hydroxyl bedeutet und   Ri,     R2, R3, R4 und R5 die   oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 Wasserstoff ist, d. h. also Verbindungen der allgemeinen Formel   (IV) :   
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 in der   R1,     Rg,     R3   und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel   (V) :

     
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 in der R4'die für   R4   angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und Phenylresten hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und weiter gewünschtenfalls so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin   R4 einen   basischen Rest bedeutet, mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein einsäuriges Salz überführt. 



   Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,   Methansulfonsäure,     Äthan-sulfonsäure,   Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure und Mandelsäure. 



   Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher X für Chlor oder Brom steht, mit Aminen der allgemeinen Formel (III) wird bei Temperaturen von zirka 10 bis 250   C in Anoder Abwesenheit von   Losungs-oder Verdünnungsmitteln   wie z. B. Dioxan, Äthanol, Benzol oder Phenol sowie Katalysatoren wie z. B. Kupferpulver, Natrium- oder Kaliumiodid durchgeführt. Je nach der notwendigen Reaktionstemperatur und dem Siedepunkt des umzusetzenden Amins und des allfälligen Lösungsmittels setzt man die Reaktionskomponenten nötigenfalls in einem geschlossenen System um. Zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffes dient zweckmässigerweise ein Überschuss an umzusetzendem Amin. 



   In analoger Weise erfolgt die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher X 
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 oben angegebenen allgemeinen Formel (III) erhitzt. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 20 Teile 3-Butyl-4-chlor-cumarin werden im Druckgefäss zusammen mit 120 Teilen absolutem   50% igem äthanolischem   Dimethylamin während 9 h auf   1200 erhitzt.   Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das 3-Butyl-4-dimethylamino-cumarin kristallisiert aus absolutem Äther in Platten vom Smp.   58-60  .   Analog erhält man das 3-Phenyl-4-diäthylamino-cumarin, Smp.   168-169    (aus Methanol). 



   Beispiel 2 : 12 Teile 3-Phenyl-4-chlor-cumarin werden zusammen mit einem Gemisch von 6 Teilen flüssigem Ammoniak und 34 Teilen wasserfreiem Äthanol 7 h im Druckgefäss auf   1200 erhitzt.   Nach Erkalten und Abdampfen von Ammoniak und Lösungsmittel wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Chloroformauszug filtriert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird entfernt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Das 3-Phenyl-4-amino-cumarin scheidet sich als leicht gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 211   ab. Analog erhält man das 3-Butyl-4-amino-cumarin, Smp.   175-178    (aus Essigester). 

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   Beispiel 3 : 10 Teile 3-Phenyl-4-chlor-cumarin werden zusammen mit 15 Teilen Dimethylamino- äthylamin und 300 Teilen wasserfreiem Äthanol im Autoklaven 15 h auf 120   erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit einer Chloroform- Äther-Mischung extrahiert und der Extrakt filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und hierauf mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Man stellt den Salzsäureauszug in der Kälte mit verdünnter Natronlauge alkalisch. Das sich dabei abscheidende Öl wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit 
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 [ss-dimethylamino-äthyIamino]-cumarinwasserfreiem Benzol gelöst und in die Lösung unter Kühlung trockenes Salzsäuregas eingeleitet.

   Das aus- gefällte Hydrochlorid wird aus Methanol-Äther kristallisiert, wobei man gelbliche Kristalle vom Schmelz- punkt   2010 erhält,   die in Wasser leicht löslich sind. 



   Analog werden hergestellt : 
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   Beispiel 4 : 10 Teile 3-Butyl-4-hydroxy-cumarin werden im Autoklaven mit 55 Teilen absolutem 20%igem äthanolischem Dimethylamin während 15 h auf   1500 erhitzt.   Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wird 
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    n-NatronlaugeBeispiel 5 :   Zu einer gut gerührten Suspension von 7 Teilen 3-Phenyl-4-amino-cumarin in 300 Teilen Dimethylformamid gibt man bei Zimmertemperatur 1, 5 Teile einer Natriumhydrid-Mineralose   (1 : 1) -   Suspension zu. Man erhitzt die Mischung 4 h auf 80  , kühlt ab auf Zimmertemperatur und setzt 3, 2 Teile frisch destilliertes   Dimethylamino-äthylchlorid   (aus dem Hydrochlorid freigesetzt) zu. Man rührt 1 h bei Zimmertemperatur und 2 h bei 80  , kühlt ab und giesst die Lösung auf Eis.

   Das ausgefallene, kristalline Produkt wird abgesaugt und an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit Chloroform- Äther 1 : 2 einerten Fraktionen werden eingedampft und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung stellt man alkalisch, löst das ausgefallene Öl in Chloroform, trocknet die Chloroformlösung mit Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. 



   Das 3-Phenyl-4-[ss-dimethylamino-äthylamino]-cumarin kristallisiert aus Methanol-Äther mit dem Schmelzpunkt   130-1310.   Der Mischschmelzpunkt mit der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung zeigt keine Depression. 
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Claims (1)

1. :1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten der allgemeinen Formel (I) : EMI3.5 in der R. einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest, welcher am Phenylkern durch Halogenatome substituiert sein kann, R2 und Rg Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe R4 Wasserstoff oder einen Rest entsprechend der für Rl gegebenen Definition oder eine niedere Dialkylaminoalkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe und Rg Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, die mit einer Alkylgruppe R4 direkt verbunden sein kann, bedeuten sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) :

   EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) : EMI4.1 in denen X Chlor, Brom oder Hydroxyl bedeutet und R R2, R3, R4 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt und gewünschtenfalls so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 Wasserstoff ist, mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) :

   EMI4.2 in der R4'die für R4 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und Phenylresten hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und weiters gewünschtenfalls so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 einen basischen Rest bedeutet, mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein einsäuriges Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten der allgemeinen Formel (I), worin Ri einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest, welcher am Phenylkern durch Halogenatome substituiert EMI4.3 eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Cumarinderivaten der allgemeinen Formel (I), EMI4.4 oderDialkylaminoalkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe, Rg Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) : EMI4.5 in der Rj, R und Rg die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der R4 Wasserstoff oder einen Rest entsprechend der für R gegebenen Definition, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, die auch mit einer Alkylgruppe R4 direkt verbunden sein kann, bedeuten, erhitzt.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), in der Ri, R und Rg die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der R4 eine niedere Dialkylaminoalkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, erhitzt.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) : EMI4.6 in der Ri, R Rs und Rg die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) : EMI4.7 in der R4'die für einen Rest entsprechend der für R1 angegebenen Definition mit Ausnahme von aromatischen Resten bedeuten, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt. <Desc/Clms Page number 5>

   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in der R1, R2, Ra und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), in der Reine niedere Dialkylaminoalkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.