JPS6051190A - トリアゾロ−ピリミジン誘導体、その製法ならびにそれを含有する強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なトリアゾロ−ピリミジン誘導体、その製
造方法およびそれらの人間ならびに家蓄用医薬としての
使用方法に関する。

本発１ｙＩの新規化合物は次式■： 几 〔式中、 Ｘは、場合によシ直鎮もしくは分枝した炭素原子数１な
いし４のアルコキシ基、直鎖もしくは分枝した炭素原子
数１ないし４のアルキル基、水酸基またはンアノ基の少
くとも１つで置換されていても良いピリジル核を表わし
、 Ｒ１は水素原子または直鎖もしくは分枝した飽和もしく
は不飽和の炭素原子数１ないし５の脂肪族基を表わし、
そして、 氏はＴｆｉ錆もしくは分枝した炭素原子数１ないし４の
アルキル基を表わす。〕 で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体、ならびにそ
の薬学的に許容される無機もしくは有機酸の付加塩で表
わされる。

本発明はまた、上記化合物の製造方法にも関するも゛の
であシ、その方法は、次式■：す 〔式中、Ｘは前記式Ｉで定砂した意味を表わす〕で表わ
される誘導体を、次式■： 〔式中、ルは前記式Ｉで走転した意味を表わし、几はメ
チル基またはエチル基を表わす。〕で表わされるオルト
エステルと縮合し、続いて、所望ならば基馬が水素原子
でない化合物を得るためにアルキル化を行い得る方法で
ある。

式■および■で表わされる化合物の間の縮合反応は、有
機溶媒中性なわれる。この溶媒は、オルトエステル（２
）それ自体であっても良く、この場合には反応は温度９
５℃にて行わなければならない。

この溶媒はまた、キンレン、ブタノールまたはトルエン
であっても良く、反応は還流下行うことができる。

アルキル化反応は、温度２５ないし７０℃の範囲で、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキ７ド、ヘキザメ
チルホスホトリアミド、アセトニトリルまたはトルエン
のような溶媒中、水素化ナトリウムまたはナトリウムア
ミドでらυ得る塩基の存在下、式：　Ｈａｔ−Ｒ，（Ｈ
ａｔは塩素原子、臭素原子または沃素原子を表わし、氏
は前記の意味を表わす）で表わされるアルキルハライド
を作用させることによシ行なわれる。

ルがメチル基またはエチル基である場合には、アルキル
化試薬は、温度２５ないし５０℃の範囲内で水酸化カリ
ウムの存在ネジメチル硫酸またはジエチル硫酸を使用し
得る〔アレン（Ａｌｌｅｎ）ら；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、、　２５．３６１　（１９６０）　）。

これら化合物のアルキル化は、また室温下フッ化テトラ
ブチルアンモニウムの存在下、アルキルハライドの作用
により行うこともできる。

式Ｉで表わされる化合物の塩は、常法肺造することがで
きる。

式■で表わされる化合物は、デー、リーベルマンオヨび
ニー、ロウア２クス（Ｄ、　Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ）ａ
ｎｄ　Ａ、　Ｒｏｕａｉｘ　）　（Ｃ，Ｒ，、２４０９
８４−９８６。

１９５５　）およびワイ、ミノル（Ｙ、　Ｍｉｎｏｒｕ
　Ｊら（薬学雑誌、第９６巻第９号、１０９４頁、１９
７６年）による記載の方法で製造される。

以下に本発明を実施例にて説明するが、これに限定され
るものではない。

実施例１ ３−メチル−５−オキソ−７−（３−ピリジル）−トリ
アゾロ−（４，３−ａ）ビリミジン（ＩＨ）（Ｘ二６−
ピリジル：爬＝Ｈ，Ｒ，，二ＣＨ，）（誘導体Ａ　Ｉ　
） ２３　ｆ　（Ｑ、１１３モル）の２−ヒドラジノ−４−
オキソ−６−（３−ピリジル）−ピリミジン（式■の化
合物）および７３６１のオルト酢酸エチルならびに５０
０罰のｎ−ブタノールをエルシンマイヤーフラスコ中混
合する。混合物を４時間還流し、次いで口取し、結晶を
エーテルにて洗浄すると２４ｆｉＦの結晶を得る（収率
９３％）。

薄層クロマトグラフィー：酢酸エチル／メタノール（９
０：１０ン 融点＝２６０℃ 実施例２ ３−メチル−５−オキソ−７−（２−ピリジル）−トリ
アゾロ（４，５−ａ）ピリミジン（ＩＨ）（Ｘ＝２−ピ
リジル；ルーＨ，ルーＣル〕（誘導体Ａ２） 実施例１に記載の方法ケ使用し、この化合物は２−ヒド
ラジノ−４−オキソ−６−（２−ピリジル）−ピリミジ
ンとオルト酢酸エチルを９５℃にて４時間加熱すること
により製造される。白色結晶として得られる（収率９１
％）。

融点＝２６０℃ 実施例６ ローメチルー５−オキシー７−（４−ピリジル）−トリ
アゾロ−（４，３−ａ）ピリミジン（ＩＨ）（Ｘ＝４−
ピリジル；ル＝Ｈ；　ｌ−に＝ＣＨ３）　＜誘導体應３
） 実施例１と同様の方法を用い、この化合物は２−ヒドロ
キシ−４−オキシー６−（４−ピリジル）−ピリミジン
およびオルト酢酸エチルを６時間還流することによりイ
Ｍられる。淡黄色結晶を得た（収率８３％）○ 融点：　２６０’Ｃ 実施例４ ３−エチル−５−オキソ−７−（２−ピリジル）−トリ
アゾロ（４，５−ａ〕ピリミジン（ＩＨ）（Ｘ＝２−ピ
リジル；用＝Ｈ；１ｋ＝ＣルＣＨ３）　（誘導体Ａ４） 実施例１と同様の方法を使用し、この化合物は２−ヒド
ラジノ−４−オキソ−６−（２−ピリジル）−ピリミジ
ン（融点２５０℃）およびオルトプロピオン酸エチルと
を２時間還流することにより製造した。白色結晶が得ら
れた（収率８５％）。

融点：２６０℃ 実施例５ ３−エチル−５−オキソ−７−（３−ピリジル）−トリ
アゾロ［４，３−ａ）ピリミジン（１）１）（Ｘ＝３−
ピリジル；ル＝Ｈ；Ｒ，＝ＣＨ２ＣＨ３）　（誘導体Ａ
　４　） 実施例１と同様の方法を使用し、この化合物は２−ヒド
ラジノ−４−オキソ−６−（３−ピリジル）−ピリミジ
ンとオルトプロピオン酸エチルと２時間還流することに
より製造した。淡黄色結晶が得られた（収率６３％）。

融点７２６０℃ 実施例６ ローエチルー５−オキソ−７−（４−ピリジル）−トリ
アゾロ（４，３−ａ）ピリミジン（ＩＨ）（Ｘ＝４−ピ
リジル；Ｒ＋＝綱；Ｒ２−ＣＬＣＨｓ　）　（誘導体Ａ
６） 実施例１と同様の方法を使用し、この化合物は２−ヒド
ラジノ−４−オキシー６−（４−ピリジル）−ピリミジ
ンとオルトプロピオン酸エチルを２時間還流することに
より製造した０ページ−色結晶が得られた（収率４２％
）融点：２６０℃ 実施例７ １−エチル−３−メチル−５−オキソ−７−（３−ピリ
ジル）−トリアゾロ（４，５−ａ〕ピリミジン〔Ｘ−６
−ピリジル；　Ｒ，＝　ＣＨ２Ｃｌ３；Ｒ２＝ＣＨ５ｌ
）　（誘導体Ａ７） ６、４　Ｓ’　（０，０２８モル）の６−メチル−５−
オキソ−７−（３−ピリジル）−トリアゾロ〔４゜３−
ａ〕ピリミジｙ（ＩＨ）（誘導体ｊ６１）のジメチルホ
ルムアミド４００ｍ１溶液を、５０％水素化ナトリウム
の５０１ジメチルホルムアミド懸濁液含有フラスコ中に
、窒素気流下滴下する。

水素ガスの発生が終了したら、混合物を７０℃まで加熱
し、２．２　ｔｒｔｌ　（ＣＬＯ２８モｋ　）　ノ臭化
エチルをゆっくり加え、同温度にて２時間放置する。

ジメチルホルムアミドを除去し、残査を水で処理し次い
で酢酸エチルにて抽出する。次いで有機溶液を硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、濃縮し、ヘプタンより再結晶する
。白色綿状結晶を得た（収率６９％）。

？ｖ層クロマトグラフィー：酢酸エチル。

融点；１４４℃ この化合物のメタンスルホネートを得るために、得られ
た化合物５　ｆ　（０，０１９／ｉモルン、水２０次ｅ
およびメタンスルホン酸１８Ｂ、ｆ　（０，０１９６モ
ル）を−緒に混合した。溶液を凍結乾燥し、粉末を得、
エーテルにて洗浄後減圧乾燥する。

６．９１の白色粉末が得られた（収率９８．５％）。

得られた塩を水牛分子と一緒に再結晶し、その融点は２
０８℃でおる。

実施例８ １−エチル−３−メチル−５−オキソ−７＝（２−ピリ
ジル）−トリアゾロ（４，５−ａ〕ピリミジン〔Ｘ−２
−ピリジル；ル＝　ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝　ＣＨｓ　）
　（誘導体Ａ８） 実施例７と同様の方法により、この化合物は３−メチル
−５−オキソ−７−（２−ピリジル）〜トリアゾロ（４
，５−ａ）ピリミジン（１Ｈ）と臭化エチルより製造さ
れた。オレンジ色綿状結晶が得られた（収率７２％）。

融点：１５６℃。

実施例９ １−エチル−３−メチル−５−オキソ−７−（４−ピリ
ジル）−トリアゾロ［４，３−ａ）ピリミジン〔Ｘ＝４
−ピリジル：几、　＝　ＣＨ，ＣＨ８；Ｒ２＝　ＣＨｓ
　）　（誘導体Ａ９） 実施例７と同様の方法を使用し、この化合物は６−メチ
＃−５−オキシー７−（４−ピリジル）−トリアゾロ（
４，３−ａ）ピリミジン（１Ｈ）と臭化エチルより製造
した。

白色の結晶が得られた（収率５３％）０融点＝１６０℃
−１６２℃。

実施例１０ １−メチル−３−メチル−５−オキソ−７〜（２−ピリ
ジル）−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリミジン〔Ｘ−２
−ピリジル；）（，１＝ＣＨ３；ル”ＣＨｓ　〕（誘導
体５ｊ０） 実施例７と同様の方法を使用し、この化合物は３−メチ
ル−５−オキソ−７−（２−ピリジル）−トリアゾロ（
４，３−ａ）ピリミジン（Ｉ　Ｈ，）と沃化メチルよシ
製造した。

白色の結晶が得られた（収率８１％）。

融点＝２１１℃。

実施例１１ １−メチル−３−メチル−５−オキソ−７−（４−ピリ
ジル）−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリミジン（Ｘ＝４
−ピリジル；ルーＣＨ，；Ｒ２二ＣＨ！ｌ　）　（誘導
５扁１１）実施例７と同様の方法を使用し、この化合物
は５−メチル−５−オキソ−７−（４−ピリジル）−ト
リアゾロ（４，５−ａ）ピリミジン（１Ｈ）と沃化メチ
ルより製造した。

ページ−の結晶が得られた（収率５０％）０融点＝２０
０℃−２０２℃。

実施例１２ １−プロピル−３−メチル−５−オキシー７−（２−ピ
リジル）−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリミジン〔Ｘ−
２−ピリジル；　ｎ＋、　＝　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；几
、＝Ｃ’Ｈ３）（誘導体Ａ１２） 実施例７と同様の方法を使用し、この化合物は３−メチ
ル−５−オキソ−７−（２−ピ１ノジル）−トリアゾロ
（４，３−ａ）ピリミジン（１Ｈ）と沃化プロピルより
製造した０白色の結晶が得られた（収率８０％）。

融点＝１２４℃。

実施例１６ １−メチル−５−エチル−５−オキソ−７−（２−ピリ
ジル）−トリアゾロ（４，５−ａ〕ピリミジン〔Ｘ−２
−ピリジル；　Ｒ，、＝ＣＨ３；　Ｒ２：　ＣＨ２ＣＨ
３）　（誘導体Ａ１６）実施例７と同様の方法を使用し
、この化合物は６−エチル−５−オキソ−７−（２−ピ
リジル）〜トリアゾロ（４，３−ａ）ピリミジン（１Ｈ
）と沃化メチルより製造した０ 白色の結晶が得られた（収率７ｏ％）。

Ｊ、ｉ！に点：１７２℃。

実施例１４ １−プロピル−３−エチル−５−オキソ−７−（２−ピ
リジル）−トリアゾロ（４，５−ａ　）ピリミジン〔Ｘ
＝２−ピリジル；ルーＯＨ，ＯＨ。

Ｃ山；賜＝　ＯＨｔ　ＯＨｓ　〕（誘誘導陽陰４）実施
例７と同様の方法を使用し、この化合物け３−エチル−
５−オキソ−７−（２−ピリジル）−トリアゾロ（４，
５−ａ　）ピリミジン（１Ｈ）と沃化プロピルより製造
した。

白色の結晶が得られた（収率８５チ）。

融点：１５３°Ｏ− 実施例１５ １−エチル−３−メチル−５−オキソ−７−（５−ブチ
ル−２−ピリジル）−トリアゾロ（４，３−ａ　）ピリ
ミジン〔Ｘ＝５−ブチル−２−ピリジル；山＝　ＯＨ，
０ル：ルーＯＨ，）　（誘導陽陰１５） 実施例７と同様の方法を使用し、この化合物は３−メチ
ル−５−オキソ−７−（５−ブチル−２−ピリジル）−
トリアゾロ（４，３−ａ　）ピリミジン（１Ｈ）と臭化
エチルより製造した。

白色の結晶が得られた（収率８２チ）。

融点：１０６°Ｃ８ 実施例１６ １−メチル−３−メチル−５−オキソ−７−（３−ピリ
ジル）−トリアゾロ（４，３−ａ　）ピリミジンメタン
スルホネート〔Ｘ＝３−ピリジル；鳥＝ａＨ，：鳥−Ｏ
Ｈ，）（誘導体トｈ１６）実施例７と同様の方法を使用
し、この化合物は３−メチル−５−オキソ−７−（３−
ピリジル）−トリアゾロ（４，３−ａ　）ピリミジン（
１Ｈ）と沃化メチルより製造した。次いでその塩はメタ
ンスルホン酸を使用し製造した。

白色の結晶が得られた（収率６２チ）。遊離塩基の融点
：２０８°Ｃ０ 実施例１７ １−プロピル−３−メチル−５−オキソ−７−（３−ピ
リジル）−トリアゾロ（４，５−ａ　）ピリミジンメタ
ンスルホネート〔Ｘ＝３−ビリジ＃　：　Ｒ，＝　０Ｈ
２０Ｈｚ　ＯＨｓ　；　Ｒｔ　＝　ＯＨｓ　〕（誘導体
阻１７　） 実施例７と同様の方法を使用し、この化合物は６−メチ
ル−５−オキソ−７−（５−ピリジル）−トリアゾロ（
４，ｓ　−ａ　）ビ１ｊミジン（１Ｈ）と臭化プロピル
より製造した。次いでその塩はメタンスルホン酸を使用
し製造した。

白色の結晶が得られた（収率７３％）。

融点：１０日°Ｃ６ 実施例１８ １−ペンチル−３−メチル−５−オキソ−７−（３−ピ
リジル）−トリアゾロ（４，５−ａｌピリミジン〔Ｘ＝
３−ピリジル；山”　（ＯＨｔ　）４０Ｈ，；鴇＝Ｃ山
〕（誘導体阻１８） 実施例７と同様の方法を使用し、この化合物は３−メチ
ル−５−オキソ−７−（３−ピリジル）−トリアゾロ（
４，５−ａ　）ビリミ・ジン（１Ｈ）と臭化ペンチルよ
り製造した。

白色の結晶が得られた（収率８３％）、融点：９７℃。

実施例１９ １−エチル−３−ブチル−５−オキソ−７−（３−ピリ
ジル）−トリアゾロ（４，３−ａ　：）ピリミジｙ（Ｘ
＝　５−ピリジル；　Ｒ，＝　ＯＨ，ＯＨ，；馬−（Ｏ
ｒ’１ｔ）ｓ　ＯＨｓ　）　（誘導体Ｎｎ１９）実施例
７と同様の方法を使用し、この化合物は３−ブチル−５
−オキソ−７−（３−ピリジル）−トリアゾロ（４，５
−ａ）ピリミジン（１Ｈ）と臭化エチルより製造した。

クリーム色の結晶が得られた（収率３５チ）。

融点：１１９°Ｃ０ 実施例２０ ５−ブチル−５−オキソ−７−（３−ピリジル）−トリ
アゾロ（４，３−ａ　）ピリミジン〔Ｘ＝３−ピリジル
；　Ｒ，＝　Ｈ；　Ｆｔ、＝　（ＯＨ，）、　ＯＨ，）
（誘導体Ｎｏ、２０） 実施例１と同様の方法を使用し、この化合物け２−ヒド
ラジノ−４−オキソ−（３−ピリジル）−ピリミジンと
オルトバレリアン酸メチルより製造した。

白色の結晶が得られた（収率７６％）。

融点：２５０℃。

実施例２１ １−メチル−３−ブチル−５−オキソ−７−（５−ピリ
ジル）−トリアゾロ（４，３−ａ　）ピリミジン〔Ｘ＝
３−ピリジル；賜＝ＯＨ，；　馬＝（ｃＨｔ）ｓ　ＯＨ
３）　（誘導体ＩＶｌｃＬ２１）実施例７と同様の方法
を使用し、この化合物は６−プチルー５−オキソ−７−
（３−ピリジル）−トリアゾロ（４，５−ａ　）ピリミ
ジン（１Ｈ）と沃化メチルより製造した。

白色の結晶が得られた（収率７４チ）。

融点：１２４°Ｃ０ 実施例２２ １−プロピル−５−メチル−５−オキソ−７−（４−ピ
リジル）−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリミジン〔Ｘ＝
４−ピリジル；山＝　Ｃ３Ｈ，Ｏ）ｉ。

ＯＨ，；賜＝ＯＨ，，）（誘導陽陰２２）実施例７と同
様の方法を使用し、この化合物け３−メチル−５−オキ
ソ−７−（４−ピリジル）−トリアゾロ（４，３−ａ　
）ピリミジン（１Ｈ）と臭化プロピルより製造した。

白色の結晶が得られた（収率５８チ）。

融点：１４４’（３゜ 実施例２３ １−（２−プロピル）−６−メチル−５−オキソ−７−
（４−ピリジル）−トリアゾロ（４，３−ｓ〕ピリミジ
ン〔Ｘ＝４−ピリジル：Ｉｔ、−０Ｈ−（ＯＨ３）ｔ　
；　Ｒ２＝　０Ｈｓ）　（誘導体Ｎｎ２３）実施例７と
同様の方法を使用し、この化合物け３−メチル−５−オ
キソ−７−（４−ピリジル）−トリアゾロ（４，３−ａ
　）ピリミジン（１Ｈ）と塩化イソプロピルより製造し
た。

白色の結晶が得られた（収＄　３７係）。

ｈ１λ点：１７０”Ｃ０ 実施例２４ １−ブチル−３−メチル−５−オキソ−７−（４−ピリ
ジル）−トリアゾロ（４，３−ａ〕ピリミジン〔Ｘ−４
−ピリジル；　Ｒ，＝　（ＯＨ，）３０Ｈ５；　］１．
−　ＯＨ！ｌ　）　（を秀導イ木ｈｋｘ　２　４　）実
施例７と同様の方法を使用１−１この化合物は３−メチ
ル−５−オキソ−７−（４−ピリジル）−トリアゾロ（
４，５−ａ　）ピリミジン（１Ｈ）と臭化ブチルより製
造した。

白色の結晶が得られた（収率８５チ）。

融点：１０６°Ｃ０ 実施例２５ １−（２−プロピニル）−６−メチル−５−オキソ−７
−（４−ピリジル）−トリアゾロ（４，３−ａ　）ピリ
ミジン〔Ｘ＝４−ピリジル；馬＝　ＯＨ，−０ＥＯＨ；
馬＝ＯＨ，）（誘導陽陰２５）実施例７と同様の方法を
使用し、この化合物は３−メチル−５−オキソ−７−（
４−ピリジル）−トリアゾロ（４，３−ａ　）ピリミジ
ン（１Ｈ）と臭化プロパルギルより製造１〜た。

白色の結晶が得られた（収率２８係）。

融点＝１７８℃。

実施例２６ １−アリル−３−メチル−５−オキソ−７＝（４−ピリ
ジル）−トリアゾロ（４，５−ａ　）ピリミジン〔Ｘ＝
４−ピリジル：　Ｉｔ、＝ＯＨ，−ＯＨ＝ＯＪＪ、　；
　、１％　＝　ＯＦム〕（誘導体ｒ、ｈ　２６　）実施
例７と同様の方法を使用踵この化合物け３−メチル−５
−オキソ−７−（４−ピリジル）−ト１１アゾロ（４，
５−ａ　〕ピリミジン（Ｉ　Ｈ）と臭化アリルより製造
した。

白色の結晶か得らゎ、た（収率４７チ）。

融点：１４６’Ｑ０ 実施例２７ １−メチル−６−：Ｉ−チル−５−オキソ−７−（４−
ピリジル）−トリアゾロ（４，５−ａ　）ピリミジンメ
タンスルボネート（Ｘ＝４−ピリジル；　Ｒ，Ｉ＝ＯＨ
，；　Ｒ，＝０１１．　Ｏｒ−Ｉｇ　）　（誘導体Ｎｎ
　２７）実施例７と同様の方法を使用し、この化合物に
３−エチル−５−オキソ−７−（４−ピリジル）−トリ
アゾロ（４，３−ａ　）ピリミジン（１Ｈ）と沃化メチ
ルより製造した。次いでその塩はメタンスルポン酸を使
用し製造した。

白色ｆ・結晶が得られた（収率６５俤）・融点：１９０
”０゜ 実施例２８ １３−ジエチル−５−オキシー７−（４−ピリジル）−
トリアゾロ（４，３−ａ　）ピリミジン〔Ｘ＝４−ピリ
ジル；　Ｒ１＝　０Ｈ２０Ｉ（、；　Ｒ，＝＝　０Ｈ２
０）Ｔ、）（誘導体Ｎｎ２８） 実施例７と同様の方法を使用し、この化合物は３−エチ
ル−５−オキソ−７−（４−ピリジル）−トリアゾロ（
４，３−ａ　）ピリミジン（１Ｈ）と臭化エチルより製
造した。

白色の結晶が得られた（収率８１係）。

融点：１６２’Ｏ。

実施例２９ １−プロピル−６−エチル−５−オキソ〜７−（４−ピ
リジル）−トリアゾロ〔４，３−ａ）ピリミジンメタン
スルホネート〔Ｘ＝４−ピリジ＃　；　ｌ（、＝　ＯＨ
，ＯＨｔ　ＯＨ，：　Ｒ２＝　ＯＨ，Ｏ［イ、〕（誘導
体Ｎ［Ｌ２９） 実施例７と同様の方法を使用し、この化合物は３−エチ
ル−５−オキソ−７−（４−ピリジル）−トリアゾロ〔
４，Ｓ　−ａ　）ピリミジン（１Ｈ）と臭化プロピルよ
り製造し７た。

ベージュ色の結晶が得られた（収率５９％）。

融点：１１０°Ｃ０ 後述する毒性および薬理試験の結果は、本発明の誘導体
の価値ある特性、低毒性であり、優れた許容性があり、
またその強心活性が著るしいことを示している。

したがって本発明はまた、有効成分として式ｌで表わさ
れる誘導体を含有する、特に強心活性を有する治療用組
成物にも関するものである。

毒性試験 本発明の化合物は極めて優れた許容性でありまた低毒性
である。種々の動物種（マウス、ラット、ウサギ）での
急性毒性、慢性毒性、亜慢性毒性または遅延毒性試験中
において、本発明の誘導体は良い許容性であって：実験
中あるいは実験後に実施した生化学的、顕微鏡学的また
は肉眼的試験でｋんらの奇形もしくは障害をみつけるこ
とはできなかった。

薬理学的試験 本発明の医薬の強心活性は、本発明の化合物によって得
られる陽性心変力効果の研究によって行った。この研究
はジエイ、ヴイ、レビー（Ｊ、　Ｖ、　Ｌｅｖｙ　”）
の方法（薬理学の方法：　Ｍｅ　ｔ　ｈ　ｏ−ｏｋ　ｉ
ｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１巻％　Ｓｃｈｗａ
ｒｔｚ　）を使用するととにより行った。

体重６００ｇないし８００ｇの雄性および雌性白変種ギ
ニアーピッグ（モルモツ）　）　（Ｄｕｎｋｉｎ　−１
−７ａｒｔｌｅｙ）　２匹を、頚部を椎を破壊後、胸郭
を開切し、６膜を切り開き、右心耳を即座に取り出し栄
養剤液中に置いた。

試験すべき化合物を、１Ｎ塩酸に溶解した後のｏ、　ｓ
　ｍｌ量で、５０ｔｎｌの容量を有する器官液中に加え
た。栄養剤液の最終ｐＨを、各実験の終了時測定した。

ポリグラフ上で次のパラメータを記録した二発生した伸
張力（等尺性筋描写）。

収縮の割合いおよび弛緩の割合いを時間に関して伸張力
の誘発として計算。

収縮の頻度を同様に得らり、た伸張曲線から測定した。

試験した誘導体の効果は、用量範囲１０−７から１０−
３モル／ｌ（Ｍ／Ｌ）でし、らべた。

表に結果を脣とめたが、これは最も効果が強い化合物で
ある。

次のことが判明する： 発生［また伸張力は１ｏ’Ｍ／Ｌから徐々に増加し、誘
導体Ｎｏ、　７ではピーク効果が２．１０−”Ｍ／Ｌ（
＋１９７チ）であり、誘導体Ｎｎ９では１ｏ　Ｍ／Ｌ（
＋１２９チ）、誘導体Ｎ１１１１２　（１４５％）、誘
導陽陰１６（１３０％）、誘導体Ｎｎｌ　７　（１１０
％）そして誘導体Ｎｎ２７　（１１４チ）である。

収縮の頻度は試験した種々の用量で変化がなかった。収
縮及び弛緩の割合いは発生した伸張力に従っている。

全効果の全持続は３０分である。

上記した毒性および薬理試験は、本発明の化合物の低毒
性およびそれらの良好な許容性とともに価値ある強心活
性を示しており、人間および家畜の治療に非常に有効で
あることを示している。

各−回服用量は、有利には有効成分の００５０ｇないし
ｔｏＯｇを含有］−１患者の年令および治療する病気の
型温度によるが１日用ｑｏ、ｓｏｙからｓ、ｏｏｇで変
化させることができる。

本発明の医薬のいくつかの薬剤処方例を記すが、これに
限定するものではない。

１）コーティング錠 誘導体Ｎｕ　５　０．２００　ｇ 賦形剤：スターチ、薬用白糖、炭酸カルシウム、タルク
、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、カナラバ
ろう０ ２）錠剤 誘導体Ｎｎ　２　ｏ、　２５０　ｊＪ 賦形剤：エリスロシン、トラガカンタゴム、コーンスタ
ーチ、タルク、ラクトースおよび糖衣。

本発明の治療用組成物は経口投与のためには平型錠もし
くは被覆錠、カプセル、ドロップ、顆粒、シロップの剤
型で与えることができる。

また、局所投与のためには生薬の剤型、非経口投与のた
めには注射液の剤型で与えることができＺ）。

誘導体１社７ １０’　０鴫　０鴫　０％　０％ １０’　５％　０％　４％　１６チ ４Ｘ１０　’　７チ　０ｑ６３チ　１１チ４Ｘ１０　’
　２５チ　１俤　３１多　２４％４Ｘ１０　’　７６％
　５憾　８ｏチ　６９チ誘導体Ｎｎ９ １０−６９係　０チ　１３チ　１ｏ％ １０−５２４チ　１チ　２ｏチ　２８チ５Ｘ１０　’　
２６チ　３チ　２９チ　３６チ１０’　５９饅　４％　
５１チ　６４チ５Ｘ１０　’　８（’ｉチ　４ぢ　６７
係　５３％誘導体尚１２ １０’　４係　０％　２幅　４％ １０　’　２７係　１９％　３５チ　３４チ１０−’　
４８チ　６係　５５俤　４３チ５Ｘ１０　’　７３チ　
１７チ　７０％　４８％１０　”　１４５％　１９％　
１５５チ　１４０％１０’　−２チ　Ｏ脣　１０係　０
％ １０−５０憾　０％　０チ　７チ １０’　３９係　５チ　２８係　３１％５Ｘ１０　’　
４３チ　１３チ　４６易　５２チ１０　’　１３０チ　
４チ　１３６茶　１１９係誘導体Ｎｎ１７ １０’　９チ　２チ　１６％　１３チ １０’　２７％　６チ　２６％　２７％１０−４　４５
％　１０チ　５５チ　４６％５Ｘ１０＝　６７チ　１４
チ　６５％　４５チ１０　”　１１０％　６チ　１０８
％　１１４％誘導体阻２７ １０’　−５チ　４チ　ａｑ６　ｏチ １０　’　ｊＱ係　８チ　１８チ　１ｏチ１０　’　５
２チ　１７チ　３１チ　４８チ１０−’　１１４’１　
２７％　１０３％　１０４１１３）ゼラチンカプセル 誘導体Ｎ１１Ｌ１１　０５００ｇ 賦形剤：タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウム。

４）串刺 誘導体…１２　０．２００．ｑ 半合成トリグリセライドにて１坐剤とする・５）注射液 誘導体Ｎ［ｌ１５　０．２５０ｐ 等張液を加え全２Ｍ 陽性心変力性に恵まれていることにより、本発明の医薬
は価値ある強心活性を有している。

成人および幼児における急性心不全および心不全による
痙窄のために、また切迫心臓病の危険を伴う心臓リズム
のある種の問題のために、心不全のためにならびにうっ
血性心不全のために有意に使用されるのである。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　次式Ｉ： Ｒ１ ０均 〔式中、 Ｘは、場合によシ直鎖もしくは分校した炭素原子数１な
   いし４のアルコキシ基、直鎖もしくは分校した炭素原子
   数１ないし４のアルキル基、水酸基またはシアン基の少
   くとも１つで置換されていても良いピリジル核を表わし
   、 Ｒ１１は水素原子または直鎖もしくは分枝した飽和もし
   くは不飽和の炭素原子数１ないし５の脂肪族基を表わし
   、そして、 馬は直鎖もしくは分枝した炭素原子数１ないし４のアル
   キル基を表わす。〕 で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体ならびにその
   薬学的に許容される無機もしくは有機酸の付加塩。
2. （２）　ピリジル核が２−ピリジル、６−ピ１ノジルも
   しくは４−ピリジル核である特許請求の範囲第１項記載
   のトリアプロピ１ノミジン誘導体。
3. （３）１−エチル−ろ−メチルシー５−オキソ−７（３
   −ピリジル）−トリアン°口（４，３−ａ）ピリミジン
   である特許請求の範囲第１項記載のトリアゾロピリミジ
   ン誘導体。
4. （４）１−エチル−３−メチル−５−オキソ−７＝（４
   −ピリジル）−トリアゾロ（４，６−ａ〕ピリミジンで
   ある特許請求の範囲第１項記載のトリアゾロピリミジン
   誘導体。
5. （５）　次式■： ０ 〔式中、ｘＶｉ後記式Ｉで定義する意味を表わす〕 で表わされる誘導体を、次式■： ＯＲ ／ 馬−〇　−ＯＲ（ＩＩＩ） ＼ ＯＲ 〔式中、馬は後記式Ｉで定義する意味を表わし、Ｒはメ
   チル基またはエチル基を表わす。〕で表わされるオルト
   エステルと縮合し、続いて、所望ならば基ルが水素原子
   でない化合物を得るためにアルキル化を行い、次いでそ
   の薬学的に許容される無機もしくは有機酸の付加塩を常
   法により製造する、次式Ｉ： 〔式中、 Ｘは、場合によシ直鎖もしくは分枝した炭素原子数１な
   いし４のアルコキシ基、直鎖もしくは分枝した炭素原子
   数１ないし４のアルキル基、水酸基またはシアン基の少
   くとも１つで置換されていても良いピリジル核を表わい 爬は水素原子または直鎖もしくは分校した飽和もしくは
   不飽和の炭素原子数１ないし５の脂肪族基を表わし、そ
   して、 ルは直鎖もしくは分枝した炭素原子数１ないし４のアル
   キル基を表わす。〕 で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体ならびにその
   薬学的に許容される無機もしくは有機酸の付加塩の製法
   。
6. （６）縮合反応を、オルトエステルそれ自体もしくはキ
   シレン、ブタノールまたはトルエンである有機溶媒中行
   う、特許請求の範囲第５項記載の製法。
7. （７）　アルキル化反応を、塩基の存在下、ジメチルホ
   ルムアミド、ジメチルホルホキンド、ヘキサメチルホス
   ホトリアミド、アセトニトリルまたはトルエンである有
   機溶媒中行う、特許請求の範囲第５項記載の製法。
8. （８）活性成分として次式Ｉ： 爬 〔式中、 Ｘは、場合により直鎖もしくは分枝した炭素原子数１な
   いし４のアルコキシ基、直鎖もしくは分枝した炭素原子
   数１ないし４のアルキル基、水酸基またはシアン基の少
   くとも１つで置換されていても良いピリジル核を表わし
   、 八は水素原子または直鎖もしくは分校した飽和もしくは
   不飽和の炭素原子数１ないし５の脂肪族基を表わし・そ
   して・ ｌＲ２は直鎖もしくは分枝した炭素原子数１ないし４の
   アルキル基を表わす。〕 で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体ならびにその
   薬学的に許容される無機もしくは有機酸の付加塩を含有
   する、特に強心活性を有する医薬。
9. （９）　剤型が経口投与、非経口投与または直腸投与に
   適するものでラシ、有効成分が治療上許容される担体と
   併用される特許請求の範囲第８項記載の医薬。 Ｃ１（ｌ　有効成分を用量単位あだ５０．０５０ないし
   １、００　？含有する剤型にある、特許請求の範囲第８
   項記載の医薬。