DD222593A5 - Verfahren zur herstellung von triazolo-pyrimidin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Triazolo-pyrimidin-Derivaten, die der einen oder der anderen der folgenden Formeln I a und I b entsprechen;in denen X einen gegebenenfalls durch mindestens eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Cyano-Gruppe substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridyl-Kern darstellt, R1 Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie ihren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsaeuren oder organischen Saeuren. Diese Verbindungen sind in der Therapeutik verwendbar, insbesondere mit Ruecksicht auf ihre tonisch-kardiaere Wirksamkeit.
Description
AP C 07 D/265 646 5 64 155/11
Verfahren zur Herateilung von Triazolo-pyrimidin-»Derivaten Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Triazolo-pyrimidinen mit wertvollen pharraakologisehen Eigenschaften, insbesondere mit positiver inotroper Wirkung»
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden ange-· wandt als Arzneimittel mit tonisch-kardiärer Aktivität, beispielsweise für die Behandlung von akuter kardiärer Insuffizienz sowie von gewissen Bhythmusstörungen mit einem drohenden Dekompensations-Riaiko.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen mittonisch-kardiärer Aktivität bisher zur Behandlung von akuter kardiärer Insuffizienz angewandt wurden·
Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Triazolo-pyrimidin-Derivaten«
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit tonisch-kardiärer Aktivität und guter toxischer Toleranz» . .,
Darlegung; des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften' und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden»
-la-
Erf indungsgemäß werden neue Verbindungen der einen oder der anderen der z.wei folgenden Formeln
I i
Y.-rr-r
Ia Ib
hergestellt, in denen
X einen gegebenenfalls durch mindestens eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Cyanogrupp© substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridyl-Kern darstellt,
R;. Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
Rg eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren* Aus Gründen der Bequemlichkeit wird nachfolgend nur die Formel Ia mit der entsprechenden Numerierung verwendet·
Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Derivat der Formel Ils
64 155/11
X N
(ID
in der X wie vorstehend definiert ist, mit einem Ortho-Ester der allgemeinen Formel III
OR
(III)
kondensiert, in der R« wie oben definiert ist und R eine Methyloder Ethyl-Gruppe darstellt, und man anschließend nach klassischen Methoden, gegebenenfalls eine Alkylierung durchführt, wenn man Yerbindungen erhalten will, in denen R1 nicht Wasserstoff ist»
Die Kondensations-Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III erfolgt in einem organischen Lösungsmittel. Dieses Lösungsmittel kann der Ortho-Ester selbst sein, in diesem Fall arbeitet man bei einer Temperatur von 950O9 dieses Lösungsmittel kann auch Xylol» Butanol oder Toluol sein und die Reaktion erfolgt uater Rückfluß.
Die Alkylierungsreaktion erfolgt durch Einwirkung eines Alkylhalogenids der Formel HaI-R1, Hai stellt Chlor, Brom oder Jod dar und R1 ist wie oben definiert, in Anwesenheit einer Base, die Natrium-hydrid oder Matriumamid sein kann, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, Hexamethylphosphotriamid, Aceto· nitril oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 250O und 700C·
In dem Fall, wo R- ein Methyl- oder Ethyl-Radikal bedeutet, kann man als Alkylierungsmittel Dimethylsulfat oder Diethylsulfat in Anwesenheit von Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 250C und 500C verwenden (Allen et al., J. Org. Ohenu 25, 361, 1960)·
Die Alkylierung dieser Verbindungen erfolgt auch durch Einwirkung eines Alkylhalogenids in Anwesenheit von Tetra« butylammoniumfluorid bei Umgebungstemperatur»
Die Salze der Verbindungen der Formel I werden anschließend nach klassischen Methoden hergestellt«
Die Verbindungen der Formel II werden nach der durch D. LIBERMAM und Δ. ROUAIX (0. R. 2JO, 984 «986, 1955) und Y, MHiORU et al. (Yakugaku Zasehi 96/9, 1094 - 102, 1976) beschriebenen Methode hergestellt»
Ausführungsbeispiel
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschauli chen die Erfindung«
. . . ' . 1I
*
3->Methyl-5-o3co~7 (3-pyridyl )~/$. 3»a7~triazolo~/W"Pyrimidin
(X - 3-Pyridyl, R1 - H, Rg * CH3) (Derivat Nr. 1)
In einem Erlenmeyer-Kolben mischt man 23 g (0,113 Mol) 2« Hydrasino-4-oxo-6~(3«pyridyl)-pyrimin (Verbindung der Formel II), 73 9 6 g Ortho-essigsäure-ethylester und 500 ml n-Butanol· Man erhitzt 4 Stunden lang unter Rückfluß^ filtriert anschließend und wäscht den Niederschlag mit Ether· Man erhält 24 g Kristalle (Ausbeute 93 %)·
Dünnschichtchroraatographie Ethylacetat/Methanol (90/10) Schmelzpunkt ,> 260 0O,
3-Me t hyl-S-Oxo-?-» (2-pyridyl)«»/?,3~ä7-»triazolO''/il^pyrimidin
(X * 2-Pyridyl, R1 = H, R2 « OH3) (Derivat Nr. 2)
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Wach der Verfahrensweise wie in Beispiel 1 beschrieben, stellt man diese Verbindung ausgehend von 2-Hydrazino-4-oxo-6-(2-pyridyl)~ pyrimidin und Ortho-essigsäureethylester durch 4-stündiges Erhitzen auf 950O her. Man erhält weiße Kristalle
(Ausbeute 91 %).
Schmelzpunkt ) 26O0C.
3-Methy1-5-QXQ-7-(4-pyridyl)-f4.3-aj-triazolo-ft HJ-pyrimidin
(X = 4-Pyridyl, R1 = H, R2 - CH3) (Derivat Nr. 3)
Wach der Verfahrensweise wie in Beispiel 1 beschrieben stellt mam diese Verbindung ausgehend von 2-Hydrazino-4-oxo-6-(4-pyridyl)-pyrünidin und Ortho-essigsäureethylester durch 3-stündiges Erhifcsen unter Rückfluß her. Man erhält hellgelbe Kristalle (Ausbeute 83 %) Schmelzpunkt ) 2600C·
3-ί;ΐίι.ν1-5-οχο-7-(2-ρντίάν1)-J4.3-ai -triazolo-p H*|«-pyrimldia
(X m 2-Pyridyl, R1 = H, R2 - CH2 - CH3) (Derivat Nr. 4)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 1 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 2-Hydrazino-4-oxo-6-(2-pyridyD-pyrimidin, dessen Schmelzpunkt 25O0C beträgt, und Ortho-propionsäureethylester durch 2-stündiges Erhitzen unter Rückfluß her· vMan erhält weiße Kristalle (Ausbeute 85 %). Schmelzpunkt>26O0C *
- 5 - 64 155/p
xor?-'(3-pyridyl) - [4,3-a] triazolo-[1 HJrpyrimidia
(X » '3-Pyridyl, R1 = H, R2 = CH2 - 3 (Derivat Nr. 5)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 1 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 2-Hydrazino-4-oxo-6-(3i-pyridyi)-pyrimidin und Ortho~propionsäureethy!ester durch 2-gtündiges Erhitzen unter Rückfluß her. Man· erhält hellgelbe Kristalle (Ausbeute 63 %) Schmelzpunkt> 2600O,
3-Ethyl«-i^~oxo-7-i(47Pyridyl)-[4,,3,-aj -triazolo-Fi,
(X » 4-Pyridyl, R1' - H, R2 « CH2 - CH3) (Derivat Nr. 6)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 1 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 2-Hydrazino-4-ozo-6-(4~pyridyl)-pyrimidin und Ortho-propionsäureethylester durch 2^-stündiges Erhitzen unter Rückfluß her. Man erhält beigefarbene Kristalle (Ausbeute 42 %)< Schmelzpunkt> 2600C*
1 »Ethyl-ß'-methy 1-5-0X0-7"(3"pyridyl)" [4,3-al •»triazolo-Γΐ HJ^pyrimidin
(X = 3-Pyridyl, R1 = CH2 - CH39 R2 = CH3) (Derivat Nr. 7)
Ih einem Kolben, der 1,36 g (0,028 Mol) Natriumhydrid (50 %±g) in Suspension ] von 50 ml Dimethylformamid (DMP) enthält, trägt man unter
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Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Losung von 6,4 g (0,028 Mol) 3-Methy 1-5-0X0-7-(3-pyridyl)-[4,3-äj -trlazolo-[i h]-pyrimidin (Derivat Nr. 1) in 400 ml DMP ein.
Gegen Ende der Wasserstoff-Entwicklung erhitzt man auf 700O und setzt langsam 2,2 ml (0,028 Mol) Ethylbromid hinzu, wonach die genannte Temperatur der Mischung 2 Stunden lang aufrecht erhalte» wird. Man entfernt das DMF, nimmt in Wasser auf und extrahiert anschließend mit EthyIacetat. Dann trocknet man die organische Lösung über Magnesiumsulfat, konzentriert und rekristallisiert in Heptan.
Man erhält flockige, weiße Kristalle (Ausbeute 69 %)· DünnschichtChromatographie: Ethylacetat Schmelzpunkt? 1440C.
Um das Methansulfonat zu erhalten, mischt man 5 g (0,0196 Mol) der erhaltenen Verbindung, 20 ml Wasser und 1,88 g (0,0196 Mol) Methansulf pnsäure· Durch Lyophilisation der Lösung erhält Dian ein Pulver, das nach waschen mit Ether unter Vakuum getrocknet wird· Man erhält 6,9 g eines weißen Pulvers (Ausbeute 98,5 %)· Das erhaltene Salz rekristallisiert mit einem halben Molekül Wasser und sein Schmelzpunkt beträgt 2080O.
Beispiel 8 ,
1-Ethvl-3-methy1-5-0X0-7-(2-pyridyl)-[4.3-a] -triazolo-pyrimidin
(X m 2-Pyridyl, R1 » CH2 - CH3,. R2 = GH3) ' (Derivat Nr. 8)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxo-7-(2-pyridyl)-r4,3-aJ -triazolo-^1 h] -pyrimidim. und Ethylbroraid her. Man erhält flockige, orangefarbene Kristalle (Ausbeute 72 %)· Schmelzpunkt: 1560C
.. . · .. -7 - . 64 155/11
~7·· (4-pyridyl) - [4»3-al -triazole-
(X = 4-Pyridyl, H1 - CH2 - OH3, R2 * GH3) (Derivat Ir, 9)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschriebei. diese Verbindung ausgehend von 3-Methy1-5-0X0-7-(4-pyrldyl) triazol-[i HJ-pyrimidin und Ethylbromid her. Man erhält Kristalle (Ausbeute 53 %)· Schmelzpunkt: 16O°C - 1620O,
1 -Methjl-^-methy 1-^70x0-7-, (2»pyridyl)-j 49J-ai -triazole^
(X = 2-Pyridyl, R1 * CH,, R2 = CH3) (Derivat Nr. 10)
liach der Verf&hrenweise wie in Beispiel 7 besohriebea stellt diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxo-7~(2-pyridjl)«=[4§)3o ;triazolo->[ji H|-pyrimidin und Methyljodid her. Man erhält wfeiSe Kristalle (Ausbeute 81 %)
Schmelzpunkts '21T0O*
,Beispiel I1I1 1-Methyl«-3-metliYl-i:)-o3:o-7-"(4-pyridyl)—Γ4·3—ä1 » triazole*
(X = 4-Pyridyl, JR1 « OH3, R2 » CH3) Derivat Nr. 11)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben, stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl)-'[4s)3io°®l triazole-Pl Hl-pyrimidin und Methvliodid her. Man erhält
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Kristalle (Ausbeute 50 %)n Schmelzpunkt: 2000C - 202°C#
1~Propyl-;3-methyl--5-O3co~7-(2-»pyridyl)~[4t3»a| -triazolo-pyrimidim
(X = 2~Pyridyl, R1 « CH2-GH2 - CH3, R2 = CH3) (Derivat Nr. 12)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt mam diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxov7-(2-pyxidyl)-[[493-a] triazolo-jj h}-pyrimidia und Propyljodid her· Maja erhält weiße Kristalle (Ausbeute 80%). Schmelzpunkt: 1240C '
1 -Methyl-3-ethy 1-5-QXQ-7-(2-pyridyl)-[4«3-a3 -triagolo-pyrimidia
(X = 2-Pyridyl, R1 · CH3, R2 = CH2CH3) (Derivat Nr. 13)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt diese Verbindung ausgehend von 3~Ethyl-5-oxo~7-(2-pyridyl)- R.,3-ajf triazolo-[i h] -pyriiaidin und Methyljodid her. Man erhält weiöe Kristalle (Ausbeute 70 %) Schmelzpunkt: 172 0C·
1-Propyl-3-ethy 1-5-0X0-7-(2-pyridyl)- p-«3-a] -triazolo-pyrimidiA
(X = 2-Pyridyl, R1 = CH2 - CH2 - CH3, R2 » CH2 - CH3) (Derivat Nr. Η)
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Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Bthyl-5-oxo-7-(2-pyridyl)-[4,3-aJ-triazolo-|i Hj-pyrimidin und Propyljodid her· Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute: 85 %)* Schmelzpunkt: 1530O.
1 -Ethyl-3-methy 1-5-0X0-7- (5-butyl-2-pyridyl)- ^4,3-al -triazolopyrimidin ' .
(X - 5-Butyl-2-pyridyl, R1 = OH2 - CH3, R2 a OH3) (Derivat Wr. 15)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxo-7-(5-*butyl-2-pyridyl) -l4,3-a] -triazolo-[i h[-pyrimidin und Bthylbromid her. MaA erhält weiße Kristalle (Ausbeute 82 %)
Schmelzpunkt: 1060C,
1-Methyl-3-methy1-5-0x0-7-(3-pyridyl)- [4»3-aj-triazolo-pyrimidinmethansulfonat
(X » 3-Pyridyl, R1'- OH3, R2 = CH3) (Derivat Nr. 16)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiele beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxo-7-(3-pyridyl)-f4t3~a| -triazolo-Γΐ HJ-pyrimidin und Methyljodid her· Anschließend stellt man das Salz mit Hilfe von Methansulfonsäure her. Man erhält weißliche Kristalle (Ausbeute 62 %)· Schmelzpunkt der Base: 208?C·
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1-Propyl~3-methyl-5-oxo-7-(3-pyridyl)-U,3-a] -triazolo-pyrimidinmethansulfonat
(X = 3-Pyridyl, R1 = OH2 - OH2 - OH3, R2 = CH3) (Derivat Kr. 17)
Nach der Verfahrensweise wie in Beisp'iel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxo-7-(3-pyiiidyl)-l4>3-a7 1 Hj-pyrimidin und Propylbromid her. Anschließend stellt man das Salz mit Hilfe von Methansulfonsäure her. Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute 73 %)· Sclimelzpunkt: 1080C,
1 -Pentyl-3-methy 1-5-QXQ-7- O-p
(X = 3-Pyridyl, R1 = (CH2J4 - CH3, R2 = OH3) (Derivat Nr. 18)
Wach der Verfahrensweise wie in Beispiel7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxo©7-(3-pyridyl)-[4,3-^ triazole-Pl η]-pyrimidin und Pentylbromid her. Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute 83 %)
Schmelzpunkt: 97°C«
1-gthyl-3-butyl-5-oxo-7-(3-»pyridyl)- [4»3-a] -triazolo-pyrimidin (Derivat Nr. 19)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Butyl-5-oxo-7-(3-pyridyl)-'[4,3-aJ
-11- 64 155/1-1
triazolo-j_1 HJ- pyrimidin und Ethylbromid her. Man erhält cremefarbene Kristalle (Ausbeute 35 %) Schmelzpunkt: 119 0C
Be1JSpJe1I 20 -
3-Buty1-5-0x0-7-(3-pyridyl)-[4.3-aJ-triazolo- |j Hj~pyrimidin
(X = 3-Pyridyl, R1 » H, R9 « (CH0)^CH-.) (Derivat Nr. 20)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 1 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 2-Hydrazino-4-oxo-(3-pyridyl)-pyrimidin und Ortho-valeriansäure-methylester her* Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute 76 %) Schmelzpunkts> 2500O
21,
1 -Methy 1-3-but y 1-5-O31O-7- (3-pyridy D - [4.3-a7 -triazolo-pyriiaidin
(X =., 3-PyridyX, R1 OH3, R2 = (CH2)3 - CH3) (Derivat Nr8"21).
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3~Butyl-5-oxo-7-(3-pyridyl)«-f4f3-aJ triazolo-[i h]-gyrimidin und Methyljodid her· Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute 74 %)· Sclimelzpunkt: 1240O
Beispiel 22 '
1 ~Propyl-3-me thy 1-5^03:0-7- (4-pyridyl) - U»3-al -triazolo-pyrimidin (X m 4-Pyridyl, R1 m CH0 - CH0 - CH^, R0 β
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Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindungen ausgehend von 3-Methy1-5-0X0-7-(4-pyridyl)-[4,3-aJ-triazolo-[i HJ-pyrimidin und Propylbromid her· Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute 58%). Schmelzpunkt: 144°C
1 -.(2-Propyl) -3-me th.vl-5-ox:o-7- (4-pyridyl) -
[A
. 3-a? -triazolo-pyrimidin
(X= 4-Pyridyl, R1 = (GE^)2 - CH1 R2 - 3 (Derivat Nr. 23)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl)-f4,3-a7 triazole-[I Hj-pyriraidin und Isopropylohlorid her· Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute 32 %)· Schmelzpunkt: 17O0O
1 -But.v 1-3-methy 1-5-0X0-7- (4-pyridyl) -[4.3-a? -triazolo-pyrimidin
(X Ψ 4-Pyridyl, R1 = (OHg)3 - CH3, R2 = CH3) (Derivat Nr. 24)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl)-[4>3-a] triazolo-[i h]-pyrimidin und Butylbromid her· Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute 85 %). Schmelzpunkt: 106°C#
A„^ η
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(X = 4-Pyridyi; R1 a GH2 - C ΞθΗ, R2 m CH3) (Derivat Nr. 25)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Methy1-5-0X0-7-(4-pyridyi)-f4t3-ai tri&zolo-jj Hl -pyrimidin und Propargylbromid her. Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute 28 %). Schmelzpunkt: 1780C
Beispiel 26 .
-?- (4-pyrid.Yl) - U-, 3-aj -triazolo-pyrimidia
U » 4-Pyridyl, R1 * CH2 - CH CH2, R2 = CH3) (Derivat Wr. 26)
Uach der Verfahrensweise wie in Beispiele beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Methyl-5-oxo-7-(4-pyridyl)-r4,3-e4 1 Hj-pyrimidin und Allylbromid her.
Man erhält weißliche Kristalle (Ausbeute 47%) ' Schmelzpunkt: 1460C
Beispiel 27 -
r~Methyl-3-ethyl-5^oxo-7-(4-pyridyl)-jj^·f3-^-triazolo~pyrimidinmethansulfonat
(X = 4-Pyridyl, R1' CH3, R2 -CH2 - CH3) (Derivat Hr. 27)
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Ethy 1-5-oxo-7-(4~pyridyl)-][4»3-aj triazolo-^1 IlJ -pyrimidin und Methyl^odid her· Anschließend stellt man das Salz mit Hilfe von Methansulfonsäure her. Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute 65 %). Schmelzpunkt % 1900C
ι - 14 - 64 155/11
1.3~Diethy 1-5-0X0-7-(4-pyridyl)- [4* 3-aj -pyrimidin
(X '« 4-Pyridyl, R1 = CH2 - CH3, R2 = CH2 - CH3) (Derivat Hr. 28)
Nach der Verfahrensweise wie, in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-Ethyi-5-oxo-7-(4-pyridyl)~£4»3-aJ triaaolo-[i HJ-pyrimidin und Ethylbromid her. Man erhält weiße Kristalle (Ausbeute 81 %) Schmelzpunkt·. 1620C
)-7-(4~pyridyl)-jj4>3-a] -triazolo-pyrimidin-
methansulfonat
(X= 4-Pyridyl, R1 = CH2 - CH2 - CH3, R2 « CH2 - CH3) , · (Derivat Nr. 29)
wach der Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben stellt man diese Verbindung ausgehend von 3-&thyl-5-oxo-7-(4-pyridyl)-[4»3-ejtriazolo-jj HJ-pyrimidin und Propylbromid her. Man erhält beigefarbene Kristalle (Ausbeute 59 %)· : Schmelzpunkt: 11O0C
Die Krgebnisse der im folgenden aufgeführten toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen haben interessante Eigenschaften der erfindungsgemäßen Derivate offenbart, insbesondere eine geringe Toxizität, eine ausgezeichnete Toleranz sowie eine tonisch-kardiäre Wirksamkeit. |
Die Erfindung hat daher außerdem ein Arzneimittel zum Gegenstand, mit insbesondere tonisch-kardiärer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Derivat der Pormel I enthält· ;
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Toxikologi sehe lint ersuchung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete Toleranz und eine geringe Toxizität.
Im Laufe der Untersuchungen über die akute, chronische, subchronische oder retardierte Toxizität, die an verschiedenen Tierarten (Maus, Ratte und Kaninchen) durchgeführt wurden, zeigten die erfindungsgemaße.n Verbindungen eine gute Toleranz: es war nicht möglich, irgendeine Anomalie oder Störung bei den biochemischen und mikroskopischen Prüfungen festzustellen, die im Verlauf bzw. am Ende der Experimentation durchgeführt wurden.
Pharmakologische Untersuchung
Die tonisch-kardiäre Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurde durch Untersuchung des durch die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufenen positiven inotropen Effekts ermittelt·
Dieser Versuch wurde gemäß der Technik von J .^ V· LEVY (Methods in Pharmacology, Vol. 1, SCHWARTZ) durchgeführt.
An männlichen und weiblichen Albino-Meerschweinchen (DUNKIN-HARTLEY) mit einem Gewicht von 600 g bis 800 g wird nach Bruch der Halswirbel, Öffnung des Thorax und Zerreißen des HerzfeeuteIs, die rechte Herzkammer schnell entnommen und in ein Nährbad gebracht.
Das zu testende Produkt wird dann dem Organgefäß, das einen Inhalt von 50 ml aufweist, mit einem Volumen von 0,5 ml zugesetzt, nach Auflösung in ^-Salzsäure. Der End-pH-Wert der Nährlösung wird am Ende jeden Experiments wieder angehoben.
Es wurden die folgenden Parameter mit einem Schreiben aufgezeichnet J
- der entstandene Druck ("isometrischer Myograph")
- die Kontraktionsgeschwindigkeit und die Geschwindigkeit der durch ] die Funktion von Druck im Verhältnis zur Zeit berechneten Relaxation von der Kurve des entstandenen Druckes wurde außerdem
-16- 64 155/11
Die Wirkungen der zu testenden Derivate wurden bei Dosierungen von TO"7 bis 10"3 Mol/Liter (M/L) untersucht.
Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Resultate betreffen die am meisten wirksamen Verbindungen.
Man stellt fest, daß
-der entstandene Druck schrittweise erhöht wird von 10 M/L mit einem Wirkungsmaximum bei 2· 10""·' M/L für das Derivat Kr. 7 (+197 %)t ΙΟ"3 M/L für das Derivat Nr. 9 (+ 129 %), das Derivat Hr, 12 (145 %), das Derivat Nr. 16 (130 %), das Derivat Nr. 17 (110 %) und das Derivat Nr. 27 (114'%)·
-die Kontraktionsfrequenz durch die verschiedenen getesteten Dosierungen nicht verändert wird,
- die Geschwindigkeiten von Kontraktion und Relaxation dem Verlauf des entstandenen Druckes folgen.
Die Gesamtdauer aller Effekte betrug 30 Minuten·
Die toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen, die die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre gute Toleranz klar offenbart haben, sowie die interessanten tonisch™ kardiären Wirkungen der Produkte, machen diese sehr nützlich für die Human- und Veterinärtherapeutik.
Jede Einheitsdosis enthält vorteilhafterweise 0,050 g bis 1»00 g an Wirkstoff, die täglich zu verabreichenden Dosen können von 0,050 g bis 3,00 g Wirkstoff schwanken, je nach Alter des Patienten und der Schwere der behandelten Erkrankung·
Im nachfolgenden werden als nicht einschränkende Beispiele einige pharmazeutische Formulierungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels angegeben.
1. Dragierte Tabletten
Derivat Nr, 5 ..» 0,200 g
Füllstoff: Stärke, weißer Offizinal-Zucker, Oalciumcarbonat,
Talkum, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, öaraauba-
Wachs. .
- 17 - 64 155/11
2. Tabletten
Derivat Nr. 2 0,250 g
Füllstoffs Erythrosin, Adragant-Gummi, Weizenstärke, Talkum, Lactose, Zucker -
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, dragierten Tabletten, Kapseln, Tropfen, Granulaten oder Sirup vorliegen. Es kann auch für die rektale Verabreichung in Form von Suppositorien und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen angewendet werden«
| entstandener | Derivat Hr. 7 | Kontraktion | Relaxation | |
| Dosis in M/L | Druck | Kontraktions- | Druck | Druck |
| Frequenz | Zeit | Zeit | ||
| 0 % | 0 % | 0 % | ||
| 5 % | 0 % | 4 % | 16 % | |
| ΙΟ"6 | 7 % | 0 % | 3 % | 11 % |
| 4 x 10"6 | 25 % | 0 % | 31 % | 24 % |
| 4 x 10"5 | 76 %. | 1 % | 80 % | 69 % |
| 4 χ 10"4 | 197 % | 5 % · | 220 % | 154 % |
| 2 χ 10~3 | 3 % | |||
| 9 % | Derivat Nr. 9 | 13 % | 10 % | |
| 10"6 | 24 % | 0 % | 20 % | 28 % |
| ΙΟ"5 | 26 % | 1 % | 29 % | 36 % |
| 5 χ 1Ο"5 | 59% | 3 % | 51 % | 64 % |
| ΙΟ"4 | 86 % | 4 % | 67 % | 53 % |
| 5 χ 10"4 | 129 % | 4 % | 107 % | 128 % |
| 1θ"3 | 4 % | |||
VJI VJI
Derivat Nr» 12
| Dosis in M/L | entstandener | Kontraktions- | Kontraktion | . - . Relaxation |
| Druck | Ixequenz | Druck | Druck | |
| Zeit | Zeit | |||
| ΙΟ"6 | 4 % | 0 % | 2 % | 4 % |
| ΙΟ'5 | 27 % | 19 % | 33 % | 34 % |
| 10"4 | 48 % | 6 % | 55 % | 43 % |
| 5 x 10~4 | 73 % | 17 % | 70 % | 48 % |
| ΙΟ"3 | 145 % | 19% | 153 % | 140 %- |
| Derivat Hr» 16 | ||||
| ΙΟ"6 | - 2 % | 0 % | -10 % | 0 % |
| 10"5 | 0 % | 0 % | 0 % | 1 % |
| 10"4 | 39 % | 5 % | 28 % | 31 % |
| 5 x ΙΟ"4 | 43 % | 13 % | 43 % | 52 % |
| 10*"3 | 130 % | A % | 136 % | 119 % |
VJl VJI
D erivat Hr. 17
| Dosis in M/L | entstandener | Kontraktions- | Kontraktion | Relaxation |
| Druck | Prequenz | Druck | Druck | |
| 2ei-t | Zeit | |||
| ίο-6 | 9 % | 2% | 16 % | 13 % |
| ΙΟ"5 | 27 % | b % | 26 % | 27 % |
| ΙΟ"4 | 45 % | 10 % | 35 % | 46 % |
| 5 x 10~4 | 67 % | 14 % | 63 % | 45 % |
| 10"3 | 110 % | 6 % | 108% | 114 % |
| Derivat Nr. 27 | ||||
| ΙΟ"6 | - 3 % | 4 % | 0 % | 0 % |
| ΙΟ"5 | 10 % | 8 % | 18 % | 10 % |
| 10"4 | 32 % | 17%. | 31 % | 48 % |
| 114 % | 27 % | 103 % | 104 % |
VJl VJl
21 -. 64 155/11
3> Gele . ' .
'Derivat Nr.. 11 *.. 0,500 g
Füllstoffs TaIkUm1 Stearinsäure, Magnesiumstearat
4» Suppositorien
.Derivat Nr. .12 0, 200 g
Halbsynthetische Triglyceride ..·· zu 1 Supp»
. Dez'ivat Nr'. 6 0,250 g
- Isotonisches Lösungsmittel .... zu 2 ml
Wegen seiner positiven inotropen Wirkung besitzt das erfindungsge~ mäße'Arzneimittel eine bedeutende tonisch-kardiare Aktivität.
Es wird vorteilhaft beim Erwachsenen und beim Kind bei akuter kardiärer Insuffizienz, und1 bei paroxystischen Erscheinungen kardiärer Inauffisienz angewendet, sowie bei gewissen Rhythmusstörungen mit einem drohenden Dekompensations-Risiko, bei kardiären Schwächezuständen und bei Blutandrang verursachenden kardiären Insuffizienzen·
Claims (2)
- 64 155/11ErfinduB^saiispruoh1e Verfahren zur Herstellung von Triazolo-pyrimiain-Derivaten der folgenden Formeln I a ader IbIa , Ibin idenen X einen gegebenenfalls durch mindesten© eine gerade oder verzweigte Alkyl~ oder Aikoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen», eine Hydroxygruppe oder eine Cyanogruppe substituierten Pyridyl-Kern darstellt, R^ Wasserstoff oder eine gerade oder- verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatisch^ Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2 ei^® gerade οά@χ* verzweigte Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist» sowie den Additionssalaen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral säuren oder organischen Säuren, gekennzeichnet dadurch^ Derivat der Formel II(II)in der X wie vorstehend definiert ist, mit einem Ortho-Ester der Formel III- 23- 64 155/11(III)kondensiert, in der R2 wie oben definiert ist und R eine Methyloder Ethyl-Gruppe darstellt, und man anschließend gegebenenfalls eine Alkylierung durchführt, um die Verbindungen zu erhalten, in denen R.. nicht Wasserstoff ist, wonach die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren dann gegebenenfalls nach klassischen Methoden hergestellt werden«
- 2* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensations-Reaktion in einem organischen lösungsmittel, das der , Ortho-Ester selbst, oder Xylol, Butanol oder Toluol ist, erfolgt.3β Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierunga-Reaktion in Gegenwart einer Base und in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphotriamid, Acetonitril oder Toluol, erfolgt·
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