PL92124B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków heterocyklicznych o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru albo znajdujacy sie w pozycji 6 lub 7 podstawnik, stanowiacy atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik benzylowy albo grupe dwufenylometylowa, przy czym grupy fenylowe moga byc ewentualnie podstawione chlorowcem, a grupa hydroksyimino- wa znajduje sie w polozeniu 9 lub 10 oraz ich soli addycyjnych z kwasami.W przypadku, gdy symbol Ri oznacza atom chlorowca, korzystnie oznacza on atom chlorku lub bromu. W przypadku, gdy Ri oznacza nizsza grupe alkoksylowa i/albo R2 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, korzystnie grupy te zawieraja 1—4 atomów wegla.Jako chlorowcowy podstawnik grupy benzylo¬ wej lub grupy dwufenylometylowej R2 korzystny jest fluor, chlor i brom.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a grupa ketonowa znajduje sie w pozycji 9 albo 10 z hydroksyloami¬ na, po czym tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.Praktyczny sposób wytwarzania oksymu o wzo- rze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji z sola hydroksyloaminy, na przy¬ klad z chlorowodorkiem hydroksyloaminy.Reakcje mozna prowadzic w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, na przyklad w nizszym alkanolu, takim jak etanol albo w wo¬ dzie. W przypadku stosowania soli hydroksylo¬ aminy otrzymany zwiazek o wzorze 1 wytraca sie w postaci soli. Temperatura reakcji moze wahac sie od temperatury pokojowej do tempe¬ ratury wrzenia. Czas trwania reakcji zalezy od temperatury.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nie zosta¬ ly dotychczas opisane w literaturze. Odznaczaja sie one wlasciwosciami farmakodynamicznymi i dlatego moga byc stosowane jako srodki lecz¬ nicze. Odznaczaja sie one wlasciwosciami hista- minolitycznymi, co stwierdzono na podstawie wyników testu toksycznosci histaminowej na swdnkach morskich. Histaminolityczne dzialanie zwiazków o wzorze 1, z grupa oksymowa w po¬ zycji 9 jest specyficzne, poniewaz w ich przypad¬ ku nie mozna bylo stwierdzic za pomoca testu toksycznosci serotoninowej i testu toksycznosci acetylochilinowej na swinkach morskich wyraz¬ nych wlasciwosci antagonistycznych w stosunku do serotoniny i wlasciwosci antycholinergicznych.Zwiazki te sa okreslane jako specyficzne srodki histaminolityczne. 92 1243 92 124 4 Zwiazki o wzorze 1 z grupa oksymowa w po¬ zycji 10 wykazuja poza wlasciwosciami histami- nolitycznymi równiez wlasciwosci antagonistyczne w stosunku do serotoniny i wlasciwosci antycholi- nergiczne. Na tej podstawie sa one oceniane jako „Antaminika".Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac przy zmianach chorobowych na ile alergicznym róznorodnego pochodzenia.Stosowane dawki sa oczywiscie rózne, zaleznie od rodzaju stosowanych substancji, od zalecenia le¬ karza i od stanu pacjenta. Na ogól otrzymuje sie zadowalaijace wyniki przy dawce (M*l—i mg/kg wagi ciala. W razie potrzeby dawke te mozna podawac w 2—3 czesciach albo takze w postaci o opóznionym dzialaniu. W przypadku wiekszych ssaków dzienna dawka wynosi okolo 0,5—20 mg.Dawki jednostkowe do podawania doustnego za¬ wieraja okolo 0,15—10 mg nowych zwiazków obok stalego lub cieklego nosnika albo rozcienczalnika.Jako srodki lecznicze mozna podawac zwiazki o. wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami same albo w odipowiediniej formie leku z obojetnymi farma¬ kologicznie substancjami pomocniczymi. O ile wy¬ twarzanie zwiazków wyjsciowych nie zostalo opisane, sa one znane albo mozna je otrzymywac w znany sposób, wzglednie analogicznie do spo¬ sobów tu opisanych, albo analogicznie do znanych sposobów.W nastepujacych przykladach, które wyjasniaja blizej wynalazek bez ograniczenia jego zakresu, wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza i sa hiekorygowane.Przyklad I. 9, 10-dwuwodoro-9-hydroksyimi- no-4-/l^metylo-4Mpdperydylideno/-4H43enzo[4,5] cyk- lohepta[l, 2-b]ftiofen.Mieszanine^ 13,5 g chlorowodorku hydroksylo¬ aminy, 200 cm8 absolutnego etanolu i 20 g_4-/l- nmetylo-4-piperydyl]Meno/-4H^benizo[4, 5]-cyiklohep- ta[l, 2-b]tiofen-9/10H/-onu w postaci zasady ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 1 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 0—5° i odsacza wy¬ dzielony krystaliczny produkt. Po przekrystalizo- waniu z metanolu otrzymuje sie czysty chlorowo¬ dorek 9, <. 10-dwuwodoro-9-hydroksyimino-4/l-me- tylo-4-piperydylideno/-4H-benzo[4,5] . cyklohepta [1, 2-b]tiofenu, który rozklada sie w temperaturze 290—300°. Mikroanaliza wskazuje na wzór C19H20N2OS.HCL. Budowe ustalono za pomoca analizy widmowej, a mianowicie widma w pod¬ czerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego.Przyklad II. 9, 10-dwuwodoro-lO-hydroksy- imino-4/1-metylo-4-piperydylideno/-4H-benzo [4,5] cyklohepta[l, 2-b]tiofen.Mieszanine 15 g 4-/l-metylo-4^piperydylideno/- -4H-benzo{4, 5]cyklohepta[l, 2-b]tiofen-10/9H/-onu w postaci zasady, 10,1 g chlorowodorku hydroksy¬ loaminy i 120 cm* wody miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny utrzymujac temperature wewnetrzna 90°.Nastepnie alkalizuje sie goracy roztwór reakcyj- 1 ny 3 n lugiem sodowym i odsacza wykrystalizo¬ wana zasade. W celu oczyszczenia surowej zasady rozpuszcza sie ja w 25 cm8 lodowatego kwasu octowego i 50 cm8 wody, saczy £ mala iloscia wegla i przesacz wlewa do roztworu 80 cm8 ste¬ zonego amoniaku w 500 cm8 wody. Odsacza sie wytracona zasade, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie czysty 9, 10-dwuwodoro-10-hydroksyimino-4/l-metylo-4- ^pdperydylidenoMH-benzo[4, 5]cyklohepta[l, 2- -Jibjtiofen w positaci zasady o temperaturze topnienia 239—241° (z rozkladem). Mikroana¬ liza wskazuje na wzór C19H20N2OS. Za pomoca widma magnetycznego rezonansu jadrowego stwierdzono, ze jest to mieszanina izomerów syn/anti-oksymu w stosunku 6:4. PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.