HU190653B - Process for preparing new triazolo-pyrimidine derivatives - Google Patents

Process for preparing new triazolo-pyrimidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190653B
HU190653B HU842861A HU286184A HU190653B HU 190653 B HU190653 B HU 190653B HU 842861 A HU842861 A HU 842861A HU 286184 A HU286184 A HU 286184A HU 190653 B HU190653 B HU 190653B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridyl
pyrimidine
formula
oxo
triazolo
Prior art date
Application number
HU842861A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34753A (en
Inventor
Gerard Barthelemy
Jean-Noel Vallat
Andre Hallot
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HUT34753A publication Critical patent/HUT34753A/hu
Publication of HU190653B publication Critical patent/HU190653B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új triazolo-piridin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó, kardiotonikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű triazolo-pirimidin-származókok - a képletben
X jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal helyettesített 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú telített vagy telítetlen alifás csoport, és
Rí jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sóik kardiotonikus hatásúak és így gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely (III) általános képletű ortoószterrel - a képletben Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R jelentése metil- vagy etilcsoport - kondenzálunk, ós kívánt esetben egy így kapott, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ismert módon alkilezünk és/vagy megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületek kondenzálását szerves oldószerben végezzük. E célra oldószerként használhatjuk magának a (III) általános képletű ortoészternek a fölöslegét, ós ilyen esetben a reagáltatást 95 “C-on kell végrehajtani. Használhatunk azonban oldószerként például xilolt, butanolt vagy toluolt és ilyenkor a reagáltatást visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás útján hajthatjuk végre.
A kívánt esetben végrehajtott alkilezéshez alkilezószerként valamely Hal-Rj általános képletű alkil-halogenidet - a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és Rí jelentése az (I) általános képletnél megadott - használunk bázis, például nátrium-hidrid vagy nátrium-amid jelenlétében, és oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetíl-szulfoxidban, hexametil-foezforsav-triamidban, acetonitrilben vagy toluolban 25 °C és 70 ’C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást.
Ha Rí jelentése metil- vagy etilcsoport, alkilezószerként használhatunk dimetil-szulfátot vagy dietil-szulfátot kálium-hidroxid jelenlétében 25 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, az Allén és munkatársai által a J.
Org. Chem., 25. 361 (1960) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint.
A kívánt esetben végrehajtott alkilezést végezhetjük egy alkil-halogeniddel tetrabutil-ammónium-fluorid jelenlétében a környezet hőmérsékletén is.
A savaddiciós sók képzését a szokásos módon hajtjuk végre.
A (II) általános képletú vegyületek a Liebermann, D és Rouaix, A. által a C.R., 240. 984-986 (1955) vagy a Minoru, Y és munkatársai által a Yakugaku Zasshi, 96/9. 1094-102 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel állíthatók elő.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
3-Metil-5-oxo-7-(3-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin f(I) általános képletú vegyület, X = 3-piridil, Rí - H, Rs = -CHa)
Erlenmeyei—lombikban összekeverünk g (0,113 mól) 2-hidrazino-4-oxo-6-(3-piridil)-pirimidint [(II) általános képletű vegyület], 73,6 g etil-ortoacetátot és 500 ml nbutanolt, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Az elegyet ezután szűrjük és a kiszűrt csapadékot dietil-éterrel mossuk. így g (93%) mennyiségben a 260 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányű elegyével mint futtatószerrel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban homogénnek bizonyul.
2. példa
3-Metil-5-oxo-7-( 2-piridil )-triazolo[4,3-a]pirimidin f(I) általános képletű vegyület, X = 2-piridil, Rí = H, R2 = -CHs]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon 2-hidrazino-4-oxo-6-(2-piridil)-pirimidinből és etil-ortoacetátból 4 órán ót 95 “C-on végzett melegítéssel állítjuk elő. 91%-os hozammal 260 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
• 3. példa
3-Metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin ((I) általános képletű vegyület, X = 4-piridil, Rí = H, R2 - -CHal
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon 2-hidrazino-4-oxo-6-(4-piridil)-pirimidinból és etil-ortoacetátból viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át végzett forralással állítjuk elő. 93%-os hozammal 260 ’C olvadásponLü halványsárga kristályokat kapunk.
4. példa
3-Etil-5-oxo-7-(2-piridil)-trÍazolo[4,3-a] pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = 2-piridil, Rí = H, Rí = -CHjCHal
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon a 250 °C olvadáspontú 2-hidrazino-4-oxo-6-(2-piridil)-pirímidinből és etil-ortopropionétból visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át végzett forralással állítjuk elő. 85%-os hozammal 260 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
5. példa
3-ELil-5-oxo-7-{3-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidín ((I) általános képletű vegyület, X = 3-piridil, Rí = H, Rj = -CHjCHj]
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon 2-hidrazino-4-oxo-6-(3-piridil)-pirimidinből és etil-ortopropionátból visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás útján állítjuk elő. 63%-os hozammal 260 °C olvadáspontú halványsárga kristályokat kapunk.
6. példa
3-Etil-5-oxo-7-(4-pirídil)-triazolo[4,3-a]pírimidin f(I) általános képletű vegyület, X = 4-piridil, Rí = H, Rí = -CHiCHjI
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon 2-hidrazino-4-oxo-6-(4-piridil)-pirimidinből és etil-ortopropionátból visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás útján áUítjuk elő. 42%-os hozammal 260 °C olvadáspontú, beige színű kristályokat kapunk.
7. példa l-Etil-3-raetil-5-oxo-7-(3-piridil)-triazolo[4,3-aloirimidin [(I) általános kepletű vegyület, X = 3-piridil, Ri= -CH2CH3, Rz - -CHal
Nitrogénatmoszféra alatt 6,4 g (0,028 mól) 3-metil-5-oxo-7-(3-piridil)-triazolo( 4,3-alpirimidin (1. példa szerinti vegyület) 400 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepjpenként olyan edénybe adagoljuk, amely 1,36 g (0,028 mól) 50%-os nátrium-hidrid 50 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját tartalmazza. Amikor a hidrogénfejlődés megszűnik, akkor a reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük és lassan hozzáadunk 2,2 ml (0,028 mól) etil-bromidot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 2 órán át az említett hőmérsékleten tartjuk, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk és a maradékot vízzel felvesszük. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk ók bepároljuk. A maradékot heptánból átkristályosítjuk, 69%-os hozammal 144 °C olvadáspontú, fehér színű pelyhes kristályokat kapva.
A cim szerinti vegyület metán-szulfonátsójának előállítása céljából a kapott vegyületböl 5 g-ot (0,0196 mól), 20 inl vizet és 1,88 g (0,0196 mól) metán-szulfonsavat összekeverünk, majd az így kapott oldatot liofilizáljuk. Az ekkor kapott port dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Így 98,5%-os hozammal 6,9 g mennyiségben fehér port kapunk. Végül ezt a port fél mól vízzel átkristáiyosítjuk. Ezután a művelet után olvadáspontja 208 °C.
8. példa l-Etil-3-metil-5-oxo-7-(2-piridil)-triazolo[4,3-alpirimidin f(l) általános képletű vegyület, X = 2-piridil, Rí = -CHjCHa, Rí = -CHal
A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elő 3-metil-5-oxo-7-(2-piridil)-triazolot 4,3-a]-pirimidinből és etil-bromidból. 72%-os hozammal 156 “C olvadáspontú, narancsszínű, pelyhes kristályokat kapunk.
9. példa l-Etil-3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo(4,3-alpirimidin F(I) általános képletű vegyület, X = 4-piridil, Rí = -CHjCHa, Rj = -CHal
A cim szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elő 3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolot 4,3-a]-pirimidinből és etil-bromidból. 53%-os hozammal 160-162 °C olvadáspontú, fehéres színű kristályokat kapunk.
10. példa l-Metil-3-metil-5-oxo-7-(2-piridil )-triazolor4,3-a]pirimidín [(I) általános képletű vegyület, X = 2-piridil, Rí és Rz = - Obi
A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elő 3-metil-5-oxo-7-(2-piridil)-triazolot 4,3-al-pirimidinből és metil-jodidból. 81%-os hozammal 211 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
11. példa l-Metil-3-metil-5-oxo-7-( 4-piridil )-triazolo[4,3-a]pírimidín f(I) általános képletű vegyület, X - 4-piridil, Rj = -CHa, Ra = -CHa]
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állíthatjuk elő 3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidÍnből és metil-jodidból. 50%-os hozammal 200-37
-202 ’C olvadáspontú, beige színű kristályokat kapunk.
12. példa l-Propil-3-metil-5-oxo-7-(2-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = 2-piridil, Rí =-CHjCHjCHj, Rj = = -CHj]
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állíthatjuk eló 3-metil-5-oxo-7-(2-piridil)-triazolo(4,3-a)pirimidinből ós propil-jodidból. 80%-os hozammal 124 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
13. példa l-Metil-3-etil-5-oxo-7-(2-piridil)-triazolo[4,3-a]-pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = 2-piridil, Rí = -CHj, Rj = -CHjCHj]
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állíthatjuk elő 3-etil-5-oxo-7-(2-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidinból és metil-jodidból. 70%-os hozammal 172 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
14. példa l-Propil-3-etil-5-oxo-7-(2-piridil)-triazolo[4,3-alpirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = 2-piridil, Rí = -CHjCHjCHj, Rj = = -CHjCHj]
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon 3-etil-5-oxo-7-(2-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidinből és propil-jodidból állítjuk elő. 85%-os hozammal 153 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
15. példa l-Etil-3-metil-5-oxo-7-(5-butil-2-piridil)-triazolo[4,3-a]-pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = 5-butil-2-piridil, Rí = -CHjCHj, Rj = -CHj]
A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elő 3-metil-5-oxo-7-{5-butil-2-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidinből és etil-bromidból. 82%-os hozammal 106 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
16. példa l-Metil-3-metil-5-oxo-7-(3-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin-metánszulfonát ((I) általános képletű vegyület, X = 3-piridil, Rí és Rj = -CHj]
A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elő 3-metil-5-oxo-7-(3-piridil)-triazolí (4,3-a]-pirimidinböl és metil-jodidból, illetve metán-szulfonsavval végzett sóképzés útján. 62%-os hozammal fehér kristályokat kapunk. A megfelelő szabad bázis olvadáspontja 208 °C.
17. példa l-Propil-3-metil-5-oxo-7-(3-piridil)-triazolor4,3-a]pirimidin-metánszulfonát ((I) általános képletű vegyület X = 3-piridil, Rí = = -CHjCHjCHj, Rj = -CHj]
A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elő 3-metil-5-oxo-7- (3-piridil )-triazolo-[4,3-a]pirimidinből és propil-bromidból, illetve metán-szulfonsavval végzett sóképzés útján. 73%-os hozammal 108 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
18. példa l-Pentil-3-metil-5-oxo-7-(3-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X - 3-piridil, Rí = -(CHaJt-CHj, Rj = -CHj]
A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható eló 3-metíl-5-oxo-7-(3-piridil)-triazolo-r4,3-a]pirimidinből és pentil-bromidból. 83%-os hozammal 97 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
19. példa
1-E til-3-butil-5-oxo-7-( 3-piridil )-triazolof 4,3-a]pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = 3-piridil, Rí = -CHjCHj, Rj = -(CHj)j-CHj]
A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elő 3-butil-5-oxo-7-(3-piridil)-triazoloF4,3-al-pirimidinből és etil-bromidból. 35%-os hozammal 119 ’C olvadásponté krémszínű kristályokat kapunk.
20. példa
3-Butil-5-oxo-7-(3-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin f(I) általánoe képletű vegyület, X = 3-piridil, Rí = H, Rj = -{CHab-CHj]
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő 2-hidrazino-4-oxo-6-(3-piridil)-pirimÍdinből és metil-ortovalerátból. 76%-oe hozammal 250 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
21. példa l-Metil-3-butil-5-oxo-7-(3-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = 3-piridil, Rí - -CHj, Rj = = -(CHj)j-CHj]
A cím szerint: vegyület a 7. példában ismeretett módon állítható elő 3-butil-5-oxo-7-(3-piridil)-trÍazolo-[4,3-a]pirimidinból és metil-jodidból. 74%-os hozammal 124 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
22. példa l-Propil-3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo[4,3-alpirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = 4-piridil, Rí = -CHaCHaCHj, Rs = =-CHj]
A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elő 3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo[4,3-a]-pirimidÍnből és propil-bromidból. 58%-os hozammal 144 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
23. példa l-(2-Propil)-3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo(4,3-a]pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X - 4-piridil, Rí = (CHj)2=,R2 ~ = -CHj]
A cim szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állíthatjuk elő 3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo-[4,3-a]pirimidin és izopropil-klorid reagáltatásával. 32%-os hozammal 170 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
24. példa
-Bu til-3-metil-5-oxo-7 - (4-piridil) -triazolo[4,3-a]pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = 4-piridil, Rí = -(CHs)j-CHj, Ra = -CHj]
A cim szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állíthatjuk elő 3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo{4,3-a]pirimidin és butil-bromid reagáltatása útján. 85%-os hozammal 106 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
25. példa l-(2-Propinil)-3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo(4,3-a]-pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = 4-piridil, Rí = -CHa-C=CH, Rj = -CHj]
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állíthatjuk elő 3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin és propargil-bromid reagáltatása útján. 28%-os hozammal 178 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
26. példa l-Allil-3~metil-5-oxo-7-(4-pirjdil)-triazolo[4,3-alpirimídin [(I) általános képletű vegyület, X = 4-piridil, Rí = -CHj-CH=CHj, Ra = -CHj]
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állíthatjuk eló 3-metil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo-[4,3-a]pirimídinból és allil-bromid ból. 47%-os hozammal 146 “C olvadáspontú, fehéres színű kristályokat kapunk.
27. példa l-Metil-3-etil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo(4,3-alpirimidin-metánszulfonát [(I) általános képletű vegyület, X = 4-piridil, Rí = -CH3, Ra = -CHjCHj]
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állítjuk elő 3-etil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo-f4,3-a]pirimidin és metil-jodid reagáltatásával, illetve metánszulfonsavval végzett sóképzés útján. 65%-os hozammal 190 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
28. példa l,3-Dietil-5-oxo-7-(4-piridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin [(I) általános képletű vegyület, X = - 4-piridil, R: és Ra - -CHjCHj)
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állíthatjuk elő 3-etil-5-oxo-7~(4-píridil)-triazolo[4,3-a]pirimidin és etil-bromid reagáltatása útján. 81%-os hozammal 162 “C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
29. példa l-Propil-3-etil-5-oxo-7-(4-piridil) -triazolof 4,3-a]pirimidin-metánszulfonát [(I) általános képletű vegyület, X - 4-piridil, Rí = = -CHaCHaCHj, Ra = -CKaCHj]
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állíthatjuk elő 3-etil-5-oxo-7-[4-piridil)-triazolo-[4,3-a]pirimidin és propil-bromid reagáltatása, illetve metán-szulfonsavval végzett sóképzés útján. 59%-os hozammal 110 ’C olvadáspontú, beige színű kristályokat kapunk.
A következőkben ismertetésre kerülő toxikológiai és farmakológíai vizsgálatok jól szemléltetik a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes tulajdonságait, éspedig alacsony toxicitáaukat, kiváló elviselhetóségüket és kardiotonikus hatásukat.
-5II
Érthető tehát, hogy a találmány tárgyát képezi eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
Toxikológiai vizsgálat
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek extrém jól elviselhetek a szerve- 10 zet által ós csekély a toxieitásuk. Akut, krónikus, szubkrónikus vagy elhúzódó toxieitáeuk vizsgálata során, a vizsgálatokhoz kísérleti állatként különböző fajokat (egér, patkány és nyúl) használva megállapítható volt, 15 hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletek jól tolerálhatok voltak, nem volt semmiféle anomália vagy bármiféle észlelhető zavar a kísérletek alatt vagy után elvégzett biokémiai, mikroszkópikus vagy mák- 20 roszkópikua vizsgálatokban.
Farmakológiai vizsgálat
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek kardiotonikus aktivitását az általuk okozott pozitív inotróp hatás tanulmányozásával demonstráltuk. Ezt a vizsgálatot a Levy, J.V. által a Methode in Pharmacology c. 30 könyv (Schwartz) 1. kötetében ismertetett módszerrel végeztük el.
600-800 g súlyú, hím és nőstény albínó tengeri malacoknál (Dunkin-Hartley) a nyakcsigolyát eltörtük, a mellkast felnyitottuk, a 35 ezívburkot kihajtottuk és a jobboldali auriculát (B2Ívfülecskét) gyorsan kiemeltük, majd tápfürdőbe helyeztük.
A fürdőhöz (50 ml térfogatú) a vizsgálni kívánt vegyületet 1 n sósavoldattal történt szolubilizáiása után (1,5 ml térfogatban hozzáadtuk. Mindegyik kísérlet végén meg'állapítoltuk a tápfürdó végső pll-értékét. i Poligráfon a következő paramétereket rögzítettük: a kiváltott feszültség (izometrikus miográf); és a kontrakció sebessége és a relaxáció sebessége a feszültség és az idő függvényeként számítva.
Az összehúzódások gyakoriságát is meghatároztuk a kapott feszültséggörbóből.
A vizsgálni kívánt vegyűletek hatását 10'1 mól/liter és 10-3 mól/liter közötti dózisokban tanulmányoztuk.
A későbbiekben ismertetésre kerülő táblázatokban a leginkább aktívnak bizonyult vegyűletek adatait adjuk meg.
Megállapítható volt, hogy a 7. példa szerinti vegyületnél a létrejövő feszültség fokozatosan ηδ 10*« mól/liter koncentrációtól és a határcsúcs 2xl03 mól/liternél jelentkezik (+197%). Ugyanez a csúcsérték a 9. példa szerinti vegyületnél 10-’ mól/liter (+129%), a 12. példa szerinti vegyületnél 103 mól/liter (145%), a 16. példa szerinti vegyületnél 10'3 mól/liter (130%), a 17. példa szerinti vegyületnél 10“3 mól/liter (110%) és a 27. példa szerinti vegyületnél 10*3 mól/liter (114%, értéknél jelentkezik.
Megállapítható volt továbbá, hogy az összehúzódások gyakoriságét a különböző vizsgált koncentrációértékek nem befolyásolják, a kontrakció és a reláxió sebessége követi a kialakuló feszültség lefutását. Az öszszes hatás összidótartama 30 perc.
7. példa szerinti vegyület
Dózis Létrejövő Összehúzódások Kontrakció Relaxáció
mól/liter feszültség gyakorisága d feszültség d feszültség
d idő d idő
10-’ 0% 0% 0% 0%
io-« 5% 0% 4% 16%
4x10-« 7% 0% 3% 11%
4x10-« 25% 1% 31% 24%
4x10-« 76% 5% 80% 69%
2xl0-3 197% 3% 220% 154%
9. példa szerinti vegyület
Dózis mól/liter Létrejövő feszültség Összehúzódások gyakorisága Kontrakció d feszültség d idő Relaxáció d feszültség d idő
io-« 9% 0% 13% 10%
io-« 24% 1% 20% 28%
5x10-« 26% 3% 29% 36%
io-« 59% 4% 51% 64%
13 190653 14
Dózis Létrejövő Összehúzódások Kontrakció Relaxáció
mól/liter feszültség gyakorisága d feszültség d idő d feszültség d idő
5x10'' 86% 4% 67% 53%
10-’ 129% 4% 12. példa szerinti vegyület 107% 128%
Dózis Létrejövő Összehúzódások Kontrakció Relaxáció
mól/liter feszültség gyakorisága d feszültség d idő d feszültség d idő
10-« 4% 0% 2% 4%
10-’ 27% 19% 33% 34%
10-' 48% 6% 55% 43%
5x10-' 73% 17% 70% 48%
10-3 145% 19% 16. példa szerinti vegyület 153% 140%
Dózis Létrejövő Összehúzódások Kontrakció Relaxáció
mól/liter feszültség gyakorisága d feszültség d idő d feszültség d idő
10-« -2% 0% 10% 0%
10-5 0% 0% 0% 7%
10-' 39% 5% 28% 31%
5x10*' 43% 13% 43% 52%
10'3 130% 4% 17. példa szerinti vegyület 136% 119%
Dózis Létrejövő Összehúzódások Kontrakció Relaxáció
mól/liter feszültség gyakorisága d feszültség d idő d feszültség d idő
10-« 9% 2% 16% 13%
ΙΟ*’ 27% 6% 26% 27%
io-« 45% 10% 35% 46%
5x10-' 67% 14% 63% 45%
10-3 110% 6% 27. példa szerinti vegyület 108% 114%
Dózis Létrejövő Összehúzódósok Kontrakció Relaxáció
mól/liter feszültség gyakorisága d feszültség d idő d feszültség d idő
10-e -3% 4% 0% 0%
ΙΟ-’ 10% 8% 18% 10%
10-' 32% 17% 31% 48%
io-3 114% 27% 103% 104%
A fentiekben ismertetett toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok tehát egyértelműen igazolják a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek csekély toxicitását, jó elviselhetőségüket és értékes kardiotonikus hatásukat, amire tekintettel ezek a vegyületek igen hasznosak a humán és az állatgyógyászatban.
Mindegyik egyszeri dózis előnyösen 0,05-1,00 g hatóanyagot tartalmaz, míg a naponta beadott hatóanyagmennyiség 0,05-3,00 g lehet, a beteg korától és a kezelt megbetegedés súlyosságától függően.
A következőkben néhány receptet is-715 mertetünk a találmány szerinti eljárással előálítható gyógyászati készítményekre.
1) Bevonatos tabletta
5. példa szerinti vegyület: 0,200 g hordozó- és segédanyag: keményítő, gyógyszerkönyvi minőségű fehér cukor, kalcium-karbonát, talkum, magnézium-sztearát, gumiarábikum, karnaubaviasz
2) Tabletta
2. példa szerinti vegyület: 0,250 g hordozó- és segédanyag: eritrozin, tragantgyanta, kukoricakeményítő, talkum, laktóz és bevonó cukor
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális beadás céljából elkészíthetők sima vagy bevonatos tabletták, kapszulák, cseppek, granulák vagy szirupok formájában. Elkészíthetők továbbá rektális beadásra alkalmas injektálható oldatok formájában is.
3) Zselatin kapszula
11. példa szerinti vegyület: 0,500 g hordozó- és segédanyag: talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát
4) Kúp
12. példa szerinti vegyület: 0,200 g szemiszintetikus trigliceridek egy kúphoz szükséges mennyiségben
5) Injektálható oldat
6. példa szerinti vegyület: 0,250 g ml térfogathoz szükséges izotóniás oldószer
Pozitív inotróp hatásukra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát értékes kardiotonikus hatásúak. Felhaeználhatók felnőtteknél ós gyermekeknél akut szívműködési elégtelenség és paroxiás (rohamokkal járó) szívműködósi elégtelenség, a szívritmus egyes, azonnali dekompenzáció veszélyével együttjáró zavarai, a szív teljes leállása és vértolulósos szívműködési elégtelenség esetén.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az új (I) általános képletű triazolo-pirimidin-származékok - a képletben
    X jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkílcsoporttal helyettesített 2-piridil-, 3-pÍridil- vagy
    5 4-piridilcsoport,
    Ri jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú telített vagy telítetlen alifás csoport, és
    10 R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sóik előállítására, az15 zal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely (III) általános képletű ortoészterrel - a képletben Ra jelentése az (I) általános kép20 létnél megadott és R jelentése metil- vagy etilcsoport - kondenzálunk, és kívánt esetben egy így kapott, Ri helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk és/vagy megfelelő savval vég25 zett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciót szerves oldószerben, mégpedig vagy magában
    30 a (III) általános képletű ortoészterben vagy pedig célszerűen xilolban, butanolban vagy toluolban hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezési reakciót bázis
    35 jelenlétében szerves oldószerben, célszerűen dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamid bán, acetonitrilben vagy toluolban hajtjuk végre.
  4. 4. Eljárás főleg kardiotonikus hatású
    40 gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű triazolo-pirimidin-származékot - a képletben
    45 X jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkílcsoporttal helyettesített 2-pirídil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport,
    50 Ri jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alifás csoport, és
    R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó,
    55 egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyó60 gyászati készítménnyé alakítjuk.
HU842861A 1983-07-25 1984-07-25 Process for preparing new triazolo-pyrimidine derivatives HU190653B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8312443A FR2549834B1 (fr) 1983-07-25 1983-07-25 Derives de triazolo-pyrimidine, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que tonicardiaques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34753A HUT34753A (en) 1985-04-28
HU190653B true HU190653B (en) 1986-10-28

Family

ID=9291173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842861A HU190653B (en) 1983-07-25 1984-07-25 Process for preparing new triazolo-pyrimidine derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4581358A (hu)
EP (1) EP0136198B1 (hu)
JP (1) JPS6051190A (hu)
KR (1) KR870001200B1 (hu)
AT (1) ATE32462T1 (hu)
AU (1) AU562596B2 (hu)
CA (1) CA1226284A (hu)
CS (1) CS248718B2 (hu)
DD (1) DD222593A5 (hu)
DE (1) DE3469300D1 (hu)
DK (1) DK360584A (hu)
ES (1) ES8504806A1 (hu)
FI (1) FI842966A (hu)
FR (1) FR2549834B1 (hu)
GR (1) GR82222B (hu)
HU (1) HU190653B (hu)
IL (1) IL72330A (hu)
MA (1) MA20186A1 (hu)
NO (1) NO843003L (hu)
NZ (1) NZ208991A (hu)
OA (1) OA07755A (hu)
PH (1) PH20003A (hu)
PL (1) PL248923A1 (hu)
PT (1) PT78970B (hu)
SU (1) SU1347865A3 (hu)
YU (1) YU131784A (hu)
ZA (1) ZA845301B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US4883872A (en) * 1987-11-25 1989-11-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters
US4892945A (en) * 1987-12-21 1990-01-09 Ciba-Geigy Corporation Isoindoline pigments containing at least one triazolopyrimidone radical
KR100324966B1 (ko) * 1999-04-13 2002-02-25 서정윤 알루미늄제품의 전해착색법
US11274107B2 (en) 2016-12-22 2022-03-15 Cadent Therapeutics, Inc. NMDA receptor modulators and uses thereof
KR20210039432A (ko) 2018-08-03 2021-04-09 카덴트 테라퓨틱스, 인크. 헤테로방향족 nmda 수용체 조절제 및 이의 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB845552A (en) * 1955-10-26 1960-08-24 Farmaceutici Italia Pyrimidine derivatives
US4209621A (en) * 1979-04-27 1980-06-24 American Cyanamid Company (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
SU1347865A3 (ru) 1987-10-23
IL72330A0 (en) 1984-11-30
PT78970A (fr) 1984-08-01
FR2549834A1 (fr) 1985-02-01
OA07755A (fr) 1985-08-30
GR82222B (hu) 1984-12-13
KR870001200B1 (ko) 1987-06-20
MA20186A1 (fr) 1985-04-01
ATE32462T1 (de) 1988-02-15
US4581358A (en) 1986-04-08
PH20003A (en) 1986-08-28
ES534550A0 (es) 1985-05-01
CA1226284A (fr) 1987-09-01
FI842966A (fi) 1985-01-26
EP0136198A1 (fr) 1985-04-03
DD222593A5 (de) 1985-05-22
EP0136198B1 (fr) 1988-02-10
AU3079184A (en) 1985-01-31
DK360584A (da) 1985-01-26
IL72330A (en) 1987-02-27
ES8504806A1 (es) 1985-05-01
AU562596B2 (en) 1987-06-11
DK360584D0 (da) 1984-07-23
HUT34753A (en) 1985-04-28
FR2549834B1 (fr) 1985-10-18
ZA845301B (en) 1985-02-27
FI842966A0 (fi) 1984-07-25
YU131784A (en) 1986-06-30
PT78970B (fr) 1986-06-05
NO843003L (no) 1985-01-28
NZ208991A (en) 1987-07-31
DE3469300D1 (en) 1988-03-17
CS248718B2 (en) 1987-02-12
JPS6051190A (ja) 1985-03-22
KR850001214A (ko) 1985-03-16
PL248923A1 (en) 1985-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5064832A (en) Biaryl compounds
EP1086105B1 (en) Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors
PL136217B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline
AU2002367190B2 (en) Pyrimidotriazines as phosphatase inhibitors
US3631043A (en) Di- and triphenylpropyl piperazine compounds
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
EP0058341B1 (de) Azepinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US6469168B1 (en) Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
DE3323932A1 (de) Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3446778A1 (de) Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IE904719A1 (en) Derivatives of 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide, their preparation and therapeutic use
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
CS262690B2 (en) Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines
HU190653B (en) Process for preparing new triazolo-pyrimidine derivatives
US4256886A (en) Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives
JPS59216877A (ja) 置換フエニル−２−（１ｈ）−ピリミジノン
RU2039051C1 (ru) Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли
HUT54365A (en) Process for producing heterocyclic compounds of serotonin-2 receptor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU195487B (en) Process for producing quinoline derivatives
PT96315B (pt) Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
US4004009A (en) Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones
US6303608B1 (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
JPH05331149A (ja) フェノール誘導体