AT337182B - Verfahren zur herstellung neuer 4-(4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta (1,2-b) thiophen-derivate und ihrer saureadditionssalze - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
    (4-Piperidyliden) -4H-benzo[4, 5]cyclo-hepta[l, 2-b]thiophen-Derivate   der Formel 
 EMI1.2 
 worin
Ri für Wasserstoff oder einen in 6-oder 7-Stellung ständigen Halogen- oder niederen Alkoxyrest steht,
R2 für niederes Alkyl oder für eine Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe, wovon die Phenylgruppen gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein können, steht, und die Hydroxyiminogruppe 9-oder 10-ständig ist, und ihrer Säureadditionssalze. 



   Stellt das Symbol   R1   Halogen dar, so steht es insbesondere für Chlor oder Brom. 



   Stellt   R1   eine niedere Alkoxygruppe und/oder R2 eine niedere Alkylgruppe dar, so enthalten diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. 



   Als Halogen-Substituenten für den Benzyl- oder Diphenylmethylrest   R2   sind insbesondere Fluor, Chlor und Brom geeignet. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel 
 EMI1.3 
 worin   R1   und R2 obige Bedeutung besitzen und die Oxogruppe   9-oder 10-ständig   ist, mit Hydroxylamin umsetzt, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt. 



   Gemäss einem praktischen Verfahren zur Herstellung der Oxime der Formel (I) wird die Verbindung der Formel (II) mit einem Salz des Hydroxylamins umgesetzt, beispielsweise mit Hydroxylaminhydrochlorid. 



   Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,   z. B.   in einem niederen Alkanol wie Äthanol oder in Wasser. Falls mit einem Salz von Hydroxylamin gearbeitet wird, fällt die erhaltene Verbindung der Formel (I) als Salz aus. 



   Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und   Rückflusstemperatur   variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig. 



   Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der   Literaturbishernoch   nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. 



   So zeichnen sie sich durch histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im HistaminToxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht. Die histaminolytische Wirkung der 9-Oxime der Formel (I) 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 ist spezifisch, da bei diesen mit Hilfe des Serotonin-Toxizitätstestes und des   Acetylcholin-Toxizitätstestes   am
Meerschweinchen keine signifikanten serotonin-antagonistischen und anticholinergen Eigenschaften festge- stellt werden können. Diese Verbindungen sind als spezifische Histaminolytika zu charakterisieren. 



   Die   10-Oxime   der Formel (I) weisen über ihre histaminolytischen Eigenschaften auch noch   seroto -     ininantagonistische   und anticholinerge Eigenschaften auf. Sie sind auf Grund dieser Eigenschaften als   Antamt-   nika zu bewerten. 



     Die erfindungsgemässen Verbindungen   können bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese einge- setzt werden. 



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Admi- nitration und des zu behandelnden Zustandes. Sie können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Re- tardform verabreicht werden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 0, 5 bis 20 mg. Für orale Applikationen enthal- ten die Teildosen etwa 0, 15 bis 10 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder   Verdünnungsmitteln.   



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureaddi- tionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. 



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Ver- fahren herstellbar. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. 



    Beispiel 1 : 9, 10-Dihydro-9-hydroxyimino-4- (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta- [1, 2-b] thiophen   
Ein Gemisch von 13, 5 g Hydroxylaminhydrochlorid, 200 cm3 absolutem Äthanol und 20 g   4- (1-Methyl-     4-piperidyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta[l, 2-b]thiophen-9 (10H)-on-Base   wird während 1 h am Rückfluss ge- kocht. Darauf wird auf 0 bis   50C abgekiihlt   und das ausgefallene Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkri- stallisieren aus Methanol wird das reine   9, 10-Dihydro-9-hydroxyimino-4- (1-methyl-4-piperidyliden) -4H-     benzo[4, 5]cyclohepta[1, 2-b]thiophenhydrochlorid   erhalten, welches einen Zersetzungsbereich von 290 bis   3000C aufweist. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19 H20 N2 OS.

   HCI.   Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt. 
 EMI2.1 
   2 : 9, 10-Dihydro-10-hydroxyimino-4- (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta-[1, 2-b] thiophen   
Ein Gemisch von 15   g 4- (1-Methyl-4-piperidyliden) -4H-benzo[4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-10 (9H) -on-   Base, 10, 1 g Hydroxylaminhydrochlorid und 120 cm3 Wasser wird 1 h bei   900C   Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird die heisse Reaktionslösung mit 3N Natronlauge alkalisiert und die auskristallisierte Base abfiltriert. Zur Reinigung wird die Rohbase in 25 cm3 Eisessig und 50 cm3 Wasser gelöst, mit wenig Kohle filtriert und das Filtrat zu einer Lösung von 80 cm3 konzentriertem Ammoniak und 500 cm3 Wasser gegossen. Die ausgefallene Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

   Auf diese Weise wird die reine 9,10-Dihydro-10-hydroxyimino-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta-   [1, 2-b] thiophen- Base   erhalten, welche bei 239 bis 2410C unter   Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse   stimmt auf die Formel   CHNOS.   Nach NMR-Spektrum handelt es sich um ein Isomeren-Gemisch von syn/anti-Oxim im Verhältnis 6 : 4. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate der allgemeinen Formel EMI2.2 <Desc/Clms Page number 3> worin R1 für Wasserstoff oder einen in 6-oder 7-Stellung ständigen Halogen- oder niederen Alkoxyrest steht, R2 für niederes Alkyl oder für eine Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe, wovon die Phenylgruppen gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein können, steht, und die Hydroxyiminogruppe 9-oder 10-ständig ist, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekenn- zeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.1 EMI3.2