DE69913499T2 - Nucleoside - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Fachgebiet der Nukleosidanaloga, wie antivirale Wirkstoffe, welche auch Inhibitoren der retroviralen reversen Transkriptase und der DNA-Polymerase des Hepatitis B-Virus (HBV) mit einschließen. Die Erfindung stellt neuartige Verbindungen mit günstigen pharmazeutischen Eigenschaften, Verfahren ihrer Zubereitung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren ihrer Anwendung für die Inhibition viraler und neoplastischer Erkrankungen, HBV und HIV eingeschlossen, zur Verfügung.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 88/00050 beschreibt die antiretrovirale und anti-HBV-Aktivität einer Reihe von 3'-fluorierten Nukleosiden, die Verbindungen 2',3'-Didesoxy, 3'-Fluorguanosin (FLG) and 3'-Fluorthymidin (FLT) eingeschlossen. Die letztere Verbindung wurde als ein Wirkstoff gegen HIV einer klinischen Evaluierung unterzogen, und obwohl ihre antivirale Aktivität und Pharmakokinetik gut war, wies sie eine unerwartete Toxizität auf (Flexner et al., J Inf Dis 170(6) 1394–403 (1994)). Die erstgenannte Verbindung FLG ist in vitro sehr aktiv. Dennoch haben die vorliegenden Erfinder festgestellt, dass ihre Bioverfügbarkeit so dürftig ist – etwa 4% – dass ihr in vivo-Nutzen daher bislang im Tiermodell auf eine intraperitoneale oder subkutane Verabreichung beschränkt war.
  • Das US-Patent 4,963,662 legt generisch eine Reihe von 3'-fluorierten Nukleosiden sowie ihren entsprechenden Triphosphaten offen und beschreibt die Zubereitung des 5'-O-palmitoyl-Derivats von FLT, ohne von einer Verbesserung der Bioverfügbarkeit zu berichten. Die internationale Patentanmeldung WO 93/13778 beschreibt FLG-Derivate, die an der Position 6 der Base, insbesondere mit einer n-Propoxy-, Cyclobutoxy-, Cyclopropanylamino-, Piperidino- oder Pyrrolidino-Gruppe, modifiziert sind. Die internationale Patentanmeldung WO 93/14103 beschreibt FLG-Derivate, bei denen das Sauerstoffatom an der Position 6 des Guanins durch eine Amino- oder Ether-Gruppe, ein Halogen oder eine Sulfonat-Gruppe ersetzt ist.
  • Unsere Patentanmeldungen PCT/SE 98/01467 und TH 45550 (veröffentlicht als WO 99/09031 bzw. TH 39363) beschreiben Vorläuferwirkstoffe von FLG, welche eine Linkerstruktur und eine oder zwei aliphatische Aminosäuren umfassen. Wir haben jetzt innerhalb der in diesen Patentanmeldungen offenbarten breiten Benennung von Wirkstoffen einen besonders zweckmäßigen Vorläuferwirkstoff entdeckt, der sich durch eine überragende Bioverfügbarkeit auszeichnet und dessen metabolischer Abbau gleichzeitig zu naturidentischen Produkten führt. Anders gesagt, sind die metabolischen Abbauprodukte mit Verbindungen identisch, die vom Körper selbst hergestellt werden und für die der Körper eine wirkungsvolle regulatorische und Beseitigungsmaschinerie besitzt.
  • Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der Formel I bereitgestellt:
    Figure 00020001
    wobei die beiden Reste R unabhängig voneinander H oder -CH3 sind;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
  • Weiterhin stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, welche die Verbindungen und Salze der Formel I sowie pharmazeutisch verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel dafür umfassen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind für Verfahren zur Inhibition von HBV und Retroviren wie HIV, beispielsweise durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung oder des Salzes an ein von einem Retrovirus oder HBV betroffenes Individuum, von Nutzen. Die Erfindung erstreckt sich auch auf den therapeutischen Gebrauch der Verbindungen oder Salze der Formel I, beispielsweise auf die Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung retroviraler oder HBV-Infektionen.
  • Für die Behandlung von Krankheitszuständen, die durch Retroviren wie HIV oder HBV verursacht werden, werden die Verbindungen oder Salze der Formel I vorzugsweise in einer Menge von 50 bis 1500 mg ein, zwei oder drei Mal am Tag, insbesondere 100 bis 700 mg zwei oder drei Mal am Tag, verabreicht. Es ist wünschenswert, Serumkonzentrationen des aktiven Stoffwechselprodukts von 0,01 bis 100 μg/ml, insbesondere von 0,1 bis 5 μg/ml, zu erreichen.
  • Demnach schließen bevorzugte Verbindungen der Formel I ein:
    5'-O-[(S,R)2,3-Bis-(L-valyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin;
    5'-O-[(S,R)2,3-Bis-(L-isoleucyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin;
    und am meisten bevorzugt:
    5'-O-[(R)2,3-Bis-(L-valyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin,
    5'-O-[(R)2,3-Bis-(L-isoleucyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin;
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Salze ausbilden, was einen weiteren Aspekt der Erfindung ausmacht. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I beinhalten Salze von organischen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, welche die folgenden Salze beinhalten aber nicht darauf beschränkt sind:
    Acetat, Trifluoracetat, Lactat, Gluconat, Citrat, Tartrat, Maleat, Malat, Pantothenat, Isethionat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Butyrat, Digluconat, Cyclopentanat, Glucoheptanat, Glycerophosphat, Oxalat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Nicotinat, Palmoat, Pectinat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Proprionat, Tartrat, Lactobionat, Pivolat, Camphorat, Undecanoat und Succinat;
    sowie von organischen Sulfonsäuren wie Methansulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Camphersulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Benzolsulfonat, p-Chlorbenzolsulfonat and p-Toluolsulfonat;
    und von anorganischen Säuren wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Bisulfat, Hemisulfat, Thiocyanat, Persulfat, Phosphor- und Sulfonsäuren.
  • Die Verbindungen der Formel I können in einigen Fällen als das Hydrat isoliert werden.
  • In Übereinstimmung mit dem üblichen Gebrauch retroviraler und HBV-Inhibitoren ist es vorteilhaft, ein bis drei oder mehr zusätzliche antivirale Wirkstoffe zu verabreichen wie AZT (Zidovudin), ddI (Didadenosin), ddC (Zalcitabin), d4T (Stavudin), 3TC (Lamivudin), H2G (Omaciclovir), Abacavir, ABT 606 (Valomaciclovir), Foscarnet, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Nevirapin, Delaviridin, Efavirenz, Vertex VX 478 (Amprenavir) oder Agouron AG1343 (Nelfinavir) im Fall von HN oder Lamivudin, Interferon, Famciclovir, Adefovir, Lobucovir, BMS 200475 (Entecavir), L-FMAU (Clevudin), FTC (Emtricitabin), DAPD (Amdoxovir) im Fall von HBV. Solche zusätzlichen antiviralen Wirkstoffe werden normalerweise in Dosierungen verabreicht, die jeweils voneinander abhängen, was ihren jeweiligen therapeutischen Wert widerspiegelt. Häufig werden molare Verhältnisse von 100 : 1 bis 1 : 100, insbesondere 25 : 1 bis 1 : 25, relativ zur Verbindung oder zum Salz der Formel I günstig sein. Die Verabreichung zusätzlicher antiviraler Wirkstoffe ist im Allgemeinen bei denjenigen antiviralen Nukleosiden weniger üblich, die für die Behandlung von Herpesinfektionen gedacht sind.
  • Obwohl bei dem aktiven Wirkstoff seine alleinige Verabreichung möglich ist, ist es vorzuziehen, ihn als Teil einer pharmazeutischen Formulierung anzubieten. Eine solche Formulierung wird den oben definierten aktiven Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägern/Exzipient sowie wahlweise andere therapeutische Wirksubstanzen umfassen. Der/die Träger muss/müssen in dem Sinn verträglich sein, dass er/sie mit den anderen Ingredienzen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger unschädlich ist/sind.
  • Die Formulierungen beinhalten jene, die für eine rektale, nasale, topicale (einschließlich der buccalen und sublingualen), vaginale oder parenterale (einschließlich der subkutanen, intramuskulären, intravenösen und intradermalen) Verabreichung geeignet sind. Vorzugsweise jedoch besteht die Formulierung in einer oral verabreichten Formulierung. Die Formulierung kann in geeigneter Weise in Form einer Einheitsdosierung, beispielsweise als Tabletten und langzeitwirkende Kapseln, angeboten und mit beliebigen Verfahren, die in der pharmazeutischen Technik wohlbekannt sind, zubereitet werden.
  • Solche Methoden beinhalten den Schritt, den oben definierten aktiven Wirkstoff mit dem Träger in Verbindung zu bringen. Im Allgemeinen werden die Formulierungen zubereitet, indem der aktive Wirkstoff gleichmäßig und eng mit flüssigen oder fein zerteilten festen Trägern oder beiden in Verbindung gebracht und das Produkt anschließend gegebenenfalls geformt wird. Die Erfindung erstreckt sich auf Verfahren, pharmazeutische Zusammensetzungen zuzubereiten, und die den Schritt umfassen, eine Verbindung der Formel I oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Vehikel zu vereinigen oder mit diesen in Verbindung zu bringen. Falls die Fertigung der pharmazeutischen Formulierung eine enge Mischung der pharmazeutischen Exzipienten und der aktiven Ingredienz in Salzform umfasst, wird es häufig bevorzugt, Arzneimittelträger zu verwenden, die von nicht-basischer Natur, d. h. entweder sauer oder neutral sind.
  • Formulierungen für die orale Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung können in separaten Einheiten wie Kapseln, Gelatinekapseln oder Tabletten angeboten werden, von denen jede eine vorbestimmte Menge des aktiven Wirkstoffs enthält; als ein Pulver oder als Granula; als eine Lösung oder Suspension des aktiven Wirkstoffs in wässriger oder nicht-wässriger Flüssigkeit; oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion und als ein Bolus.
  • Im Hinblick auf Zusammensetzungen für die orale Verabreichung (beispielsweise Tabletten oder Kapseln) umfasst der Ausdruck „geeigneter Träger" Vehikel wie übliche Exzipienten, beispielsweise Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbitol, Gummi-Tragant, Polyvinylpyrrolidon (Povidone), Methylcellulose, Ethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Sucrose und Stärke;
    Füllstoffe und Träger, zum Beispiel Maisstärke, Gelatine, Lactose, Sucrose, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannitol, Dicalciumphosphat, Natriumchlorid und Alginsäure;
    und Gleitmitel wie Magnesiumstearat, Natriumstearat und andere metallische Stearate, Glycerinstearat, Stearinsäure, Silikonfluid, Talkumwachse, Öle und kolloidale Silica. Geschmacksstoffe wie Pfefferminze, das Öl des amerikanischen Immergrüns und Kirschgeschmack können ebenfalls verwendet werden. Es kann wünschenswert sein, einen Farbstoff zuzusetzen, um die Dosierungsform leicht erkennbar zu machen. Tabletten können auch mittels Verfahren beschichtet werden, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind.
  • Eine Tablette kann durch Verfahren der Tablettierung oder Formpressung, optional mit einer oder mehreren hinzugefügten Ingredienz(en), hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können in einer geeigneten Maschine zubereitet werden, indem der aktive Wirkstoff in frei beweglicher Form wie Pulver oder Granula, wahlweise vermischt mit einem Binde-, Gleit-, Konservierungs-, oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel, verdichtet wird. Formgepresste Tabletten können in einer geeigneten Maschine zubereitet werden, indem die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtete pulverisierte Verbindung formgepresst wird. Die Tabletten können wahlweise beschichtet oder mit einer Kerbe versehen und auf eine Weise formuliert werden, die eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Wirkstoffs gewährleistet.
  • Andere Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, schließen Lutschtabletten ein, die den aktiven Wirkstoff in einem mit Geschmack versehenen Trägermaterial, üblicherweise Sucrose und Gummi arabicum oder Gummi-Tragant, umfassen; sowie Pastillen, die den aktiven Wirkstoff in einem inerten Trägermaterial wie Gelatine und Glycerin, oder Sucrose und Gummi arabicum umfassen; und Mundwasser, die den aktiven Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren für die Zubereitung einer Verbindung der Formel I zur Verfügung,
    das die Acetylierung des Nucleosids FLG:
    Figure 00060001
    mit einer aktivierten Säure der Formel:
    Figure 00060002
    umfasst,
    in der PGR der mit einer herkömmlichen Schutzgruppe wie Fmoc, BOC oder CBz N-geschützte Rest R (wie oben beschrieben) ist.
  • Das für die Acetylierung verwendete aktivierte Derivat kann zum Beispiel das Säurehalogenid, das Säureanhydrid, den aktivierten Säureester oder die Säure in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, umfassen. Charakteristische aktivierte Säurederivate beinhalten (i) das Säurechlorid, (ii) Anhydride, die von Alkoxycarbonylhalogeniden wie Isobutyloxycabonylchlorid, stammen, (iii) N-Hydroxysuccinamid-abgeleitete Ester, (iv) N-Hydroxyphthalimid-abgeleitete Ester, (v) N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamid-abgeleitete Ester und (vi) 2,4,5-Trichlorphenol-abgeleitete Ester. Weitere aktivierte Säuren beinhalten diejenigen, in denen (i) X in der Formel RX eine OR'-Einheit darstellt, in denen (ii) der Rest R den Rest R, wie hierin definiert, darstellt und R' zum Beispiel COCH3, COCH2CH3 oder COCF3 oder in denen (iii) X Benzotriazol ist.
  • Die aktivierte Säure kann in situ vor-formiert oder generiert werden, indem Reagenzien wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder O-(1H-Benzotriazol-1-yl) N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorborat (TBTU) verwendet werden. Wenn ein Säurehalogenid wie Säurechlorid benutzt wird, kann dem Reaktionsgemisch ein tertiäres Amin wie Triethylamin, N,N'-Dimethylanilin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin als Katalysator zugesetzt werden, um die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure zu binden.
  • Die Reaktionen werden vorzugsweise in einem unreaktiven Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan ausgeführt. Falls gewünscht, kann jeder der oben erwähnten tertiären Aminkatalysatoren als Lösungsmittel verwendet werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass sie in einem geeigneten Überschuss vorliegen. Üblicherweise kann die Reaktionstemperatur zwischen 0°C und 60°C schwanken, wird aber vorzugsweise zwischen 5°C und 50°C gehalten. Die Reaktion wird nach einem Zeitraum von 1 bis 60 Stunden im Wesentlichen zu Ende sein. Das Fortschreiten der Reaktion kann mit einer Dünnschichtchromatographie (TLC) und einem geeigneten Lösungsmittelsystem verfolgt werden. Im Allgemeinen wird das Reaktionsprodukt, nachdem das Ende der Reaktion mittels TLC ermittelt wurde, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und mittels Chromatographie und/oder Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem aufgereinigt.
  • Nebenprodukte, bei denen eine Acetylierung der Nukleosidbase stattgefunden hat, können mittels Chromatographie abgetrennt werden. Eine solche fehlerhafte Acetylierung kann jedoch durch kontrollierte Reaktionsbedingungen minimiert werden. Diese kontrollierten Reaktionsbedingungen können zum Beispiel durch Beeinflussung der Konzentrationen der Reagenzien oder der Zugaberate, insbesondere die der acetylierenden Reagenzien, oder durch Verringerung der Temperatur oder durch die Wahl des Lösungsmittels erreicht werden. Die Reaktion kann mittels TLC verfolgt werden, um die kontrollierten Bedingungen zu überwachen. Es kann günstig sein, die 6-Oxo-Gruppe der Base und insbesondere die 2-Amino-Gruppe mit gebräuchlichen Schutzgruppen zu schützen, um eine fehlerhafte Acetylierung zu verhindern.
  • Das 2,3-Bis N-geschützte Aminoacylglycerinsäure-Zwischenprodukt wird zubereitet, indem die Carboxy-Gruppe der Glycerinsäure mit einer gebräuchlichen Schutzgruppe wie Methoxybenzyl geschützt und sie mit der geeigneten N-geschützten Aminosäure verestert wird, woraufhin eine selektive Entfernung der als Schutzgruppe fungierenden Methoxybenzyl-Gruppe erfolgt.
  • Das Aminosäurederivat von R2 und, wenn anwesend, R1 kann alternativ mit der Linkergruppe mittels der 2-Oxa-4-azacycloalkan-1,3-dion-Methode, die in der internationalen Patentanmeldung WO 94/29311 beschrieben ist, verestert werden.
  • BEISPIEL 1 2,3-Bis-(N-CBz-L-valyloxy)-propionsäure (MSS-137)
    Figure 00080001
  • a) 1,1-Dimethylethyl-2,3-(bis N-CBZ-L-valyloxy)-propionat
  • Zu einer Lösung von 1,1-Dimethylethyl-2,3-dihydroxypropionat (2,43 g, 15 mmol), N-CBZ-L-Valin (7,54 g, 30 mmol) und DMAP (0,37 g, 3 mmol) in 150 ml Dichlormethan wurde DCC (7,2 g, 35 mmol) hinzugefügt und das Gemisch zwei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis etwa 5°C heruntergekühlt und das Urethan herausgefiltert. Das Filtrat wurde eingedampft, Ethylacetat hinzugefügt und die organische Phase zwei Mal mit 5% Essigsäure, 5% Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 8,2 g = 86%
    1H-NMR (DMSO d-6) 0,87 (m, 12H) 1,40 (d, 9H) 2,12 (m, 1H) 4,02–4,40 (m, 2H) 5,04 (d, 4H) 5,20 (m, 1H) 7,36 (m, 10H) 7,72 (d, 2H)
  • b) 2,3-Bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propionsäure
  • Zu einer Lösung von 1,1-Dimethylethyl-2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propionat (7,2 g, 11,4 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde Trifluoressigsäure (25 ml) hinzugefügt und die Lösung fünf Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und zusammen mit Toluol zwei Mal eingedampft. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 5,9 g = 90%
    1H-NMR (DMSO-d6) 0,92 (m, 12H) 2,08 (m, 2H) 3,92–4,17 (m, 2H) 4,30–4,67 (m, 2H) 5,04 (s, 4H) 5,28 (m, 1H) 7,32 (m, 10H) 7,70 (m, 2H)
  • BEISPIEL 2
  • 2'3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[2,3-bis-(L-valyloxy)-propanoyl]-guanosin
  • a) 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propanoyl]-guanosin (MSS-138)
  • Ein Gemisch aus 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin (2,15 g, 8 mmol), 2,3-Bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propansäure (6,2 g, 10,8 mmol), DMAP (244 mg, 2 mmol) und HOBT (1,46 g, 10,8 mmol) wurde zwei Mal zusammen mit DMF eingedampft und auf etwa 120 ml reduziert. DCC (2,48 g, 12 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch zwei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft. 150 ml Ethylacetat wurden hinzugefügt und die organische Phase wurde zwei Mal mit 5% Essigsäure, 5% Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie isoliert. Ausbeute: 2,25 g = 35%
    1H-NMR (DMSO d-6) 0,88 (m, 12H) 2,12 (m, 2H) 2,50–3,00 (m, 2H) 3,88–4,14 (m, 2H) 4,22–4,62 (m, 6H) 5,04 (s, 4H) 5,30–5,61 (m, 2H) 6,16 (m, 1H) 6,50 (s, 2H) 7,32 (m, 10H) 7,70 (m, 2H) 7,92 (s, 1H)
  • b) 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[2,3-bis-(L-valyloxy)-propanoyl]-guanosin
  • Eine Lösung von 2',3'-Didesoxy-3'-fluor-5'-O-[2,3-bis-(N-CBZ-L-valyloxy)-propanoyl]-guanosin (0,41 g, 0,5 mmol) in Ethylacetat (40 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde mit Palladiumschwarz (200 mg) bei 30 psi zwei Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und mit Ethylacetat und Essigsäure gewaschen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und das Produkt unter Ausbildung des Dihydrochloridsalzes im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,3 g = 95%
    1H-NMR (DMSO d-6 and D2O) 0,94 (m, 12H) 2,18 (m, 2H) 2,52–3,00 (m, 2H) 3,88–4,09 (m, 2H) 4,36–4,72 (m, 6H) 5,42–5,72
  • BIOLOGISCHES BEISPIEL 1
  • Pharmakokinetik
  • Die Bestätigung, dass oral verabreichte Vorläuferwirkstoffe der Erfindung FLG in vivo freisetzen, wurde im Rattenmodell erhalten, das als ein nützliches Modell anerkannt ist, pharmakokinetische Parameter von Nukleosidanaloga zu bewerten. Die oralen Zusammensetzungen werden drei gefasteten Tieren in einer Dosierung von 0,1 mmol/kg in einem pharmazeutischen Vehikel verabreicht, das Propylenglycol umfasst. Zum Vergleich wird einer Gruppe von Ratten der Metabolit 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin in einer Dosis von 0,01 mmol/kg i. v. verabreicht. Die Serumkonzentrationen des Metaboliten werden anschließend in Seren überwacht, die in Intervallen von 0,5 bis 6 Stunden nach der Verabreichung (5 Minuten bis 6 Stunden für FLG) von einzelnen Tieren entnommen werden.
  • Der Metabolit wird mittels HPLC in einer UV-Detektion bei 254 nm auf eine Weise analysiert, die analog ist zu Ståhle et al. 1995, J Pharm. Biomed. Anal. 13, 369–376. Ein HPLC-System kann entweder auf 0,05 M Ammoniumdihydrogenphosphat-Puffer, gepuffert auf pH 4,5, mit 1,2% 2-Propanol als Lösungsmittel oder 30 mM Dihydrogenphosphat-Puffer, gepuffert auf pH 7,0, mit 2% Acetonitril als Lösungsmittel, basieren. Die Säule kann eine 100 × 2,1 mm BAS-C18-Säule mit 5 μm -Partikelgröße und 7 μm C18-Stulpe sein oder eine ZorbaxTM SB-CN C18 150 × 4,6 mm, 5 μm-Säule. Die Proteinbindung der Verbindungen der Erfindung ist so wie die des Metaboliten vernachlässigbar und die Ultrafiltration der Serumproben durch Amicon- oder Microcon 30-Filter ist nützlich. Vorteilhafterweise wird der Haupt-Peak weiteren Säulenchromatographien unterzogen, um eine bessere Auftrennung des FLG gegenüber Serumkomponenten geringer Molekularmasse zu gewährleisten. Die i. v.-Konzentrationen werden mit dem Faktor zehn multipliziert, um AUC-Werte für den Vergleich mit den Oralwerten zu erhalten. Die absolute orale Bioverfügbarkeit wird als Verhältnis zwischen 0-∞AUCiv und 0-∞AUCoral ermittelt.
  • Die Verbindung aus Beispiel 2 wies eine absolute 0-6-Stunden-Bioverfügbarkeit von 68%, 72% und 64% auf, die in Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten resultierte, die deutlich über der antiviralen, inhibierenden Konzentration, welche in der wissenschaftlichen Literatur berichtet wird, lagen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen daher im Vergleich zu 2',3'-Didesoxy-3'-fluorguanosin eine signifikant verstärkte orale Bioverfügbarkeit zur Verfügung. Bemerkenswerterweise werden die Verbindungen in einer relativ nachhaltigen Weise in das Blut freigesetzt und nicht in einem unmittelbaren Peak. Dies bedeutet, dass wirkungsvolle Mengen des aktiven Metaboliten im Blut über viele Stunden hinweg verfügbar sind, was eine einmalige Tagesdosis ermöglicht. Ferner verhindert eine gleichmäßige Freisetzung die Probleme einer akuten Toxizität, wie sie bei Verbindungen mit einer schnelleren Freisetzungsrate beobachtet werden.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 1
  • Formulierung in Tablettenform
  • Die folgenden Zutaten werden mit einem 0,15 mm-Sieb gesiebt und trocken gemischt:
    10 g 5'-O-[(R)-2,3-Bis-(L-valyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin
    40 g Lactose
    49 g kristalline Cellulose
    1 g Magnesiumstearat
  • Eine Tablettierungsmaschine wird für die Komprimierung des Gemisches zu Tabletten verwendet, die 250 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 2
  • Magensaftresistente Tablette
  • Die Tabletten des Formulierungsbeispiels 1 werden in einer Tablettenummantelungsapparatur mit einem Sprühüberzug versehen, mit einer Lösung, die Folgendes umfasst:
    120 g Ethylcellulose
    30 g Propylenglycol
    10 g Sorbitanmonooleat ad 1000 ml aqua dest.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 3 Formulierung zur kontrollierten Freisetzung
    50 g 5'-O-[(R)-2,3-Bis-(L-valyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin
    12 g Hydroxypropylmethylcellulose (MethocellTM K15)
    4.5 g Lactose
    werden trocken gemischt und mit einer wässrigen Paste von Povidone granuliert. Magnesiumstearat (0,5 g) wird hinzugefügt und das Gemisch in einer Tablettierungsmaschine zu Tabletten komprimiert, die 13 mm im Durchmesser besitzen und 500 mg des aktiven Wirkstoffs enthalten.
  • FORMULIERUNGSBEISPIEL 4 Weichkapseln
    250 g 5'-O-[(S)2,3-Bis-(L-valyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosine
    100 g Lecithin
    100 g Erdnussöl
  • Die Verbindung der Erfindung wird im Lecithin und Erdnussöl dispergiert und in weiche Gelatinekapseln eingefüllt.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00130001
    wobei die beiden Reste R unabhängig voneinander H oder -CH3 sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei beide R-Gruppierungen Wasserstoff sind.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5'-O-[2,3-Bis-(L-valyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin; 5'-O-[2,3-Bis-(L-isoleucyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5'-O-[(R)2,3-Bis-(L-valyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin, 5'-O-[(R)2,3-Bis-(L-isoleucyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin; und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei diese wie folgt heißt: 5'-O-[(R)2,3-Bis-(L-valyloxy)-propionyl]-2',3'-didesoxy-3'-fluorguanosin.
  6. Anti-HIV- oder Anti-HBV-Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, definiert wie in einem der vorhergehenden Ansprüche, und einen für diese pharmazeutisch verträglichen Träger.
  7. Die Anti-HIV-Zusammensetzung nach Anspruch 6, zusätzlich umfassend ein weiteres antivirales Mittel, ausgewählt aus AZT (Zidovudin), ddI (Didanosin), ddC (Zalcitabin), d4T (Stavudin), 3TC (Lamivudin), Abacavir, H2G (Omaciclovir), ABT 606 (Valomaciclovir), Foscarnet, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Nevirapin, Delaviridin, Efavirenz, Vertex VX 478 (Amprenavir) oder Agouron AG1343 (Nelfinavir).
  8. Die Anti-HBV-Zusammensetzung nach Anspruch 6, zusätzlich umfassend ein weiteres antivirales Mittel, ausgewählt aus Lamivudin, Interferon, Famciclovir, Adefovir, Lobucovir, BMS 200475 (Entecavir), L-FMAU (Clevudin), FTC (Emtricitabin), DAPD (Amdoxovir).
  9. Verwendung der Verbindung, definiert wie in einem der Ansprüche 1 bis 6, für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von HN oder HBV.
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