Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff oder einen in 6- oder 7-Stellung ständigen Halogen- oder niederen Alkoxyrest steht, R2 niederes Alkyl, eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls im Phe nylrest durch Halogen substituiert sein kann, oder eine Diphenylmethylgruppe, die gegebenenfalls in einem oder in beiden Phenylresten durch Halogen substituiert sein kann, und X fir eine in 9- oder l0-Stellung ständige Oximgruppe steht.
und ihrer Säureadditionssalze.
Stellt das Symbol R1 Halogen dar, so steht es insbesondere für Chlor oder Brom.
Stellt R, eine niedere Alkoxygruppe dar, so enthält diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Stellt R2 eine niedere Alkylgruppe dar, so enthält diese vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Als ailfallige Halogensubstituenten der Phenylreste, die in R.. enthalten sein können, sind insbesondere Fluor, Chlor und Brom geeignet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Y eine in 9- oder 10-Stellung stiindige Oxogruppe bedeutet, mit Hydroxylamin umsetzt und gewtinschten- falls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze tiberftihrt.
Aus den freien Basen lassen sich auf an sich bekannte Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Praktisch wird Hydroxylamin als Salz eingesetzt, beispielsweise als Hydrochlorid.
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Athanol oder in Wasser. Falls mit einem Salz von Hydroxylamin gearbeitet wird, fallt die erhaltene Verbindung der Formel I als Salz an.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch phar- makodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeichnen sich durch histaminolytische Eigenschaften aus, wie aus den Resultaten im Histamin-Toxizitatstest am Meerschweinchen hervorgeht, und können aufgrund dieser Eigenschaften bei allergischen Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.
Die histaminolytische Wirkung der 9-Oxime der Formel list spezifisch, da mit Hilfe des Serotonin-Toxizitätstests und des Acetylcholin-Toxizitätstests am Meerschweinchen keine signifikanten serotoninantagonistischen und anticholinergen Eigenschaften festgestellt werden können. Diese Verbindungen sind als spezifische Histaminolytika zu charakterisieren.
Die 10-Oxime der Formel I weisen tiber ihre histaminolytischen Eigenschaften hinaus, auch noch serotoninantagonistische und anticholinerge Eigenschaften aus. Sie sind aufgrund dieser Eigenschaften als Antaminika zu bewerten.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemass je nach der Art der verwendeten Substahz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 0,5 bis 20 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,15 bis 10 mg der neuen Verbindungen neben festen oder fltissigen Trägersubstanzen oder Verdunnungsmitteln.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch vertraglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung naher erlautert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I
9,10-Dihydro-9-hydroxyimino-4-(1-methyl-4-piperidyliden)- -4H-benzo[4,5jcyclohepta[1.2-bjthiophen
Ein Gemisch von 13,5 g Hydroxylaminohydrochlorid, 200 ccm absolutem ethanol und 20 g 4-(1 -Methyl-4-piperidy- liden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-9(1 OH)-on -Base wird während 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Darauf wird auf 0-5 abgektihlt und das ausgefallene Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wird das reine 9,1 0-Dihydro-9-hydroxyimino-4-(1 -methyl-4-piperidyli- den)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenhydrochlorid erhalter, welches einen Zersetzungsbereich von 290-3000 aufweist.
Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl9H20N2OS HCI. Die Struktur wurde mit Hilfe der IR- und NMR-Spektren ermittelt.
Beispiel 2
9,10-Dihydro-10-hydroxyimino-4-(1 -methyl -4-piperidylid en)- -4H-benzo[4,5]cycThhepia[1,2-blthiophen
Ein Gemisch von 15 g 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H- -benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-1 0(9H)-on-Base, 10,1 g Hydroxylaminhydrochlorid und 120 ccm Wasser wird 1 Stunde bei 90 Innentemperatur gerührt. Anschliessend wird die heisse Reaktionslösung mit 3 N Natronlauge alkalisiert und die auskristallisierte Base abfiltriert. Zur Reinigung wird die Rohbase in 25 ccm Eisessig und 50 ccm Wasser gelöst, mit wenig Kohle filtriert und das Filtrat zu einer Lösung von 80 ccm konzentriertem Ammoniak und 500 ccm Wasser gegossen.
Die ausgefallene Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wird die reine 9,1 0-Dihydro-l0-hydroxyimino-4-(1 -methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Base erhalten, welche bei 239-241" unter Zersetzung schmilzt. Die Mi- kroanalyse stimmt auf die Formel C1jH20N2OS. Nach NMR Spektrum handelt es sich um ein Isomeren-Gemisch von syn/ anti-Oxim im Verhältnis 6: 4.
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The invention relates to a process for the preparation of new 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene derivatives of the formula I in which Rl is hydrogen or a halogen or lower alkoxy radical in the 6- or 7-position R2 is lower alkyl, a benzyl group which may optionally be substituted in the phenyl radical by halogen, or a diphenylmethyl group which may optionally be substituted in one or both phenyl radicals by halogen, and X is a 9- or 10-position Oxime group.
and their acid addition salts.
If the symbol R1 represents halogen, it stands in particular for chlorine or bromine.
If R 1 represents a lower alkoxy group, it contains in particular 1 to 4 carbon atoms.
If R2 represents a lower alkyl group, this preferably contains 1 to 4 carbon atoms.
Fluorine, chlorine and bromine, in particular, are suitable as possible halogen substituents of the phenyl radicals which may be contained in R ...
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting compounds of the formula II in which R1 and R2 have the above meaning and Y is an oxo group in the 9 or 10 position with hydroxylamine, and if so desired The resulting compounds of the formula I are converted into their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a manner known per se, and vice versa.
In practice, hydroxylamine is used as a salt, for example as the hydrochloride.
The reaction takes place, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alkanol such as ethanol or in water. If a salt of hydroxylamine is used, the compound of the formula I obtained is obtained as a salt.
The reaction temperature can vary between room temperature and reflux temperature. The reaction time depends on the reaction temperature.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are characterized by pharmacodynamic properties and can therefore be used as remedies. They are characterized by histaminolytic properties, as can be seen from the results of the histamine toxicity test on guinea pigs, and because of these properties they can be used in allergic diseases of the most varied of origins.
The histaminolytic effect of the 9-oximes of the formula is specific, since the serotonin toxicity test and the acetylcholine toxicity test on guinea pigs do not reveal any significant serotonin-antagonistic or anticholinergic properties. These compounds can be characterized as specific histaminolytics.
In addition to their histaminolytic properties, the 10-oximes of the formula I also have serotonin-antagonistic and anticholinergic properties. Due to these properties, they are to be assessed as antaminics.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. If necessary, these doses can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained release form. The daily dose is around 0.5 to 20 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.15 to 10 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.
The compounds of the formula I or
their physiologically acceptable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I.
9,10-Dihydro-9-hydroxyimino-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5jcyclohepta [1,2-bjthiophene
A mixture of 13.5 g of hydroxylamino hydrochloride, 200 cc of absolute ethanol and 20 g of 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-9 ( 1 OH) -one base is refluxed for 1 hour. It is then cooled to 0-5 and the precipitated crystals are filtered off. After recrystallization from methanol, the pure 9.1 0-dihydro-9-hydroxyimino-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene hydrochloride is obtained obtained, which has a decomposition range of 290-3000.
The microanalysis agrees with the formula Cl9H20N2OS HCI. The structure was determined with the help of the IR and NMR spectra.
Example 2
9,10-dihydro-10-hydroxyimino-4- (1 -methyl -4-piperidylidene) -4H -benzo [4,5] cycThhepia [1,2-thiophene
A mixture of 15 g of 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H- -benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H) -one base, 10.1 g Hydroxylamine hydrochloride and 120 ccm of water are stirred at an internal temperature of 90 for 1 hour. The hot reaction solution is then made alkaline with 3N sodium hydroxide solution and the base which has crystallized out is filtered off. For cleaning, the raw base is dissolved in 25 cc of glacial acetic acid and 50 cc of water, filtered with a little charcoal and the filtrate is poured into a solution of 80 cc of concentrated ammonia and 500 cc of water.
The precipitated base is filtered off, washed with water and dried in vacuo. In this way, the pure 9.1 0-dihydro-10-hydroxyimino-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene base is obtained, which melts at 239-241 "with decomposition. The microanalysis agrees with the formula C1jH20N2OS. According to the NMR spectrum, it is an isomer mixture of syn / anti-oxime in the ratio 6: 4.
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