DE2302944C2 - 9,10-Dihydro-4-(1-subst.-4-piperidyliden)-4H-benzol [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

9,10-Dihydro-4-(1-subst.-4-piperidyliden)-4H-benzol [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2302944C2 DE2302944A DE2302944A DE2302944C2 DE 2302944 C2 DE2302944 C2 DE 2302944C2 DE 2302944 A DE2302944 A DE 2302944A DE 2302944 A DE2302944 A DE 2302944A DE 2302944 C2 DE2302944 C2 DE 2302944C2
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Description

(Π0
45
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt und die Oxogruppe 0- oder ΙΟ-ständig ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
Die Erfindung betrifft 9,10-Dihydro-4-(1-subst-4-piperidylidenHH-benzo^Jcycloheptafl^-bJthiophene der allgemeinen Fcrrr.el Ir
IO
15
20
30
35
40
in der R1 für Wasserstoff oder einen in 6- oder 7-Steiiurig ständigen Halogenrest steht, R2 für einen Q-4-AIkyI- oder für einen gegebenenfalls im Phenylkern durch Halogen substituierten Benzyl- oder Diphenylmethylrest steht, eines der Symbole A und AB entweder
25 NOH
-CH(OH)-
oder — <
und das andere Symbol — CHj — bedeutet, oder beide Symbole A und B^C-O sind, oder, wenn R2 einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Benzyl- oder Diphenylmethylrest bedeutet, eines der Symbole A und B~-C*= O und das andere Symbol -;' CH2— ist, und ihre Säureadditionssalze.
Stellt das Symbol R1 Halogen dar, so steht es insbesondere für Chlor oder Brom.
Als Halogen-Substituenten für den Benzyl- oder Diphenylmethylrest R2 sind insbesondere Fluor, Chlor und Brom geeignet
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
50
a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
(IV) 55
in der R3 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen Und Hai für Halogen steht, umsetzt,
60
und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic und Id in ihre Säureadditionssalze überführt
3. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere 65 Verbindungen der allgemeinen Formel I.
(Fa)
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung
besitzen, und die Hydroxygruppe 9- oder 10-stän- d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen dig ist, Verbindungen der allgemeinen Formel II, Formel Id,
(ID
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, und die Oxogruppe 9- oder 10-ständig ist, reduziert,
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
NOH
(Ib)
25
40
(Id)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, die Oxogruppe 9- oder 10-ständig ist, R3 für Wasserstoff oder Halogen steht, und R4 Wasserstoff, Phenyl oder Halogenphenyl bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Forme' HI1
(IU)
c)
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, und die Hydroxyiminogruppe 9- oder 10-ständig ist, Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin umsetzt, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
50
(Ic)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt und die Oxogruppe 9- oder lOständig ist, nit Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
(IV)
in der R3 rind R* die angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht umsetzt,
und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formeln Ia, Ib, 'c und Id in ihre Säureadditionssalze &o überführt ·
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Praktisch geht man zur Durchführung de^erfindungsgemäßen Verfahren wie folgt vor:
in der R< und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel II oxydiert,
65
a) Die Reduktion der Ketogruppe erfolgt vorteilhafterweise mit komplexen Borhydriden, beispielsweise mit Natriumborhydrid, und in einem inerten
organischen Lösungsmittel (Suspensionsmittel), beispielsweise einem niederen Alkanol wie Aethanol.
Im allgemeinen erwies es sich als günstig, die Reduktion bei mäßiger Temperatur, z. B. Raum- > temperatur, durchzuführen.
b) Gemäß einem praktischen Verfahren zur Herstellung der Oxime der allgemeinen Formel Ib wird die Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Salz des Hydroxylamins umgesetzt, beispielsweise i< > mit Hydroxylaminhydrochlorid.
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Aethanol oder in Wasser. Falls mit einem Hydroxylaminsalz π gearbeitet wird, fällt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I als Salz aus.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur :u abhängig.
c) Zur Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel Il zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic erwies sich die Anwendung von Selendioxid als besonders geeignet. r> Praktisch geht man z. B. so vor, daß man einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Eisessig, ein Oxydationsmittel wie Selendioxid zufügt in
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumund Rückflußtemperatur variieren.
Die Oxydation verläuft glatt und ist, falls bei Rückflußtemperatur gearbeitet wird, innerhalb von etwa einer halben Stunde vollendet.
d) Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel HI mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart eines alkalische:. Kondensationsmittels wie Natriumoder Kaliumcarbonat. Die Anwendung eines stark polaren Lösungsmittels wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid ist von Vorteil. Praktisch werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV als Chlorid oder Bromid eingesetzt. Die Reaktionstemperatur wird vorteilhafterweise niedrig, zwischen Raumtemperatur und etwa 6O0C, gehalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichner sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So zeichnen sie sich durch hystaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitätstest am Meerschweinchen hervorgeht Die histam-nolytische Wirkung der 10-Hydroxy-Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, der 9-Oxime der allgemeinen Formel Ib sowie der 10-Keto-Verbindungen der Formel Idjst spezifisch, da bei diesen mit Hilfe des Serotonin-1 oxizitätstest umF des Äcetyichoiin-Toxizitätstests am Meerschweinchen keine Signifikanten serotontnantagonistischen und anticholinergen Eigenschaften festgestellt werden können. Diese Verbindungen sind als spezifische Histaminolytika zu charakterisieren.
Die 9-Hvdroxy-Verbindungen der allgemeinen Formel la. die 10-Oxime der allgemeinen Formel Ib, die Verbindungen der Formel Ic, wie auch die 9-Keto-Verbindungen der allgemeinen Formel Id weisen über ihre histaniinolytischen Eigenschaften hinaus auch noch serotoninantagonistische und antichlolinerge Eigenschaften auf. Sie sind aufgrund dieser Eigenschaften als Antaminika zu bewerten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der angewandten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 20 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 10 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die Verbindungen der allgemeinen Fornip' ! bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgan.gsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
9,10-Dihydro-4-(l-methyl-4-piperidyliden-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiopiien-9-01
48,5 g 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[',2-b]thiophen-9(10H)-on-Base werden in 1000 cm3 95%igem Äthanol gelöst und bei 20" C mit 6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 200C wird die Lösung eingeengt Der Eindampfrückstand wird mit 400 cm3 Wasser versetzt, mit konzentrierter Natronlauge alkaüsiert und die Base mit 1000 cm3 Chloroform extrahiert Die Chloroformlösung wird eingeengt und der Eindampfrückstand aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 9,10-Dihydro-4-(l-methyl-4-piperidyii-
den)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9-oI-Base erhalten, weiche bei 244 bis 247° C schmilzt Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19H21NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, UV-, NMR- und MS-Spektren ermittelt
Beispiel 2
4-( 1 -Äthyl-4-piperidyIiden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9-ol
Man verfährt wie im Beispiel 1, setzt aber anstelle von
4-{l-Methyl-4-piperidylidenHH-benzo[4.5]
cyciohepta[ i ^-b]thiophen-9(10H)-on-Base
4-0-ÄthyI-4-piperidyIidenHH-benzo[4,5]
cycIohepta[l^-bJthiophen-9(10H)on-Base
ein. Das Produkt 4-(l-AthyI-4-piperidyliden)-9,10-dihy-
dro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9-ol wird als Base isoliert. F. 200 bis 214°C (kristallisiert aus absolutem Äthanol).
Beispiel 3
9,10-Dihydro-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10-ol
25 g 4-( 1 -Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base werden in 500 cm3 95%igem Äthanol suspendiert und bei 200C mit 3,06 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 40stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsge misch eingeengt Der Eindampfrückstand wird mit 500 cm' Wasser versetzt, mit konzentrierter Natronlau- ι > ge alkalisiert und die freie Base mit 2500 cm3 Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird eingeengt und der Eindampfrückstand aus Toluol umkristaiiisiert. Auf diese weise wird die reine
9,!0-Dihydro-4-(i ■meihyl-4-piperidyliden)-4H-ben- _>n zo[4,5]cycloheptaTj,2-b]thiophen-IO ol-Base erhalten, welche bei 236 bis 2410C schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19H21NOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, UV-, NMR- und MS-Spektren ermittelt. r>
Beispiel 4
9,10-Dihydro-9-hydroxyimino-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-
thiophen !"
Ein Gemisch aus 13,5 g Hydroxylaminhydrochlorid, 200 cm3 absolutem Äthanol und 20 g 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4>5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9(10H)-on-Base wird eine Stunde unter Rückfluß n gekocht. Darauf wird auf 0 bis 5° C abgekühlt und das ausgefallene Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wird das reine 9,10-Dihydro-9-hydroxyimino-4-( 1 -methyl-4-piperidyliden)-4-H-benzo^isjcycloheptaili-bJthiophenhydrochlorid erhalten, weiches einen Zersetzungsbereich von 290 bis 300° C aufweist Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19H20N2OS · HCl. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt
Beispiel 5
9,10-Dihydro-10-hydroxyimino-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclonepta[ 1 J2-b
thiophen
sich um ein Isomeren-Gemisch aus syn/anti-Oxim im Verhältnis 6 :4.
Beispiel 6
4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-9,10-dion
50 g 4-( 1 -Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo{4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base werden in 500 cm3 Eisessig gelöst und darauf mit 19,7 g Selendioxid versetzt. Anschließend wird '/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf 1300 g Eis gegossen und unter Kühlen bei 2O0C mit 850 cm3 konzentrierter Natronlauge auf pH 10 gestellt. Die freie Base wird mit 700 cm3 Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird eingeengt und der Eindampfrückstand aus Chloroform/Petroläther 1 :2 umkristallisiert. Auf diese Weise wird die reine 4-(1-Me-
thyl-4-piperidyliden)-4H-benzol4,5Jcyclohepta[l,2-b]-thiophen-9,10-dion-Base erhalten, welche bei 200 bis 20ΓC (Zers.) schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C19Hi7NOjS. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR-, UV-. NMR- und MS-Spektren ermittelt.
Beispiel 7
4-(l-Benzyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cycloheptafl ,2-b]thiophen-10(9H)-on
11.6 g 4-(4-PiperidyIiden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta(l,2-b]thiophen-(9H)-on-Base und 12,5 g Soda wasserfrei werden in 120 cm3 Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgelegt und bei 25°C mit 6 g Benzylchlorid versetzt. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird noch 1 Stunde bei 50°C gerührt Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 1000 cm3 Wasser und extrahiert die Base mit 500 cm3 Benzol. Die Benzollösung wird eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert Auf diese Weise wird die reine 4-(l -Benzyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[44]cyc:jhepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base erhalten, welche bei 136 bis 138° C schmilzt Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C25H23NOS.
45
50
Ein Gemisch aus 15 g 4-(l-MethyI-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5}:yclohepta[l ,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base, 10,1g Hydroxylaminhydrochlorid und 120 cm3 Wasser wird eine Stunde bei 90° C Innentemperatur gerührt Anschließend wird die heiße Reaktionsiösung mit 3 η Natronlauge alkalisiert und die auskristallisierte Base abfiltriert Zur Reinigung wird die Rohbase in 25 cm3 Eisessig und 50 cm3 Wasser gelöst, mit wenig Kohle filtriert und das Filtrat zu einer Lösung von 80 cm3 konzentriertem Ammoniak und 500 cm3 Wasser gegossen. Die ausgefallene Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet Auf diese Weise wird die reine 9,10-Dihydro-lO-hydroxyimi-
no-4-(l -methvM-piperidylidenWH-benzoÜ.Sjcyclo- 61S hepta[l,2-b]thiophen-Base erhalten, welche bei 239 bis 241 "C (Zers.) schmilzt Die Mikroanalyse stimmt auf die Formef Ci9H20N2OS. Nach NMR-Spektrum handelt es
Beispiel 8
4-( 1 -p-ChIorbenzyl-4-piperidyliden-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen-10(9H)-on
5,17 g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-10(9H)-on-Base und 5,56g Soda (wasserfrei) werden in 60 cm3 Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgelegt und bei 20 bis 25° C mit 3,38 g p-Chlorbenzylchlorid versetzt Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 500 cm3 Wasser verdünnt und die Base mit 350 cm3 Benzol extrahiert Die Benzollösung wird eingeengt und der Rückstand in 30 cm3 Äthanol absolut gelöst Die Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure schwach sauer gestellt und das auskristallisierte Hydrochlorid nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5° C abfiltriert Das rohe Hydrochlorid wird aus 85%igem Äthanol umkristallisiert Auf diese Weise wird das reine 4-(l-p-ChIorbenzyl-4-piperidyIiden)-4H-benzo[4,5]cyc!ohept^,2-b]thiophen-J0(9H)-on-hydrochlorid erhalten, welches bei 269 bis 273° C (Zers.) schmilzt Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C25H22ClNOS - HCL
Beispiel 9
4-(l-Diphenyltnethyl-4-piperidyliden)-
Beispiel 10
Zum Gemisch von '.8 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 3,0g 4-(4-Piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cvclohepta[t,2-b]thiophe..-10(9H)-oninl5cm:>N.N-Dimeihvlformamid läßt man 2,8 cm' Chloridiphenylmethan bei Raumtemperatur zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden bei 700C. kühlt es auf Raumtemperatur ab und gießt es auf 200 cm' Wasser. Das erhaltene Produkt wird mit Äther ausgezogen, der Extrakt mit Wasser und mit Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch 50 g basische Kieselgel mit Methylenchlorid Chromatographien und die als Haupt fraktion isolierte Titelverbindung aus Äther-Hexan kristallisiert F' Xin hi<c 707° f'
7-Chlor-4-i I -diphenylmethyl-4-piperidyliden-4H-bei./ci[4,'i]cvdnhep'ta[l,2-b]thiuphen-i0(9H)-on
Man verfahrt ,< ialog zu Beispiel 9. ausgehend von
7-Chlor-4-(4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5Jcydoheptaf l,2-b]thiophen-10(9H)-on und Chlorcliphenylmeth;in und erhalt die Titelverbindung, K des Hydrochloride. 22Γ" C (Zcrs.)(aus Äthanol/Äther).
Beispiel Il
4(1 - Benzyl -4-piperidylirien)- 7 chlor 411 tten/ol4.!)]cyclohepta[l.2"-b|thi()|.i^n-!0(9H)-()!i
Man \crf;ihrt analog /u Bcιs| :c' 9, .nii^eiicii1 \t"i 7-Cihl(ir-4-(4-pipcridyliden)-4H-ben/o{4.5Jcydoiieptari.2-b]thioi)he:i-|(:^)H)-i> n und Bi -nzylchlond und erhall dii· Tiielverbindung. F. des Hydrogcnfumaratcs ??i hie 71h. rT/cr«. Wjut Älhj..,vU

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 9,10-Dihydro-4-(l-subst-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophene der allgemeinen Formel I1
A—B
IO
(D
20
in der R1 für Wasserstoff oaer einen in 6- oder 7-SteIlung ständigen Halogenrest steht, R2 für einen Ci-4-Alkyl- oder für einen gegebenenfalls im Phenylkern durch Halogen substituierten Benzyl- oder Diphenylmethyirest steht, eines der Symbole A und Π entweder
25
NOH
-CH(OH)-
oder
— C
30
J5 10-ständig ist. Verbindungen der allgemeinen Formel II,
(ID
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, und die Oxogruppe 9- oder 10-ständig ist, reduziert,
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
NOH
und das andere Symbol — CH2— bedeutet, oder beide Symbole A und B C = O sind, oder wenn R2 einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Benzyl- oder Diphenylmethylrest bedeutet, eines der Symbole A und B C=O und das andere Symbol — CH; — ist und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemei- c)
nen Formel la,
(Ib)
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, und die Hydroxyminogruppe 9- oder 10-ständig ist, Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin umsetzt, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
(Ia)
(Ic)
in der K1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, und die Hvdroxygruppe 9- oder in der R' und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formmel Il oxydiert.
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id,
(Id)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, die Oxogruppe 9- oder 10-ständig ist, R3 für Wasserstoff oder Halogen steht, und R* Wasserstoff, Phenyl oder Halogenphenyl bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel III,
DE2302944A 1972-01-24 1973-01-22 9,10-Dihydro-4-(1-subst.-4-piperidyliden)-4H-benzol [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2302944C2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

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